Susceptibi lidad antimicrobiana y patrones de resistenciia ...

DIAGNOSTICO Vol. 50(2) Abril - Junio 2011 . Mycobacterium tuberculosis. Llauca Flores,pc.

Susceptibi lidad antimicrobiana ypatrones de resistenciia de cepas sensibles. de,Miycobaicterium tuberculosis en el

Establec'imiento,Penitenciar'io luriganchoPablo César Llauca Flores 1

Resumen

Introducción: Los establecimientos penitenciarios constituyen escenarios poco conocidos para la diseminación de latuberculosis, es en este contexto que se busca establecer el grado de resistencia del Mycobacterium tuberculosis a las drogasantituberculosas de primera y segunda línea. El objetivo de este trabajo es analizar la susceptibilidad antimicrobiana y laasociación a algún factor o factores que faciliten el desarrollo de resistencia. Objetivos: Determinar la susceptibilidadantimicrobiana y grado de resistencia en los pacientes que se encuentran en regímenes primarios de tratamiento. Diseño:Estudio descriptivo retrospectivo. Lugar: Establecimiento Penitenciario Lurigancho-INPE. Participantes: La población deestudio consistió en 385 pacientes con diagnóstico de tuberculosis baciloscopía positiva y con resultados de prueba desensibilidad a primera y segunda línea de tratamiento. Intervenciones: Se revisaron las fichas clínicas de los casosdiagnosticados durante el año 2007, Y se seleccionaron como variables a evaluar: esquema de tratamiento (paciente nuncatratado o paciente antes tratado) y la susceptibilidad a drogas de primera y segunda línea emitido por el Instituto Nacional deSalud. Principales medidas de resultados: Grado y perfil de resistencia según la Guía Latinoamericana de diagnóstico ytratamiento de la tuberculosis farmacorresistente de la Asociación Latinoamericana de Tórax. Resultados: El 76.1 % de loscasos fueron sensibles, 23.9% presentó algún grado de resistencia; asimismo se encontró que existen cepas multirresistentes enel 1.9% y 8% de cepas de pacientes nunca tratados y antes tratados respectivamente. Conclusiones: En este estudio sedemuestra una relación entre el grado y perfil de resistencia y el tipo de paciente evaluado (nunca tratado, antes tratado).

Palabras clave: Tuberculosis, resistencia bacteriana, establecimiento penitenciario.

Abstract

Introduction: Prisons are little-known scenarios for the spread of tuberculosis. It is in this context that it seeks toestablish the level of resistance of Mycobacterium tuberculosis to antituberculosis drugs of first and second line. The aim ofthisstudy is to analyze the drug susceptibility and the association to some factors that facilitate the development of resistance.Objective: To determine the degree of susceptibility and resistance in patients found in primary treatment regimens. Design:Descriptive, retrospective study. Setting: The penitentiary establishment Lurigancho, in Lima. Participants: The studypopulation consisted of 385 patients diagnosed with smear positive tuberculosis and sensitivity test results to first and secondline treatment. Interventions: We reviewed the medical records of cases diagnosed in 2007, and were selected as variables toassess: treatment regimen (patient never treated or previously treated patients) and drug susceptibility to first-and second-lineissued by the INS (Instituto Nacional de Salud). Main outcome measures: Degree, and resistance by Latin American Guidediagnosis and treatment of drug-resistant tuberculosis in the Latin American Thoracic Association. Results: 76.1% of caseswere susceptible, 23.9% presented some degree of resistance also found that there are multi-resistant strains in 1.9% and 8% ofstrains from patients never treated and previously treated respectively. Conclusions: This study shows a relationship betweenthe degree and profile of resistance and the type of patients evaluated (never treated, before treated).

Key words: Tuberculosis, bacterial resistance, prisons.

¡ Médico Asistencial del Instituto de Medicina Legal - Ministerio Público. Ex Médico Asistencial de la Clínica del EstablecimientoPenitenciario Lurigancho. Instituto Nacional Penitenciario (INPE).

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DIAGNOSTICO Vol. 50(2) Abril - Junio 2011 . Mycobacterium tuberculosis. Llauca Flores, pc.

Introducción

La OMS ha estimado que entre el año 2000 y el 2020,doscientos millones de personas enfermarán y treinta y cincomillones morirán de tuberculosis (TB); cada año cerca de nuevemillones de personas padecen de TB y mueren al menos 2millones (1).El resurgimiento de la tuberculosis a nivel mundialse debe sobre todo al creciente número de personas infectadascon el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y al aumen-to en la frecuencia de cepas farmacorresistentes (2).

La resistencia es una respuesta que ocurre naturalmentecuando un organismo enfrenta una presión selectiva por partede diversas drogas, de acuerdo a las leyes de Darwin lasmutaciones le confieren una ventaja selectiva para serseleccionadas. La resistencia de Mycobacterium tuberculosis alos fármacos es de naturaleza cromosómica, definitiva eirreversible (3),aparece por mutación genética espontánea através de las sucesivas divisiones del bacilo, estas mutantesresistentes son seleccionadas mediante la intervención humanaa través de esquemas terapéuticos erróneos, falta desupervisión terapéutica y fármacos de calidad inadecuada;otros factores contribuyentes incluyen la falta de adherencia altratamiento y el desabastecimiento de fármacos.

A menudo se piensa que la falta de adherencia delpaciente es la causa más común de la resistencia adquirida amedicamentos (4)pero no hay evidencia que indique que lacontribución de los pacientes irregulares a la resistencia seamuy grande, cuando existe un apoyo adecuado y suficiente demedicamentos disponibles (5,6).Una vez que los pacientesadquieren resistencia a un solo medicamento son másvulnerables de adquirir mayor resistencia, las cepas se vuelvensecuencialmente resistentes a diversos agentes y transmitenestas cepas a otros, quienes luego presentan una resistencia enpacientes sin tratamiento previo, anteriormente llamada resis-tencia primaria (7).

Los establecimientos penitenciarios son consideradosreservorios de TB, y debido a que alberga poblacionessocialmente marginadas y económicamente desfavorecidas, seconstituyen en ambientes donde existe pobreza, conflicto,discriminación, hacinamiento y desinterés, condicionesadecuadas para que la salud de la población penitenciaria se veaamenazada por la TB, y por ser zonas de elevado riesgo detransmisión son consideradas áreas asociadas con el desarrollode la tuberculosis farmacorresistente (TBFR).

El año 2006 en el Establecimiento PenitenciarioLurigancho se registraron 430 casos de TB, lo que representóuna tasa de prevalencia de 4736 x 100.000 habitantes; 300casos fueron nuevos lo que representa una tasa de incidencia de3304 x 100.000 habitantes. El año 2007 se registraron 590casos de TB, de los cuales 389 fueron casos nuevos, lo querepresenta una tasa de prevalencia de 6390 x 100.000habitantes y una tasa de incidencia de 4213 x 100.000habitantes.

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Con respecto a la situación de la susceptibilidadantimicrobiana, la OMS/OPS registra que el Perú tiene unporcentaje estimado de TB multirresistente (TBMR) enpacientes con TB sin tratamiento previo> 3%, y el porcentajeestimado en pacientes con TB previamente tratada fluctúa entreel 10-20% (8).En el Establecimiento Penitenciario Luriganchono existen estudios sobre la resistencia de TB a las drogasantituberculosas de primera y segunda línea, ni se conoce cuales la tasa de farmacorresistencia en pacientes que se encuentranen regímenes primarios de tratamiento. El objetivo de estetrabajo es analizar la susceptibilidad antimicrobiana y laasociación a algún factor o factores que faciliten el desarrollode resistencia.

.,

Material y métodos

El diseño del estudio es descriptivo retrospectivo. Lapoblación del presente estudio incluyó a todos los pacientes condiagnóstico de tuberculosis baciloscopía positiva y cultivosmayores de 20 colonias, atendidos en la clínica delestablecimiento penitenciario de régimen cerrado ordinarioLurigancho (EPRCOL) entre ell de enero y e13l de diciembredel 2007 .

Criterios de inclusión y exclusión

l. Se incluyeron personas con diagnóstico clínico, aquienes se les aisló Mycobacterium tuberculosis en el cultivo;el cultivo se consideró representativo de la muestra cuandopresentó más de 20 colonias en su aislamiento. Los cultivosmayores de 20 colonias fueron procesados en el laboratorio dela DISA Lima Este, donde se realizaron las pruebas desensibilidad a fármaco s de primera línea, mediante el métodode proporciones. En el Instituto Nacional de Salud se realizaronla susceptibilidad a drogas de primera y segunda línea medianteel método de agar en placa.

2. Como criterio de exclusión se tomaron a personas sinbaciloscopía positiva, a las que presentaron menos de 20colonias en el cultivo y las que no contaron con resultados deprueba de sensibilidad al termino del presente estudio.

La TBFR se clasificó de acuerdo al grado y perfil deresistencia (9)según la Guía Latinoamericana de diagnóstico ytratamiento de la TB farmacorresistente de la AsociaciónLatinoamericana de Tórax en:

* TB monorresistente: enfermedad provocada por M.tuberculosis resistente a un solo fármaco.

* TB polirresistente: enfermedad provocada por M.tuberculosis resistente a un mínimo de dos fármaco s,pero sin comprender simultáneamente Isoniacida (H) yRifampicina (R).

* TB Multirresistente (TBMR): enfermedad provocada porM. tuberculosis resistente como mínimo a H y R.

* TB extensamente resistente (TBXDR): se refiere a laresistencia a fármacos de primera línea (H+R comomínimo) más algún inyectable de los siguientes:


Kanamicina, Amikacina o Capreomicina y unafluoroquinolona como mínimo.

La base de datos fue registrada en el software MicrosoftExcel XP, para el análisis estadístico se empleo el programaSPSS versión l3.0para Windows.

11

TB-PTB-EPATEsq.poRE-Tto

Tuberculosis pulmonar.Tuberculosis extrapulmonar.Pacientes antes tratados.Esquemas primarios.Retratamientos(Tratamiento Estandarizado o Individualizado).

En el período de estudio se registraron 590 casos de TBlo que representa una tasa de prevalencia de 6390 x 100000habitantes, la forma de presentación predominante fue lapulmonar. Se registraron 389 casos nuevos lo que representauna tasa de incidencia de 4213 x 100000 habitantes. De acuerdoa los criterios de selección ingresaron al estudio 385 casos~

EPRCOL 2007.

La distribución de los pacientes como: nunca tratados ypacientes que habían recibido tratamiento, demuestra que, en elanálisis de perfil de sensibilidad a drogas, de las 261 cepasaisladas en pacientes nunca tratados el 21.5% (56/261) presen-taban algún grado de resistencia siendo el 1.9% (5/261) cepasmultirresistente y de las 124 cepas aisladas en pacientes antes

".. ..1.11

Patrón de resistencia Número de muestra

HS

125

R

Z

EH-S

17

H-S-Eth 4

H-Eth 4

R-Z-EthS-Eth

R-Eth

E-S

H-ZSoPAS

21

H-R

H-R-ZH-R-E-S-Eth

21

H-R-Eth

Patrón de resistencia Número de muestra

H 2

SEth

112

R 2

H-S 2

H-S-EthH-Eth

R-Z-Eth

211

E-Cs

S-EthH-PAS

H-R

112

H-R-S

H-R-Z-EthH-R-Z-Cx

H-R-Eth

H-R-Z-KH-R-Z-Eth-Cx

H-R-Z-K-Cp

211

79

Monorresistente 46 29 11.1% 17 13.7%

Polirresistente 31 22 8.5% 9 7.3%

Multirresistente 15 5 1.9% 10 8.0%

Sensibles 293 205 78.5% 88 71.0%

Resistentes 92 56 21.5% 36 29.0%

Multirresistente 15 5 1.9% 10 8.0%


tratados el 29% (36/124) presentaban algún grado deresistencia siendo e18% (10/124) cepas multirresistentes.

en cepas de pacientes nunca tratados y antes tratados respecti-vamente.

La monorresistencia a estreptomicina es el patrónpredominante y representa 30,5% (11/36) en cepas de pacientesnunca tratados y 44,6% (25/56) en cepas de pacientes antestratados, la monorresistencia a rifampicina fue de 5,6% Y1,8%

En la tabla de crosstabulation los valores de los residuostipificado s que son mayores que la unidad demuestran que lacondición de ingreso influye en el patrón de resistencia.

La V de Cramers presenta un valor de ,092.

80

Chi-Square Tests

Pearson Chi-Square

Likeliho od Ratio

Linear-by-Linear Association

N of Valid Cases

a. Ocells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected court is 7,43.

Symmetric Measures

Value Approx. Sigo

Nominal by Nominal Phi ,092 ,676

Cramer's V .092 ,676

Contingency Coefficient ,092 ,676

N ofValid Cases 92

TOTALMONORRESISTENTE MULTIRRESISTENTE POLlRRESISTENTE--- -.-----..-,--

29 10 17 56

% withinCONDICiÓN DE INGRESO 51,8% 17,9% 30,4% 100,0%

% withinPATRÓN DE RESISTENCIA 64,4% S2,6% 60,7% 60,9%

Residual 1,6 -1,6% ,O

Count 16 9 II 36

% withinCONDICiÓN DE INGRESO 44,4% 25,0% 30,6% 100,0%

% whitinPATRÓN DE RESISTENCIA 35,6% 47,4% 39.3% 39.1%

Residual -1.6 1,6 ,O

Count 45 19 28 92

% withinCONDICiÓN DE INGRESO 48,9% 20,7% 30.4% 100.0%

% withinPATRÓN DE RESISTENCIA 100,0% 100,0% 100.0% 100.0%

Value df Asymp. Sigo(2-sided)

,783' 2 ,676

.775 2 ,679

,162 I ,687

92

DIAGNOSTICO Vol. 50(2)Abril - Junio 2011 . Mycobacterium tuberculosis. Llauca Flores,pc.

El valor que oscila entre 0-1 detennina que si hayasociación entre las variables, si es 0-0.25 la asociación esdébil, si es 0.25-0.5 la asociación es media débil, si es 0.5-0.75es media fuerte y 0.75-1 es fuerte. En este estudio se demuestraque si existe una asociación entre el grado y perfil de resis-tencia y el tipo de paciente evaluado.

Discusión

, En la historia de la Salud Pública confinamiento ytuberculosis son dos conceptos que han caminado paralela-mente. En el siglo XIX confmamiento significó la creación desanatorios para la cuarentena de los tuberculosos, en el mundomoderno y urbanizado el confinamiento significa hacina-miento, factor que predispone a una mayor transmisión de losbacilos de la tuberculosis hacia personas susceptibles. Lapoblación privada de libertad del Establecimiento Peniten-ciario Lurigancho el año 2007 fue de 9233 personas, durantedicho año de seguimiento, se registraron 590 casos detuberculosis, de ellos 539 (91.4%) fueron de presentaciónpulmonar y 51 (8.6%) de presentación extrapulmonar.Asimismo, 389/590 representaron el primer episodio detuberculosis, 547/590 recibieron esquemas primarios detratamiento (esquema uno o dos) y 43/590 recibieron esquemasde retratamiento (estandarizado o individualizado). Si extrapo-lamos estas cifras encontraremos que en dicho establecimientopenitenciario la tasa de morbilidad de TB fue de 6390.1 x100000 habitantes y la tasa de incidencia fue de 4213.1 x100000 habitantes (Gráfico 1).

El problema de la resistencia a los fánnacos utilizadosen el tratamiento de la TB aparece como un fenómenopreocupante en diversas partes del mundo; habiéndose identifi-cado un porcentaje de resistencia que oscila entre el5 ye125%según el país (10,11).

Diversos estudios demuestran que las resistencias afánnacos antituberculosos representan, en mayor o menormedida, un problema global, la OMS ha estimado que en elmundo alrededor de 50 millones de personas están infectadaspor bacilos tuberculosos con multiuesistencia (12).En unanálisis efectuado en 34 países entre los años 1994 y 1997, seencontró que la prevalencia de resistencia primaria era del9,96% con un rango entre el 2 y 41% siendo la isoniacida,estreptomicina, rifampicina y etambutol del 7,3, 6,5, 1,8 y 1,0%respectivamente; la prevalencia de la resistencia secundaria(tratamiento durante un mes o más) se cifra en un 36%, con unrango entre el 5,3 y 100%. En cuanto a la prevalencia de lamultiuesistencia primaria era del 1,4% con un rango entre el Oy44% Y la secundaria era del 13% con un rango entre el O Yel54%, siendo los países más implicados regiones de la UniónSoviética, países de Asia, la República Dominicana y Argentina(13)

En otro estudio realizado entre los años 1996 y 1998 en58 naciones, la prevalencia para alguna resistencia primariavariaba dependiendo de las regiones examinadas - Estonia, la

región rusa de Ivanovo, la provincia china de Henan o Irán-entre el 15,9 y 36,9% y, para alguna resistencia secundaria entreel 57,1 y el 68,5% mientras que para la multiuesistenciaprimaria y secundaria oscilaba entre el 5,0 y el 14,1% Yentre el25,9 Y eI48,2% respectivamente (14).

El año 2006 en un estudio de variabilidad genética dealgunas cepas de M. tuberculosis aisladas en la ciudad deMonteria en Colombia se demostró que la resistencia globaldel estudio fue de 29.2% (15)Y en el estudio nacional devigilancia de la resistencia de M tuberculosis en Colombiaconcluyen que la cifra de resistencia global es de 20.7% (16).

La TBMR aparecióaproximadamentehace 18añosenel mundo fundamentalmente consecuencia del fracaso terapéu-tico. En el Perú la presencia de casos de TBMR es de 3% paralos casos nuevos y de 15% para los previamente tratados (17).Estudios previos han documentado la resistencia a losmedicamentos antituberculosos, el estudio de vigilancia deresistencia a medicamentos antituberculosos de laOMS/UICTER en 1995-1996 a nivel nacional, muestra que el15,4% de los pacientes nuevos tenían resistencia por lo menos aun medicamento y el 2,5% tenían TBMR. Al cabo de tres años,en el segundo estudio mundial la tasa de TBMR en pacientesnuevos se había incrementado a 3%, y Perú fue uno de los 3únicos países en el mundo en los que se incrementó de maneraestadísticamente significativa la TBFR (18).

La Dirección de Salud de Lima Sur notificó entre susdatos epidemiológicos que los niveles de resistencia primaria yadquirida en el Perú son de 17,8 y 23,5% respectivamente (19),un estudio realizado en pacientes con tuberculosis pulmonarfrotis positivo del distrito Villa Maria del Triunfo y del HospitalMaríaAuxiliadora concluyó en sus perfiles de resistencia que el33% de los pacientes nunca tratados presentaron resistencia adrogas y 58% de los tratados con anterioridad, la multiuesis-tencia fue de 8,4% y 36% en los nunca y anterionnente tratadosrespectivamente (20).

En el presente estudio el total de pacientes con tubercu-losis registrados entre ell de enero y 31 de diciembre del 2007fue de 590 casos, 547/590 confonnaron el universo inicial delpresente estudio constituido por pacientes que recibieronesquemas primarios de tratamiento, de dicho total fueronexcluidos 162 casos en los cuales no habían resultados de laprueba de sensibilidad, motivo por el cual ingresaron alpresente estudio 385 casos de pacientes con tuberculosis y conresultadosdepruebasde sensibilidadaprimeray segundalíneade tratamiento.

Del total de casos que ingresaron al estudio, se valoró lasusceptibilidadadrogasdeprimeray segundalíneaemitidoporel Instituto Nacional de Salud, y se evidenció de manera globalque 293/385 (76,1%) fueron sensibles; 92/385 (23,9%)presentaron algún grado de resistencia. El 11,9% (46/385)fueron monouesistentes; e18, 1% (31/385) fueron poliuesisten-tes y e13.9 % (15/385) fueron multiuesistentes.

81


Asimismo se subdividió el total de pacientes ingresa-dos, siendo clasificados como pacientes nunca tratados ypacientes que habían recibido tratamiento, de ellos se observóen el análisis de perfil de sensibilidad a drogas que de las 261cepas aisladas en pacientes nunca tratados el 21.5% (56/261)presentaban algún grado de resistencia siendo el 1.9% (5/261)cepas multirresistente. En las 124 cepas aisladas en pacientesantes tratados el 29% (36/124) presentaban algún grado deresistencia siendo el 8% (10/124) cepas multirresistentes(Gráfico 2).

Lamonorresistenciaaestreptomicinarepresenta30,5%(11/36) en cepas de pacientes nunca tratados y 44,6% (25/56)en cepas de pacientes antes tratados, constituyendo el patrón deresistencia predominante, la monorresistencia a rifampicinafue de 5,6% y 1,8% en cepas de pacientes nunca tratados y antestratados respectivamente (Tabla 1y Tabla 2).

La monorresistenciaaisoniacidaya estreptomicinasonlas más frecuentes, la monorresistencia a rifampicina está amenudo asociada con resistencia a isoniacida y a otrosfármacos antituberculosos y es particularmente peligrosa dadoque tienealtasposibilidadesde evolucionaramultirresistencia(21,22).La resistencia del Mycobacterium tuberculosis es produ-cida por mutaciones cromosómicas aleatorias, usualmente lossitios de resistencia para fármaco s individuales no estánentrelazados por lo que la probabilidad de que se presentenespontáneamente cepas mutantes con resistencia a más de unfármaco es baja (23)además se sabe que la incidencia demutantes dentro de una población bacilar varía para losdiferentes fármacos.

Los resultados de las pruebas de sensibilidad aRifampicina en primer lugar y a Isoniacida en segundo lugarson los mas precisos y reproducibles. Los resultados deEstreptomicina y Etambutol son más erráticos (24),sin embargotiene más solidez cuando son consistentes en dos o másaislamientos consecutivos de un paciente.

Asimismo este estudio demuestra una relación entre elgrado y perfil de resistencia y el tipo de paciente evaluado

(nunca tratado, antes tratado), manifiesto por la V de Cramers(,092) que expresa una asociación fuerte.

Una de las mejores novelas sobre la concepciónfilosófica de la enfermedad, como "La Montaña Mágica" deThomas Mann, relata los hechos ocurridos en un sanatorio, sientendemos y comprendemos que la población penitenciariaestá privada de su libertad pero no está privada de su saludtambién analicemos que el entendimiento de la dinámica de latransmisión y la pato génesis de la tuberculosis ha avanzadocon el desarrollo de métodos moleculares de tipificación.El método más usado para la tipificación de M. tuberculosis esel RFLP (fragmentos de restricción de longitud polimórfica)que se basa en la variabilidad del número de copias y ubicaciónde la secuencia de inserción IS611 O en el genoma bacteriano(25).Esta variabilidad permite diferenciar o establecer un patrónde similaridad entre diferentes cepas de M. tuberculosis.También permite confirmar episodios de transmisión, detectarcadenas epidemiológicas no sospechadas, vigilar la transmi-sión dinámica de la enfermedad y determinar los factores deriesgo de transmisión en una comunidad (26).La determinaciónmediante el análisis por RFLP permitiría determinar quecepas existen dentro del Establecimiento Penitenciario Luri-gancho, y en aquellas cepas con idéntico perfil genético, perocon diferente patrón de susceptibilidad antimicrobiana,podríamos concluir que la resistencia pudo ser adquirida por unmal manejo terapéutico o no.

La presencia de TBMR constituye un reto para losprogramas de control de TB en todo el mundo, el tratamientoinadecuado resulta en la transmisión adicional de una enferme-dad dificil de tratar, asimismo en muertes y sufrimientoadicional de los pacientes y aumento en la carga que pesa sobrelos sistemas de atención de la salud.

Agradecimientos

Al Doctor José Best Romero por las facilidades brinda-das para la elaboración del presente trabajo. A la señorita MilsaGuerra Ojanama por su incondicional apoyo.

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