sistémico Dr. Josep Mª del...
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Cancer de Ovario: Optimizando los resultados del tratamiento sistemico Dr. Josep Mª del Campo
Unidad de Oncología Ginecológica y Tumores de Cabeza y Cuello Departamento de Oncología Médica Hospital Universitario Vall d´Hebrón. Barcelona
El Cáncer de Ovario en cifras
Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009
Disminución mínima de la mortalidad en los últimos 15 años
Cáncer de Ovario: Que sabíamos hasta ahora
• Diferentes tipos Histológicos
• Todos el mismo tratamiento Cirugía: Citorreducción (óptima)
Quimioterapia: Carboplatino-Paclitaxel
Pronóstico Respuesta ttm
Serosos/Endometroides alto grado Malo Buena
Seroso/Endometroides bajo grado Bueno Mala
Cel. Claras Malo Mala
Mucinosos Intermedio Mala
SUERTE
Supervivencia: 30%
Cáncer de Ovario: Que sabemos ahora
TYPE I TYPE II
Histologic
Subtypes
LG serous
LG endometrioid
Mucinous carcinoma
Clear Cell Carcinoma
HG serous
HG endometrioid
Molecular
Changes
KRAS mut
BRAF mut
PI3KCA mut
PTEN mut
LOH Xq
Microsatellite inestability
TP 53 mut
BRCA1 dysfunction
LOH 7q and 9p
Alteraciones moleculares en Cáncer de Ovario
B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?
• The most promising targets in clinical trials are
angiogenesis and homologous recombination deficiency.
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
Cáncer de Ovario: Situación en 2013
Proposed model of ovarian carcinogenesis
LMP = low malignant potential; VEGF = vascular endothelial growth factor
Landen CN, et al. J Clin Oncol 2008;26:995–1005
Neoangiogenesis a major & early step
Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario EMA: Aprobación de Bevacizumab en 1ª línea (2011) y en 2ª línea (ILP > 6 meses)
Primera Línea
Primera Línea en CEO con Bevacizumab: Resultados
GOG-218
ICON-7
PFS: 14.1 vs 10.3 m HR: 0.717; p<0.001
PFS: 16 vs 10.5 m HR: 0.73; p<0.002
OS: 43.4 vs 39.4 m HR: 0.88
OS: NR HR: 0.85
CEO: Situación real de tratamiento
Dependiendo de las aprobaciones
Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados
• Recidivas: 70% • Supervivencia en recidivas: 0
• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
PFI is defined from the last day of platinum until PD
The following subgroups should be considered:
Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose
Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months
Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months
Progression-free interval since last line of platinum of > 12months
Resistentes
Sensibles
Cáncer de Ovario: Recidiva
GOG 218 ICON 7
RESISTANT 15% 5%
PFI 6-12 33% 13%
PFI >12 40% 48%
Recidiva en Cáncer de Ovario: Tratamiento
Decisión de tratamiento: Objetivos
Opciones de tratamiento
• Cirugía
• Quimioterapia
• Nuevos fármacos/Nuevas asociaciones
Bevacizumab en 2ª línea: ROC, ILP > 6 meses
Segunda línea en CEO: Estudio Oceans (ILP > 6)
Supervivencia libre de progresión Supervivencia global
12.4
8.4
HR: 0.484
33.4
33.7
CEO Recurrente, ILP > 12 meses: Hay un tratamiento actual de elección?
DRUG Carboplatin vs
n PFS (m) OS (m)
Cbp + paclitaxel ICON-4 2003
802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004)
29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023)
Cbp + paclitaxel A. Gonzalez 2005
81 11.4 vs 7.8 (HR: 0.54)
(0.002)
NA vs 17 (HR:0.31)
(0.0002)
Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006
356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72)
(0.0031)
18 vs 17.3 (0.96)
Cbp + PLD + Paclitaxel
976 11.3 vs 9.4 (HR: 0.82)
(0.0005)
30.7 vs 33 (HR: 0.99)
(0.94)
NO CBP+GEM+BEVA aun no aprobado
Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados
• Recidivas: 70% • Supervivencia en recidivas: 0
• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
PFI is defined from the last day of platinum until PD
The following subgroups should be considered:
Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose
Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months
Progression-free interval since last line of platinum of > 12months
ROC Resistente (ILP < 6 m): Nuevas opciones?
Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.):Abstract LBA5002 and oral presentation
Stratification factors:
•Chemotherapy selected
•Prior anti-angiogenic therapy
•Treatment-free interval (<3 vs 3‒6 months from previous platinum to subsequent PD)
Platinum-resistant OCa
•≤2 prior anticancer
regimens
•No history of bowel
obstruction/abdominal
fistula, or clinical/
radiological evidence of
rectosigmoid involvement
Treat to
PD/toxicity
Treat to
PD/toxicity
Investigator’s
choice
(without BEV)
Optional BEV
monotherapyc
BEV 15 mg/kg q3wb
+ chemotherapy
Chemotherapy
R
1:1
Chemotherapy options (investigator’s choice):
•Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15, & 22 q4w
•Topotecan 4 mg/m2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m2, days 1–5 q3w)
•PLD 40 mg/m2 day 1 q4w
AURELIA trial design: Bevacizumab in platinum resistant relapse
AURELIA: PFS results
Fármacos Autor PFS OS
Paclitaxel vs Oxaliplatino Piccart et al., 2000 No No
Paclitaxel vs Topotecan Ten Bokkel et al, 2004 No No
PLD vs Topotecan Gordon et al., 2001 No Si
PLD vs Paclitaxel O’Byrne et al., 2002 No No
PLD vs Gemcitabina Mutch et al., 2007 No No
PLD vs Gemcitabina Ferrandina et al., 2008 No Si
Topotecan vs Treosulfan Meier et al., 2005 Si Si
PLD o Topotecan vs Canfosfamida* Vergote et al., 2009 Si Si
Beneficio
RR: 6-17% mPFS: 3-6 meses mOS: 8-13 meses
El tratamiento secuencial es la mejor opción
Cáncer de Ovario ILP< 6 (resistente): Situación actual
Angiogénesis: Una vía compleja
Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005.
VEGF VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PlGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PlGF
PDGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PlGF
PDGF
Pleiotrophin
Ovarian cancer
Tumour
growth
Cáncer de Ovario: Otros antiangiogénicos en desarrollo
Drug VEGFR PDGFR FGR C-kit Other
Pazopanib 1,2,3 α, β 1,3 ✔
Cediranib 1,2,3 α, β 1 ✔
Nintedanib 1,2,3 α, β 1,2,3 Src, Flt-3
Sorafenib 2,3 β ✔ Ras/Raf Flt-3
Sunitinib 2 β ✔ RET Flt-3
Cabozantinib (XL-184)
2 ✔ RET MET
AMG386 Neutralizing Angiopoietins-Tie2 signalling pathway
ASCO 2013
ESMO 2013
2014 ?
B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?
• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency.
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
PARPi: Especial interés en BRCA1 and BRCA2 -/-
CEO: Hay otras opciones sin biológicos?
• Distintas alternativas de tratamiento en 1ª Línea • Cambio en la ruta de administración: Intraperitoneal (GOG-172)
• Dose-dense: JGOG-NOVEL
PFS: 18 vs 24 m OS: 50 vs 65 m
PFS: 17 vs 28 m OS: 62 vs NR (80m?)
Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados
• Recidivas: 70% • Supervivencia en recidivas: 0
• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
PFI is defined from the last day of platinum until PD
The following subgroups should be considered:
Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose
Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months
Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months
Progression-free interval since last line of platinum of > 12months
Trabectedina + Doxorubicina Liposomal Pegilada (PLD)
CEO Recurrente, ILP 6-12 meses: Hay un tratamiento actual de elección?
OVA 301 Trial
Resultados del estudio OVA-301
Máximo beneficio en pacientes que vuelven a recibir platino
CEO: Modificando el paradigma de tratamiento?**
ROC: PFI >12 m.
Carboplatino Combinación
+ Bevacizumab?
ROC: PFI <6 m. ROC: PFI 6-12 m.
Agente Unico No-Platino Carboplatino
Combinación +Bevacizumab?
Carboplatino + Paclitaxel + Bevacizumab
Trabectedina + PLD
En caso de
hipersensibilidad a Pt o pacientes no
apropiados
TRABCT + PLD
Ensayo Clínico
CIRUGIA
+ Bevacizumab?
**Criterios de Aprobación EMA+AEMPS
Perspectivas de Futuro y Cuestiones pendientes
• Dianas con mayores posibilidades RAS/BRAF/MEK: Tumores de bajo potencial maligno
Receptor Folato: Sobreexpresado solo en cel. tumorales
ErbB3: Mejor pronóstico con niveles bajos
PI3K/AKT: Frecuente en T cel. Claras. En relación a resistencias
• Antiangiogénicos Resistencias, Selección de pacientes, Efectos secundarios, Coste
Actividad tras Bevacizumab en primera línea
Asociación con otros agentes: PARPi, Inmunoterapia
En relación a PARP BRCA1mut
Posible menor eficacia en C. Seroso de alto grado (BRCAness)
Conclusiones
• El cáncer de ovario es una enfermedad heterogénea.
• Presencia de múltiples mutaciones potencialmente utilizables como dianas terapéuticas.
• Bevacizumab único fármaco aprobado tanto en primera como en segunda línea.
• El beneficio no se traduce en una mayor supervivencia global.
• Datos inminentes de otras estrategias con otros agentes multidiana que inhiben angiogénesis.
• Se desconoce aun la mejor estrategia de combinación.
• Hay otras opciones de tratamiento en subgrupos de población específicos: ILP 6-12 meses.
• Es imprescindible encontrar biomarcadores predictivos para una mejor selección de pacientes.
Seguimos teniendo una opción superior?