I. INTRODUCCIN

Interacciones farmacolgicas

Se denomina interaccin farmacolgica a la

modificacin del efecto de un frmaco causado

por la administracin conjunta de otros

frmacos.

Hay 2 tipos de interacciones:

A- Favorables para el paciente

B- Desfavorables para el paciente, que se incluyen

en el captulo de los efectos indeseados de los

frmacos

Interacciones farmacolgicas

Al frmaco que padece la interaccin le pueden

pasar 2 cosas:

1. Que aumente su concentracin

plasmtica y por lo tanto el riesgo de

toxicidad, o

2. Que disminuya su concentracin

plasmtica y por lo tanto sus efectos

farmacolgicos

Importancia de Interacciones farmacolgicas

1. Se consumen muchos frmacos por la poblacin

2. Existe tendencia a la politerapia y tambin a la

polifarmacia (preparados comerciales con 2 o

ms principios activos o combinaciones a dosis

fijas que favorecen las IF)

No hay estudios epidemiolgicos que cuantifiquen

estas interacciones. NO hay datos de prevalencia e

incidencia.

Si nos basamos en publicaciones de interaccion

potencial, podemos magnificar el problema porque

muchas tienen estudios in vitro y no in vivo, adems

hay gran variabilidad interindividual. Las ms

importantes son a nivel del metabolismo y son las

ms variables entre diferentes individuos

Importancia de Interacciones farmacolgicas

Debido a la falta de correlacin exacta entre el laboratorio y

la clnica, es importante conocer el mecanismo por el cual

se producen las interacciones: FARMACOCINTICO

FARMACODINMICO

Clnicamente es importante conocer la secuencia temporal

con que se puedan producir y de esa manera predecir y

tratar mejor a los pacientes que necesitan ms de un

frmaco para su patologa de base.

La secuencia temporal ser importante tanto en el momento

de administrar como a la hora de retirar los frmacos

(aumentar o disminuir la dosis)

Importancia de Interacciones farmacolgicas

Tambin es importante conocer la poblacin ms

SENSIBLE de padecer interacciones

Farmacolgicas

Ancianos

Polimedicados

Enfermos hepticos o

renales

Patologas graves que

no toleran un descenso

en la dosis del

medicamento

En las IF siempre habr un

Frmaco Objeto, que es

aquel que va a modificar

sus efectos

y un

Frmaco Precipitante

que es el que modifica

los efectos del anterior

Importancia de Interacciones farmacolgicas Las caractersticas de los Farmacos Objetospotenciales son:

Efectos potenciales intensos (anticoagulantes orales,

ciclosporina)

Efectos indeseables graves dosis-dependientes

Margen teraputico estrecho (digoxina)

Curva dosis-respuesta acentuada (pequeos cambios en

las dosis producen grandes cambios en la cct plasmtica)

Metabolismo heptico saturable

Que la enf. de base dependa muy estrechamente del

frmaco en cuestin, ej.ciclosporina en trasplantados,

anticoagulantes con riesgo de trombosis

Mecanismos de las Interacciones farmacolgicas

Las interacciones entre frmacos pueden deberse a

cambios del frmaco afectado en sus propiedades :

Farmacuticas Farmacocinticas

Farmacodinmicas

Interacciones farmacocinticas

1- Absorcin:

a. Alteracin de la motilidad gastrointestinal

b. Efectos en la luz intestinal: impiden la absorcin

del frmaco objeto por medios fsicos o qumicos

(cambios de pH, quelacin)En la presente prctica de laboratorio procederemos a realizar experimentos que tengan como tema principal, la accin combinada de las drogas e interacciones farmacolgicas para lo cual constaremos con diversos materiales de laboratorio de uso farmacolgicos (medicamentos) los cuales nos permitirn obtener una ptima respuesta, en cuanto a los animales que utilizaremos como ratones y un conejo, los temas tratados en la presente practica vienen a ser principalmente el sinergismo y el antagonismo farmacolgica.II. MARCO TERICOLas interacciones farmacodinmicas son las que se producen sobre el mecanismo de accin de un frmaco. Son extraordinariamente difciles de clasificar dada la gran variedad de mecanismos de accin que existen y a que muchos frmacos pueden ejercer su efecto a travs de varios mecanismos de accin. Esta gran diversidad conduce tambin a que su desconocimiento, salvo los casos muy claros, es importante. Existe la sospecha muy fundada de que se desconocen muchas ms interacciones de este tipo de las que se conocen. Por lo tanto la gran mayora de las interacciones farmacodinmicas pueden encuadrarse dentro del concepto de inesperadas.

La mayor parte de las interacciones farmacodinmicas se manifiestan por una modificacin en la respuesta del rgano efector.

Estas interacciones pueden producirse en: los receptores farmacolgicos, en los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interaccin del frmaco con el receptor o por la activacin o depresin de los sistemas fisiolgicos sobre los que actan los frmacos que participan en la interaccin.

Muchas de las interacciones farmacodinmicas se producen por interferencias en el mecanismo de accin en: sistemas de transmisin, canales de iones, regulacin hormonal o regulacin de la homeostasis. A continuacin se citan algunos ejemplos que pueden ser demostrativos.

a) Sistemas de transmisin. Por ejemplo en las sinapsis: noradrenrgicas, dopaminrgicas, serotoninrgicas, colinrgicas o gabrgicas.

El ejemplo ms tpico de una interaccin en la sinapsis noradrenrgica es el enmascaramiento que hacen los b-bloqueantes de la clnica producida por la hipoglucemia debida a dosis excesivas de insulina o de antidiabticos orales. En realidad lo que hacen estos frmacos es bloquear en los receptores adrenrgicos la sobrecarga catecolamnica que ha producido la hipoglucemia.

En la sinapsis dopaminrgica se manifiesta la interaccin de vitamina B6 con L-Dopa al incrementar la piridoxina la decarboxilacin de la L-Dopa y por lo tanto reducir la cantidad de este frmaco que llega al sistema nervioso central (SNC).

En receptores serotoninrgicos el ejemplo ms frecuente es el de la interaccin de anfetaminas o del xtasis que estimulan la salida de la serotonina mientras que la cocana, dextrometorfano, petidina y los inhibidores selectivos de recaptacin de la serotonina bloquean el transporte hacia la terminacin nerviosa de la serotonina. La asociacin de dos componentes de cada uno de estos dos grupos puede dar lugar a un sndrome serotoninrgico.

En los receptores colinrgicos las interacciones ms tpicas son las que se producen con los bloqueantes de los receptores muscarnicos (atropina, carbamazepina, clorpromacina, imipramina, ipatropio) que dan lugar a efectos de sumacin.

Los frmacos que actan facilitando la transmisin gabrgica como: benzodiazepinas, barbitricos, anestsicos generales, gabapentina, progabide, vigabatrina y probablemente el alcohol, interaccionan entre ellos potenciando su accin depresora sobre el SNC con riesgo importante de depresin del centro respiratorio. El flumazenil acta como antagonista en los receptores de las benzodiazepinas y su administracin puede provocar crisis convulsivas en pacientes epilpticos que estn siendo tratados con carbamazepina. Las quinolonas, b-lactmicos, flumazenil, picrotoxina y algunos tipos de insecticidas bloquean la transmisin gabrgica y pueden provocar estimulacin excesiva del SNC produciendo, en caso extremo, convulsiones.

b) Canales de iones

Canales del Na. Los antiarrtmicos de clase I bloquean los canales del Na y la administracin concomitante de dos antiarrtmicos con distintas propiedades, uno de clase Ia y otro de clase Ib pueden dar lugar a una interaccin beneficiosa. Por ejemplo, mexiletina (clase Ib) y quinidina (clase Ia) utilizados en asociacin son ms eficaces que cada uno de ellos administrado por separado, adems se pueden utilizar en la asociacin dosis ms bajas y evitar as la aparicin de reacciones adversas. La utilizacin conjunta de b-bloqueantes (clase II) con antagonistas del calcio como verapamil o diltiazem (clase IV) produce una potenciacin de la depresin de la conduccin AV debido a un efecto directo (el bloqueo de los canales del calcio en el sistema nodal) e indirecto el bloqueo de la actividad simptica producido por los b-bloqueantes.

Los canales de K son muy sensibles a los cambios de concentracin de K en plasma y por ello la hipokaliemia que producen distintos tipos de diurticos puede tener un efecto sinrgico con los antiarrtmicos de clase Ia y precipitar la aparicin de una arritmia ventricular letal como es la "torsade de pointe". El mismo efecto sinrgico y con las mismas consecuencias lo puede producir la asociacin de antiarrtmicos de la clase I y de la clase III o de cualquiera de ellos con frmacos que prolonguen la repolarizacin. El sinergismo de este tipo puede darse ente dos frmacos que prolonguen el espacio QT por eso no se pueden administrar conjuntamente mefloquina y halofantrina por ms que la potenciacin de su efecto teraputico sea buena cosa.

c) Regulacin hormonal

El efecto metablico de los corticoides reduciendo el consumo de glucosa en tejidos perifricos produce una tendencia a la hiperglucemia que antagoniza el efecto de la insulina o de los antidiabticos orales. Los mineralocorticoides con su efecto ahorrador de sodio agravan la hipokaliemia inducida por los diurticos de asa o las tiazidas. Los corticoides pueden tambin antagonizar la respuesta inmune a las vacunas. Hay muchos frmacos que pueden producir interacciones en el metabolismo de la glucosa, como es el caso ya citado de los b-bloqueantes, o el de los salicilatos que a dosis altas pueden disminuir la glucemia por producir un incremento en la secrecin de insulina.

d) Regulacin de la homeostasis

El flujo renal puede estar reducido por frmacos que inducen la perdida de Na como son los diurticos, en estas circunstancias los frmacos que reducen la sntesis de prostaglandinas, que tienen un papel importante en la regulacin de la perfusin renal, pueden precipitar la aparicin de una insuficiencia renal. Este es el caso de los AINEs, excepto el sulindac que no reduce la sntesis de prostaciclina en el rin.

Por un mecanismo similar los AINEs, al inducir la retencin de Na, pueden disminuir la eficacia de prcticamente todos los frmacos antihipertensivos. En este sentido el piroxicam sera el ms peligroso y el sulindac y la aspirina los que menos interaccin producen.

Todas las tiazidas y los diurticos de asa aumentan la excrecin renal de K dando lugar a hipokaliemia y como ya se sabe la disminucin de K en sangre potencia la sensibilidad de la fibra miocrdica a los digitlicos y aumenta el riesgo de arritmias graves sobre todo durante el tratamiento con antiarrtmicos. La administracin de suplementos de potasio o de diurticos ahorradores de potasio junto con los frmacos que actan sobre el eje renina-angiotensina, como los IECAs y los ARA II, tiene el riesgo de producir hiperpotasemia por interaccin de mecanismos de accin.

SINERGISMO Y ANTAGONISMO:

Cuando se administran 2 o ms frmacos puede que surjan interacciones farmacodinmicas.

Sinergismo: incremento del efecto de uno de los frmacos cuando se administran conjuntamente.

Antagonismo: disminucin del efecto de uno de ellos.

Curva dosis-efecto:

Efecto

Dosis

Tipos Sinergismo de suma: cuando 2 frmacos agonistas con una similar actividad intrnseca actan para conseguir un efecto mximo con dosis mnima, es decir, cuando se administran 2 frmacos y se consigue un efecto mximo con la dosis mnima de cada frmaco. Ejemplo: anitiinflamatorios ! para conseguir el efecto de 1g de paracetamol, con 350 mg de paracetamol y 350 mg de Aspirina.

Sinergismo de potenciacin: con 2 agonistas se consigue un efecto mximo superior que el que se consigue con cada frmaco individualmente. Ejemplo: depresores del SNC. Es imprevisible.

Antagonismo competitivo: cuando los 2 frmacos compiten por el mismo receptor (ej, histamina-antihistamnico). Es superable con ms frmaco.

Antagonismo no competitivo: cuando actan 2 frmacos en distintos receptores y cada uno hace una accin, pero son acciones contrarias.

Fisiolgico: 2 agonistas en sistemas o receptores distintos, que producen efectos contrarios. Por ejemplo adrenalina-colinrgicos en el corazn. No es superable.

Irreversible: bloqueo irreversible del receptor, por ejemplo bloqueo neuromuscular.

Antagonismo parcial: 2 agonistas en sistemas o receptores iguales pero que hacen una actividad intrnseca distinta. Ejemplo: alfametil-dopa simula el efecto de la dopamina al unirse al receptor dopaminrgico, pero no con la misma intensidad que si se uniera la dopamina, y en cierta manera bloquea el receptor a la dopamina.

III. OBJETIVOS

Identificar correctamente el sinergismo de adicin entre el acetaminofeno y diclofenaco al ser administrados en los especmenes.

Efectuar correctamente el sinergismo de adicin entre tropicamina y adrenalina al ser administrado en los especmenes.

Efectuar correctamente el antagonismo que sucede entre el sulfato de estricnina y pentobarbital sdico, administrado a los especmenes.IV. FRMACOS- Acetaminofen.

El acetaminofn es uno de los analgsicos de mayor uso, debido a que es un medicamento de venta libre y ampliamente conocido por la comunidad.

Cuando los niveles de glutatin caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso de NAPQI que supera el sistema de detoxificacin, el NAPQI libre se adhiere a las membranas celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuente necrosis heptica.

En las sobredosis de acetaminofn se saturan los sistemas de conjugacin por lo que se metaboliza ms por el citocromo generando mayor cantidad de NAPQI llevando al paciente a una falla heptica.

No se debe olvidar que tambin puede generar una falla renal aguda por la produccin de este metabolito txico en el rin.

- Diclofenaco.

El diclofenaco (tambin conocido como diclofenac) es un medicamento inhibidor relativamente no selectivo de la ciclooxigenasa y miembro de la familia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) miorrelajante indicado para reducir inflamaciones y como analgsico, pues reduce dolores causados por heridas menores y dolores tan intensos como los de la artritis. Tambin se puede usar para reducir los clicos menstruales.

El tiempo de accin de una dosis (de 6 a 8 h) es generalmente mucho mayor que el corto lapso indicado en los productos comerciales. Esto puede deberse en parte a una concentracin elevada del frmaco en los fluidos sinoviales.

El mecanismo exacto de accin no est totalmente descubierto, pero se cree que el mecanismo primario, responsable de su accin antiinflamatoria y analgsica, es la evitacin de la sntesis de prostaglandinas causada por la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa (COX).

- Tropicamida.

La tropicamida es un frmaco anticolinrgico que se utiliza en forma de gotas oftlmicas para producir midriasis (dilatacin de la pupila) y cicloplegia.- Adrenalina.

Como hormona, la epinefrina acta en casi todos los tejidos del cuerpo. Sus acciones varan segn el tipo de tejido y la expresin de los distintos receptores adrenrgicos en cada tejido. Por ejemplo, la epinefrina causa la relajacin del msculo liso en las vas respiratorias pero causa contracciones en el msculo liso de las arteriolas.

La epinefrina acta unindose a una variedad de receptores adrenrgicos. La adrenalina es un agonista no selectivo de todos los receptores adrenrgicos, incluyendo los receptores 1, 2, 1, 2, y 3.[16] La unin de la epinefrina a estos receptores origina una serie de cambios metablicos. La unin con los receptores adrenrgicos inhibe la secrecin de insulina en el pncreas; estimula la glucogenolisis en el hgado y el msculo; y estimula la gluclisis en el msculo.[- Pentobarbital Sdico. (Hipntico, sedante, anticonvulsivante).

Mecanismo de accin Barbitrico de accin corta. Efecto depresor no selectivo del SNC por disminucin de la excitabilidad pre y postsinptica e inhibicin de la conduccin ascendente a nivel de la formacin reticular. Como resultado: sedacin, induccin del sueo, depresin respiratoria actividad anticonvulcionante y reduccin de la fase REM del sueo. Potente inductor enzimtico.

- Sulfato de Estricnina.

Es una sustancia que cristaliza en prismas rmbicos muy poco solubles en agua fra, de sabor amargo muy intenso y muy venenoso, produciendo su ingestin convulsiones tetnicas. La estricnina forma sales con los cidos, pues tiene marcado carcter alcalino. El sulfato de estricnina es muy usado en teraputica.

V. PROCEDIMIENTOS Experimento N 1: SINERGISMO DE ADICION: (ACETAMINOFEN + DICLOFENACO)Se trabajara con 2 ratones:

- Marcar y pesar cada uno de los ratones.

- Determinar el umbral basal para el dolor (mnimo estimulo capaz de producir dolor), para tal efecto se introduce al ratn en la jaula algoscopica y mediante descarga elctrica se producir dolor, el cual se manifiesta cuando el ratn levanta la pata. Registramos los datos.

- Administramos por va intraperitoneal cada uno de los siguientes frmacos.

ACETAMINOFEN. Solucin 1%. (15mg/kg de peso).

DICLOFENACO. Solucin 1%. (20mg/kg de peso).

Experimento N 2: SINERGISMO DE ADICION.

Se trabaja con un conejo albino.

- Se inmoviliza al conejo.

- Luego de inmovilizar al conejo se procede a medir el dimetro pupilar basal de ambas pupilas, empleando para el efecto una regla transparente graduada en milmetros teniendo cuidado de no contactar la cornea. Obsrvese las caractersticas y color de la mucosa conjuntival.

- Instalamos 1 gota de tropicamida en el saco conjuntival del ojo derecho. Transcurrimos 10 minutos y medimos nuevamente el dimetro pupilar del ojo derecho.

- Luego instalamos 1 gota de solucin de adrenalina en ambos sacos conjuntivales.

- Despus de 5 minutos medimos ambos dimetros pupilares. Anotamos y comparamos e interpretamos los resultados obtenidos.

Debe cuidarse que la iluminacin sobre ambos ojos debe ser uniforme para evitar la variacin pupilar por efecto de la luz.

Experimento N3: ANTAGONISMO NO COMPETITIVO.Se emplean 2 ratones.

- A uno de ellos (control) se administra por va subcutnea 1.8mg/kg de peso (dosis letal) de sulfato de estricnina en solucin al 0.1%. (1mg/ml) Determinamos el periodo de latencia, duracin de las fases de hiperexitabilidad, convulsiva, parlisis respiratoria y muerte.

- Al otro ratn se le administrara previamente 30mg/kg de peso de pentobarbital sdico en solucin al 2% por va intraperitoneal (Accin anticonvulsivante).

- Dos minutos despus, al otro ratn se le inyectara solucin de estricnina a igual dosis y por la misma va de administracin que al primero. Determinamos el periodo de latencia.VI. RESULTADOS

Experimento N1:

Umbral doloroso

Espcimen ratonPeso gr.FrmacoViaVol. Ml.Basal15

Blanco30gr.AcetaminofenIP0,04ml.11

pintado34gr.AcetaminofenDiclofenacoIP0,042ml.0,7ml.13

Experimento N2:

Dimetro pupilar

Especimen conejoBasalTropicaminaDimetro (mm.)AdrenalinaDimetro pupilar (mm.)Resultado

Ojo derecho6mm.Si10mm.Si 2 gotas13mm.13mm.

Ojo izquierdo6mm.No6mm.Si 2 gotas10mm.10mm.

Experimento N3:Espcimen ratonesDrogaPeso ratonViaVol (ml)Tiempo de muerteorden

BlancoEstricnina34gr.SC0,06ml.2.10I

CabezaPentobarbitalEstricnina36gr.IPSC0,05ml.0,05ml.>5II