Societat Catalano-Balear d´Oncologia · ICH. CLINICAL TRIAL: “Eficacy topics” E7 Æ Studies in...

Societat Catalano-Balear d’Oncologia 1 Març 2010

OBJECTIU PRIMARI i

VARIABLES de MESURA

Ignasi Gich Saladich

Servei d’Epidemiologia Clínica i Salut Pública Centre d’Investigació de Medicaments (CIM)

Institut de Recerca

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP)

Societat Catalano-Balear d´Oncologia


ICH

• “International Conference on Harmonisation”:

Projecte que conjuga a les autoritats reguladores dels Estats Units, Japó i la Unió Europea, així com experts del sector farmacèutic, per debatre sobre aspectes científics i tècnics del registro de fàrmacs.

www.ich.org


ICH

Les GUÍES ICH es divideixen en 4 categories:

• Q “Quality topics”

• S “Safety topics”

• E “Eficacy topics”

• M “Multidisciplinary topics”


ICH

CLINICAL TRIAL: “Eficacy topics”

E7 Studies in support of special populations: Geriatrics

E8 General consideration of Clinical Trials

E9 Statistical principles for Clinical Trials

E10 Choice of control group and related issues in Clinical Trials

E11 Clinical investigation of medicinal products in the Pediatric population


OBJECTIU

3.2.1 ObjectivesThe objective(s) of the study should be clearly stated and may include exploratory or confirmatory characterization of safety and/or efficacy and/or assessment of pharmacokinetic parameters and pharmacological, physiological, biochemical effects.


Anàlisis: Confirmatori vs Exploratori

• Assaig CONFIRMATORI:

Hipòtesis clarament establerta i directament derivada del principal objectiu.

La magnitud de l’efecte, deguda al tractament estudiat, deurà concretar-se y es basarà en un efecte clínicament rellevant.

Idealment existirà una sola variable principal a partir de la que es calcularà el nombre de casos.


• Assaig EXPLORATORI:

Hipòtesis generades a partir dels resultats que passaran a ser confirmades posteriorment, això no implica que l'objectiu no hagi de ser clar.

La magnitud de l’efecte no sempre es suposarà clínicament rellevant.

Usualment en las primeres fases inicials de desenvolupament del tractament objecte d’estudi.



• En un mateix assaig clínic poden coexistir ambdós aspectes: confirmatori i exploratori.

• En aquestes situacions el protocol deurà explicitar la variable principal (anàlisi confirmatori) i les dades que seran tractades sota una aproximació exploraria.

• Els assaigs exploratoris deuran ser robustos per permetre que els seus objectius siguin generalitzables (alta validesa externa assaigs pragmàtics o naturalistes).



VARIABLE PRINCIPAL (“Primary Variable”):

• La que ofereix la informació clínica més rellevant i evidència directament relacionada amb l'objectiu principal de l’assaig.

• Hauria de ser única y clarament definida (definició operativa), fiable y vàlida.

• Com més objectiva, millor (p.e. mortalitat) Variable Subrogada.

• La grandària de la mostra es calcularà a partir d’aquesta variable.

• La redefinició després d’obrir el cec seràinacceptable.

Tipus de Variable


VARIABLES SECUNDÀRIES:

• Deuran estar clarament definides.

• Explicitada la seva interpretació i la relació amb els objectius secundaris.

• El nombre de variables secundàries hauria d’estar limitat i relacionades amb les preguntes a contestar a l’assaig.

Tipus de Variable


VARIABLES COMPOSTES:

• Clarament definides.

• Detallada la seva interpretació i la magnitud esperada en termes de benefici clínic.

VARIABLES CATEGORITZADES:

• Criteri de categorització definit en el protocol.

• Poden disminuir la potencia de l’anàlisi considerar l’efecte sobre la grandària de la mostra.

Tipus de Variable


VARIABLE SUBROGADA (intermèdia, substitutiva)

Paràmetre de laboratori o un signe físic que es fa servir en un assaig clínic com a substitut d’una variable clínica “dura” , com per exemple la mortalitat. No sempre correlacionen amb un resultat clínic rellevant.

Fracció d’Ejecció Insuficiència cardíaca

Càrrega Viral Pacients amb VIH

Densitat M. Ósea Osteoporosi

Hemoglobina Glic. Diabetis

Tipus de Variable


Tipus de Variable (FDA, maig 2007)

www.fda.gov/cder/guidance/index.htm


Overall Survival

Symptom Endpoints

Disease-Free Survival

Objective Response Rate

Complete Response

Progression-Free Survival

Time to Progression



V. CONCLUSION

(...) we recommend that applicants meet with FDA before submitting protocols intended to suport NDA or BLA marketing applications. (...)

Ultimately, of course, marketing approval depends not only on the design of clinical trials, but on FDA review of the results and data from all studies in the drug marketing application.



Tipus de Variable (The Oncologist, 2008)

Overall survival remains the gold standard for the demonstrations of clinical benefit.


Correcció de l’Error de tipus I

• En cas d'existència de Multiplicitat, pots ser necessari l’ajust de l’Error de tipus I (probabilitat alfa).

MULTIPLICITAT:

Més d’una variable principal.

Comparacions múltiples entre tractaments.

Avaluacions repetides en el temps.

Anàlisis intermedis.


Tipus de Població / Avaluació

• Població: “Full Analysis SET” Avaluació: Per “Intenció de Tractar” (ITT)– Avaluació de tots els pacients aleatoritzats.

• Població: “Per Protocol SET”Avaluació: Per “Adhesió al Protocol” (PP)– Avaluació d’aquells pacients que han

complert estrictament el protocol.

• Població: Seguretat


Població: Per “Adhesió al Protocol”

– Avaluació d’aquells pacients que han complert estrictament el protocol.

• Completar un mínim d’exposició al tractament (clarament definida en el protocol i/o PAE).

• Disponibilitat dels valors de la Variable Principal.

• Absència de qualsevol violació major al protocol, incloent criteris d’inclusió i exclusió.



Població: Per “Intenció de Tractar”

– Avaluació de Tots els pacients aleatoritzats (“full analysis set”)

• “Tots” A partir del conjunt de tots els subjectes aleatoritzats, amb una mínima y clarament justificada eliminació de casos.



Valors “Missing” y “Outliers”

• No hi ha mètodes generals per al tractament dels valors perduts.

• La definició de valors “outliers” es arbitrària.

• La decisió sobre ambdós valors, sempre s’ha d’explicitar en la fase cega de l’assaig.

• En cas de situacions no previstes s’hauria d’avaluar l’efecte sobre els resultats amb un estudi de sensibilitat.


Control de Biaixos

• Les tècniques més importants per evitar biaixos en els assaigs clínics son:

Cec (“Blinding”).

Aleatorització (“Randomization”).

BIAIX (“Bias”): Errors sistemàtics que produeixen una estimació incorrecta de la possible associació entre l’exposició i la resposta i per tant poden originar resultats o interpretacions falses.


Anàlisis Intermedis

• Un anàlisis intermedi (“Interim Analysis”) es qualsevol comparació entre tractaments, ja sigui de eficàcia o seguretat, en qualsevol moment previ a la finalització de l’assaig.

• Han de ser curosament planificats i descrits en el Protocol.

• En caso de no estar descrits i planejats, abans de la obertura del cec, s’hauria de fer una esmena al Protocol.


Análisis Intermedios

• La ejecución y resultados deberán ser totalmente “ocultos”, solo se informará a los investigadores si se continúa, modifica o para, el ensayo.

• Este tipo de análisis solo deberían llevarse a cabo por razones éticas o por la sospecha de una clara disminución de la potencia fijada al inicio.


• Relació directa amb regles concretes per a la finalització anticipada de l’assaig (“early stopping rules”).

• En molts casos s’estableix prèviament un comitè per dirimir aquestes decisions: IDMC o “Independent Data Monitoring Committee”.

Anàlisis Intermedis


Subgrups, Interaccions i Covariables

• L’ efecte sobre la variable principal pots variar en funció de la pertinència a un subgrup concret (p.e. diferents diagnòstics) o por una covariable (edat).

• Han de concretar-se en el Pla d'Anàlisis Estadístic (PAE).

• No explicitats Anàlisi Exploratori.


CONSORT

• “Consolidated Standards of Reporting Trials”:

Iniciativa independent per a millorar la qualitat de les publicacions dels Assaigs Clínics Controlats Aleatoritzats (ACCA o “RCT”)

Especialistes en AC

EstadísticsEpidemiòlegsEditors biomèdics

www.consort-statement.org


CONSORT

SECCIÓ Punt #

• Títol i Resum 1

• Introducció 2

• Mètodes 3 - 12

• Resultats 13 - 19

• Discussió 20 – 22

Llista de comprovació (declaració CONSORT)


CONSORT

• 3 - The study participants

• 4 - The study intervention

• 5 - The study objectives

• 6 - The study outcomes

• 7 - Sample size

• 8 - Randomization: generation

• 9 - Allocation concealment

• 10 - Randomization: implementation

• 11 - Blinding or Masking

• 12 - Statistical methods

Mètodes


CONSORT





• 7 - Sample size






Variable principal i variables secundaries clarament definides

Mètodes


CONSORT





• 7 - Sample size






Mètode de càlculAnàlisi intermedis i

“early stopping rules”

Mètodes


CONSORT





• 7 - Sample size






Explicitar el mètode empratDetallar: blocs, estratificació

Mètodes


CONSORT





• 7 - Sample size






Aleatorització centralitzada, sobres individuals

Mètodes


CONSORT





• 7 - Sample size






Qui va fer la seqüència d’aleatoritzacióQui va reclutar als participants

Qui va fer l’assignació

Mètodes


CONSORT





• 7 - Sample size






Assaig cec: simple, dobleEmmascarament

Mètodes


CONSORT

Resultats: #13 Flux de participants


EFICÀCIA: Superioritat / Equivalència / No Inferioritat

• Eficàcia:SuperioritatEquivalència / No Inferioritat

Valor de p no quantifica la magnitud de la diferència, indica alternativa de l’atzar.

Intervals deConfiança

Permeten analitzar la precisió de la diferència.


• Eficàcia:SuperioritatEquivalència / No Inferioritat

Abandon. Captopril 14.7

Abandon. Losartán 9.7

diferència 5.0

Resultats Estudi ELITE- II

2.7Límit

inferior

7.3Límit

superior

5.0

Resultats Població IC 95%

EstimaD’un

paràmetre



• Eficàcia:Superioritat

+ 2.7Límit

inferior

+ 7.3Límit

superior

5.0


diferència entre Tractaments0

Dif. NEGATIVA Dif. POSITIVA




+ 2.7Límit

inferior

+ 7.3Límit

superior

5.0




OBJETIU demostrar diferència




+ 2.7 + 7.3

5.0




OBJETIU demostrar diferència

Ambdós límits (inferior i superior) son positius, per tant SEMPRE “guanya” el mateix tractament




2.7Límit

inferior

7.3Límit

superior

5.0




2.5

- 0.9 + 3.9No Superioritat

Superioritat



• Eficàcia:Equivalència

OBJETIU demostrar absència de diferència clínicament rellevant



-Δ +Δ

No Equivalència

Sí Equivalència



• Eficàcia:No Inferioritat

OBJETIU demostrar que no es pitjor que el comparador



-Δ

No Inferioritat

Sí Inferioritat


Societat Catalano-Balear d´Oncologia · ICH. CLINICAL TRIAL: “Eficacy topics” E7 Æ Studies in...

Documents

Transcript of Societat Catalano-Balear d´Oncologia · ICH. CLINICAL TRIAL: “Eficacy topics” E7 Æ Studies in...