Tema 015 Oxido Nitroso.

8/12/2019 Tema 015 Oxido Nitroso.

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Historia

Este gas fue descubierto por Priestley entre 1772 y 1774 y suactividad analgsica fue observada simultneamente por

Allen y Davy en 1800. En 1844, Colton demostr sus efectosy Wells lo empez a utilizar en odontologa. Tras una demos-tracin fallida en el Massachusetts General Hospital, su uso

cay en el olvido en beneficio del ter, hasta el ao 1867,aproximadamente. Colton lo populariz entonces entre loscirujanos odontlogos. Durante un congreso internacionalcelebrado en Pars, este mdico le ense a utilizarlo aEvans, un odontlogo norteamericano que viva en Pars yque lo populariz entre sus colegas londinenses en 1868. En1879, Paul Bert mostr que con una mezcla que contena un85 % de xido nitroso, se necesitaba una presin de 920mmHg en la cmara hiperbrica para poder operar (esdecir, el 104 % de una atmsfera) [8]. Aunque se ha aban-donado su uso como anestsico nico, se sigue utilizandomucho como agente complementario. A medida que se haido conociendo cada vez mejor, ha pasado de ser un pro-ducto inerte a ser un medicamento con sus indicacio-nes, sus contraindicaciones y sus precauciones de uso [22].

Caractersticas fsicas

En el cuadro I se resumen las principales caractersticas fisi-coqumicas del xido nitroso [22, 51]. Es un gas inodoro eincoloro. No es inflamable pero s es comburente, inclusoen ausencia de oxgeno. Debido a ello, su uso est con-traindicado en la ciruga con lser de las vas respiratoriasen determinadas circunstancias [81]. La lubricacin de llaves

y vlvulas est sujeta a las misma limitaciones que con el ox-geno.Siendo su temperatura crtica de 36,4 C, se puede almace-nar en forma lquida a presin elevada (50 atmsferas).Debido a ello, por una parte, la bombona slo funciona enposicin vertical y, por otra, la presin en su interior esconstante mientras existe una fraccin del producto enestado lquido y la estimacin de la cantidad presente sehace pesando la bombona. A 15 C y 1 ATM, 1 kg de lqui-do libera 543 litros de gas. Su presin de vapor es de 50bares a 20 C y de 18 bares a -20 C: el flujo puede disminuire incluso cesar si la temperatura ambiente es muy baja,debido a que la presin es insuficiente. En un ambiente cal-deado (> 36,4 C), la presin aumenta peligrosamente den-tro de la botella. Como consecuencia de su gran calor laten-te de vaporizacin se puede formar escarcha sobre la bote-lla si se deja salir el gas con rapidez, debido a la condensa-

cin de vapor de agua del medio ambiente. Es ms densoque el aire y puede acumularse en las zonas en declive y mal

ventiladas.Pero, de todas sus propiedades fsicas, la ms importante essu solubilidad ya que, como ocurre prcticamente con

todos los anestsicos por inhalacin, existe una relacindirecta entre la solubilidad del xido nitroso y sus principa-les caractersticas, tanto en lo que se refiere a su efecto prin-cipal, la anestesia, como a su farmacocintica.

Solubilidad en el aceite (H)

1 ml de aceite de oliva puede disolver como mximo 1,4 mlde xido nitroso a 37 C y 1 ATM, segn una nica referen-cia antigua (Meyer 1921), que se cita regularmente [21, 22, 51].En 1981 se puso en duda ese valor, sustituyndolo por 2,2,sin confirmacin ulterior [12]. Actualmente, el coeficientede solubilidad en aceite es el mejor parmetro fsico parapredecir la potencia anestsica, estimada en funcin de laconcentracin alveolar mnima (CAM o MAC para los auto-

res anglosajones) [42].

Solubilidad en el agua (E)

A diferencia del caso anterior, existen numerosos datossobre este valor [51, 76, 78]. Las determinaciones oscilan alre-dedor de 0,46 a 37 C y 1 ATM. Pero como sucede con cual-quier gas, esta solubilidad vara con la temperatura (fig. 1)

y la presin.

Solubilidad en soluciones

Depende de numerosos factores, pero que no alteran signi-ficativamente el valor en agua, salvo en caso de modifica-ciones extremas, extraclnicas; dichos factores son:

el pH, la concentracin de electrlitos (efecto salting out), la concentracin de coloides.

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Elsevier,Par

s

ENCICLOPEDIAM

DICO-QUIRRGICA

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xido nitroso

A. Lienhart

A. LIENHART: Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement

danesthsie-ranimation, hpital Saint-Antoine, Paris.

Cuadro I. Principales caractersticas fsicas del xido nitroso [22, 51].

Sinnimos

Frmula

Peso molecular

Punto de ebullicin

Temperatura crtica

Calor latente de vaporizacinGravedad especfica

Solubilidad en agua (1 ATM): E

Solubilidad en aceite: H

Solubilidad en caucho

Solubilidad en halotano

Protxido de nitrgeno; gas hilarante

N2O

44,012

-88,5 C a 1 ATM

36,4 C

188 J.g-1 a 15 C1,53 a 1 ATM, 0 C (aire = 1)

0,46 a 37 C; 0,69 a 20 C

1,40 a 1 ATM, 37 C

1,2 a 37 C

4,19 a 22-24 C


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En la figura 2 se puede ver que la solubilidad no cambia sig-nificativamente al aumentar la concentracin de hemoglo-bina, sustancia elegida como ejemplo ya que en la literatu-ra existen estudios sobre muchas otras protenas [56].

Solubilidad en el plasma

Corresponde totalmente a lo que cabra esperar del efectosalting out; es decir, se aproxima a la solubilidad en una solu-cin isoosmtica de suero salino, y es un 20 % inferior a lasolubilidad en agua a la misma temperatura. La concentra-cin de protenas influye relativamente poco (vase msarriba). Sucede lo mismo con la concentracin de lpidos, adiferencia de lo que sucede con los agentes halogenados[58], debido presumiblemente a que estos ltimos son msliposolubles.

Solubilidad en la sangre (S)

Los datos existentes son abundantes y coinciden en situar estevalor alrededor de 0,47 (ml de N2O/ml de sangre) a 37 C y1 ATM [22, 51]. Vara con la temperatura, igual que la solubi-lidad en el agua (fig. 1).En trminos generales, la solubilidad de los gases en la san-gre (dado que no se combinan qumicamente con ninguno

de sus componentes, como ocurre con el O2, el CO, el CO2,el NO2 y el SO2) [76] no se aparta mucho de la siguienterelacin [23]:

S = 0,99.E + 0,01.HTeniendo en cuenta que la solubilidad en el plasma es infe-rior a la solubilidad en agua, esta relacin implica una solu-bilidad mucho mayor en los hemates. Esto se ha podido con-firmar, en especial para las membranas celulares, pero la dife-rencia es pequea. En trminos generales, la influencia delhematcrito sobre la solubilidad es escasa, del orden del 3 %para una variacin del hematcrito del 20 % [51].

Consecuencias de la solubilidad

Farmacocintica

La rapidez con que se alcanza el equilibrio entre las con-centraciones inhaladas y las concentraciones cerebralesdepende (para unas condiciones fisiolgicas determinadas)de la solubilidad del anestsico en la sangre y en los tejidos;es decir, en el agua y en el aceite [53].

Potencia anestsica

Aunque no se conoce muy bien la razn terica, es evidenteque existe una relacin entre la potencia anestsica (expre-sada por la CAM) y la solubilidad en el aceite (H) [42]. Enla figura 3 se ha representado esta relacin. Este hecho tienenumerosas consecuencias. La anestesia no parece ser una propiedad especfica de

determinados gases, sino ms bien una propiedad generalde todos los gases, en relacin directa con su liposolubili-dad. Desde este punto de vista (si no se tiene en cuenta suprecio) el xenn es un anestsico bastante parecido alxido nitroso. No existe ninguna razn terica que explique una espe-cificidad de accin, en particular sobre el sistema nerviosocentral [75], y en la anestesia por inhalacin intervienen dis-tintos mecanismos celulares (cardacos, musculares), a dife-rencia de la que se obtiene por un efecto sobre un receptorespecfico (de tipo benzodiacepnico, morfnico, dopami-nrgico o noradrenrgico), siendo esto lo que diferenciaun anestsico general de una benzodiacepina, un opiceo oun neurolptico.

Todava no se ha comercializado el anestsico inhalato-rio ideal, y necesariamente hay que alcanzar un compromi-so: cuanto ms soluble sea el producto, menos manejableresultar (farmacocintica demasiado lenta, influencia ex-

cesiva del gasto cardaco o de la ventilacin sobre las con-centraciones); y a la inversa, cuanto menor sea la solubili-dad, menor ser su potencia (como ocurre con el xidonitroso), lo que obliga a usar otros anestsicos y conlleva unriesgo de hipoxia debido a las concentraciones tan elevadasque hay que emplear como consecuencia de la escasa acti-

vidad anestsica.

Farmacocintica

Datos generales

Dado que ya se ha abordado este tema en otro artculo [20],aqu slo se analizarn algunos aspectos especficos delxido nitroso. En la figura 4 se puede ver cmo evolucionan

1 Solubilidad del xido nitroso en funcin de la temperatura. Los

crculos negros representan todos los valores de la solubilidad enagua (E) publicados desde 1855 hasta nuestros das [31, 51]. Los

crculos blancos representan los principales valores de la solubi-lidad en sangre (S) a 37 C y a 25 C. La lnea discontinua repre-senta el modelo:

Log= a + (b/T) + c log TObsrvese la similitud entre la evolucin de E y S. SegnLienhart [51].

2 Solubilidad del xido nitroso en una solucin de hemoglobina. Sepuede ver que, salvo en el caso del ciclopropano, la variacin esmnima, lo que significa que se puede aplicar la ley de Henry.Segn Muehlbaecher [56].

% de hemoglobina bovina

Ciclopropano

Xenn

Criptn

CoeficientedeBunsen


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Anestesia XIDO NITROSO

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las concentraciones de este producto en los diferentes gru-pos tisulares [18]. Aunque esta evolucin es relativamentems lenta en los tejidos poco vascularizados (como los queconstituyen el compartimiento muscular), parece que lafraccin alveolar alcanza el 90 % de la fraccin inspirada enmenos de 5 minutos, y que lo mismo sucede con la fraccincerebral en menos de 7 minutos.Los factores de variacin (gasto cardaco, ventilacin alveo-lar) influyen en el mismo sentido para el xido nitroso quepara otros anestsicos inhalatorios, pero con menor inten-sidad, ya que el grado de influencia depende de la solubili-dad, sobre todo en la sangre [22, 53] (fig. 5).En definitiva, el flujo de xido nitroso que pasa de los alveo-

los a los tejidos (captacin) disminuye bastante rpida-mente con el tiempo (fig. 6) [22]. En la prctica, esto obligaa reducir con bastante rapidez la FIN2O en un circuitocerrado o semicerrado.Uno de los aspectos ms importantes es el hecho de que alfinal de la anestesia, el xido nitroso es, con mucho, el anes-tsico que abandona ms rpidamente los alveolos y los tejidosmuy vascularizados, lo que permite un despertar rpido, inde-pendientemente de la duracin de la anestesia (fig. 7) [22].

Efecto concentracin, efecto del segundo gas,

efecto Fink

Dado que el xido nitroso es un anestsico dbil, se utiliza

siempre en concentraciones elevadas. Debido a esta cir-cunstancia, y al hecho de que el nitrgeno es todava menossoluble (30 veces menos) que el xido nitroso, el flujo degas que pasa de los alveolos a la circulacin pulmonar

durante la induccin (Q.N2O) es superior al flujo de gas ensentido inverso (Q.N2). Este fenmeno tiene una dobleconsecuencia: 1) se produce de hecho una ventilacin,por cierto oculta, pero en definitiva, un paso de gas a tra-

vs de la membrana alveolar; 2) el volumen del pulmn dis-minuye proporcionalmente, concentrando los gases quecontiene en su interior.En funcin del gas considerado, este conjunto de fenme-nos recibe los siguientes nombres: para el xido nitroso: efecto concentracin, que signi-fica que el cociente FA/FI para este gas aumenta ms rpi-damente y alcanza un valor ms grande cuando la concen-tracin del gas es alta (por ejemplo, un 60 %), que cuando

es baja (p.ej., un 1 %); para un agente halogenado asociado: efecto segundogas; para el oxgeno: hiperoxia de difusin.Estas modificaciones son pasajeras y cesan cuando se alcanzael equilibrio, es decir, al cabo de algunos minutos. Durante eldespertar se observa el fenmeno inverso que, dependiendodel gas utilizado, recibe los siguientes nombres: efecto con-centracin inverso, efecto segundo gas inverso e hipoxiade difusin o efecto Fink (fig. 8) [70]. Este ltimo es lacausa de que se suela aumentar la FIO2 durante algunosminutos al interrumpir la administracin de xido nitroso.

Cavidades areas cerradas

Se han descrito fenmenos similares en las cavidades cerra-das; en estos casos, el balance de transferencia gaseosa posi-tivo se traduce en un aumento de:

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3 Relacin entre la solubilidad en el aceite (H en ml/ml) y la potencia anestsica (CAM en % de 1 atmsfera) de gases y vapores. CAMhombre O CAMperro CAMratn DE50 ratones. La recta representa la relacin CAMhombre = 134/H. Sobre la grfica se han representado todos losvalores conocidos. Segn Lienhart [53].

CAMhombre

CAMperro

CAMratn

DE50 ratones

Helio

Hidrgeno

Nitrgeno

Argn

Criptn

Xenn

Desflurano

ter dietlico

Aliflurano

Enflurano

Halotano

Cloroformo

Tricloroetileno

Dioxiclorano

Tiometoxiflurano

CiclopropanoTeflurano

Fluroxeno

Sevoflurano

Isoflurano

Metoxiflurano

Halopropano

Hexafluoruro de etano

xido nitroso

Etileno


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el volumen de las cavidades deformables (neumotrax,neumomediastino, burbujas enfisematosas, obstruccionesintestinales importantes). stas son, de hecho, contraindi-caciones clsicas, sobre todo a nivel respiratorio [21, 22]. En el

tubo digestivo, ms alejado y menos vascularizado, slo tie-nen importancia las obstrucciones graves. Pero, por otrolado, se ha mostrado que el cirujano no puede, segn eltamao del tubo digestivo, distinguir si el paciente ha reci-bido xido nitroso o no [34]. Es posible comparar con estoel aumento de volumen de las burbujas de aire embolizadas

y la hipertensin pulmonar resultante (fig. 9) [

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]. Debido aello, en caso de embolia gaseosa se procede a interrumpirla administracin de xido nitroso. Algunos optan por pres-cindir de este gas en las intervenciones con riesgo elevadode embolia gaseosa, es decir, fundamentalmente durante laneurociruga en posicin sedente, mientras que otros selimitan a administrar oxgeno puro en caso de deteccinprecoz mediante mtodos adaptados [14]. la presin en las cavidades indeformables (odo medio,

ventrculos cerebrales). Este aumento contraindica el uso dexido nitroso durante las timpanoplastias y despus de ence-falografa gaseosa, y representa un peligro en caso de obs-truccin de las trompas de Eustaquio, sobre todo al inte-rrumpir la administracin del producto, debido a que sepueden colapsar. Se ha achacado al mecanismo de la hiper-tensin del odo medio un aumento de los vmitos tras anes-tesia con xido nitroso [1], aunque no se ha podido confir-mar dicha frecuencia anormal de vmitos [57].

4 Modelo de la cintica del xido nitroso administrado durante unahora al 70 %. --- fraccin inspirada; alveolo; tejidos muy vas-cularizados; tejidos musculares; tejidos grasos; sangrevenosa mezclada. Segn Deriaz [18].

6 Evolucin de la captacin tisular de xido nitroso. Datos obteni-dos de la literatura. Segn Eger [22].

7 Variacin de la concentracin alveolar al final de la anestesia.FA/FAO: relacin entre la concentracin alveolar y la que exista alinterrumpir la administracin. Se puede ver que la duracin de laanestesia (240 minutos) apenas influye en la eliminacin del xidonitroso y que ocurre lo mismo en caso de hipoventilacin relativa.Segn Eger [21].

% Saturacin completa a 37 C

5 Efecto de las variaciones fisiolgicas sobre la concentracin al-veolar de los anestsicos inhalatorios.

A) Efecto de la ventilacin alveolar a 3-6 9 l.min-1;B) Efecto del gasto cardaco a 3-6 9 l.min -1. El N2O se adminis-tra a una concentracin del 70 % y los anestsicos halogenadosa una concentracin de 1,5 CAM. Se puede ver que los factoresde aceleracin son el aumento de la ventilacin y la reduccin delgasto cardaco, y que estos fenmenos son ms acusados cuan-to ms soluble es el anestsico. Segn Lienhart [53].

A

B

Halotano

Halotano

Enflurano

Enflurano

Munson et al 1978

Salanitre et al 1962

Severinghaus 1954

Virtue et al 1982

240 minutos de anestesia

Metoxiflurano

Halotano

N2O


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una combinacin de ambos en situaciones intermedias(balones de sondas de intubacin, de las sondas de Swan-Ganz). Debido a esto, se recomienda usar sondas traquealesespeciales de baja presin en caso de anestesia prolongadacon xido nitroso o, por lo menos, inflar el baln con lamezcla inhalada. Por otra parte, la estanquidad de la sondapodra ser an menor al interrumpir el flujo de xido nitro-

so, en caso de que su baln fuese poco elstico lo que pro-porcionara una estanqueidad limitada al ventilar conxido nitroso.

Vaporizadores

En la mayora de las descripciones farmacocinticas se olvi-da la parte correspondiente al aparato utilizado para laadministracin. No se abordar aqu el efecto del grado deestanqueidad de un circuito con reinhalacin, pero unaspecto es especfico del xido nitroso: la perturbacin queproduce en la cantidad de anestsico halogenado suminis-trada por el vaporizador. Se ha atribuido este fenmeno a ladiferencia entre la viscosidad de este gas y la del oxgeno y

a su disolucin en la cuba: su entrada se acompaa de unadisminucin de la concentracin del anestsico halogenadoque, por el contrario, aumenta al interrumpir el flujo dexido nitroso con el vaporizador abierto. Las consecuenciasprcticas son: 1) conviene ser prudentes en estos casos alinterrumpir la anestesia y 2) el efecto segundo gas (inclu-so el efecto inverso) queda, como mnimo, completa-mente anulado por esta perturbacin del vaporizador (fig.10) [16].

Transferencia fetoplacentaria

El xido nitroso experimenta una transferencia placentariamuy rpida y que probablemente depende del flujo utero-

placentario. Esto es lo que parece sugerir el cociente mselevado de concentraciones fetomaternas que se puedenobservar en los nios que pesan mucho al nacer.Tambin es muy rpida la fijacin fetal, con una relacinCVU/CAU a 0,6 despus de 3 minutos y a 0,9 despus de15-20 minutos de anestesia (CAU= concentracin arterialumbilical; CVU= concentracin venosa umbilical).Esto no tiene ninguna consecuencia en caso de una admi-nistracin breve, pero podra favorecer la aparicin dehipoxia neonatal (por depresin ventilatoria o efecto Fink)

y una disminucin de la puntuacin de Apgar inmediata sise utiliza prolongadamente hasta el mismo momento delnacimiento [22]. No obstante, no se ha podido confirmaresta posibilidad en un estudio realizado sobre este fenme-no [49].

Farmacodinmica

Efectos centrales

Anestesia

El efecto fundamental que se persigue es la anestesia, cuan-tificada mediante la CAM [21, 22].El equipo de Eger ha definido la CAM en el animal como laconcentracin alveolar mnima de anestsico a partir de lacual un perro no responde ms a un estmulo dolorososupramximo. Esto se consigue disminuyendo la concen-tracin alveolar gradualmente hasta que el animal se muevea causa del dolor. Dado que el xido nitroso tiene una CAM

alta (una potencia anestsica reducida), es necesario trabajaren cmara hiperbrica o restar la CAM del xido nitroso a lareducccin de la CAM de un anestsico halogenado asocia-do. En estas condiciones, la CAM del perro fue determinadaa alrededor de dos atmsferas.En el hombre, el equipo de Eger defini la CAM como laconcentracin a la cual un 50 % de los pacientes se muevenen respuesta a una incisin quirrgica. ste es un conceptoesencialmente prctico, ya que no se puede saber si la inci-sin quirrgica representa un estmulo supramximo, y obli-ga a administrar la misma concentracin a un grupo depacientes y a estudiar varios grupos que inhalan diferentesconcentraciones. Por lo general, se utilizan menos las esti-mulaciones elctricas nociceptivas en voluntarios sanos. Noobstante, ha sido con esta tcnica con la que se ha determi-nado la CAM del xido nitroso, debido a las dificultades prc-ticas que plantea la ciruga en cmara hiperbrica [37]. Se hanefectuado otras mediciones utilizando el efecto aditivo sobrelos anestsicos halogenados. En el cuadro II se incluyen los

valores de CAM recogidos en la literatura.De forma muy esquemtica, la CAM del xido nitroso en elhombre es aproximadamente de 1 ATM, o con otras pala-bras, del 100 % de 1 atmsfera. Este valor terico no impli-ca que haya que administrar xido nitroso al 100 % paraque el enfermo se duerma, sino que un 70 % de xidonitroso en la mezcla inhalada representa 0,7 CAM y que,por lo tanto, si se desea que un 95 % de los pacientes no semueva durante la incisin (lo que se consigue con 1,2 CAM),habr que administrar el otro anestsico inhalatorio (halo-tano, enflurano o isoflurano) a 0,5 CAM. Este mismo razo-namiento es vlido para los anestsicos intravenosos, perola relacin no es tan clara.Como indica la figura 11, la asociacin de dos anestsicosinhalatorios (en este caso el xido nitroso y un agente halo-genado) no tiene un efecto potenciador ni antagonista y es,por tanto, puramente aditivo. Esto refuerza la hiptesis deque se trata de un fenmeno fundamentalmente fsico.Paralelamente a la nocin de CAM anestsica se ha desa-rrollado el concepto de CAM del despertar, es decir, la con-centracin alveolar mnima con la que uno de cada dospacientes responde a una orden simple, como abra los ojos.

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8 Hipoxia de difusin o efecto Fink. Tras la inhalacin de unamezcla que contiene un 80 % de protxido de nitrgeno, la ven-tilacin con aire induce un descenso de la PaO2 de 10-15 mmHgdurante aproximadamente 5 minutos, debido a la dilucin del aire

alveolar por el xido nitroso procedente de los tejidos. SegnSheffer [70].

% de N2O alveolar

mm de mercurio


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Este valor es bastante constante para la mayora de los anes-tsicos inhalatorios, y equivale a un 60 % de la CAM [21, 22].Esto proporciona una idea bastante aproximada de lo quecabe esperar con xido nitroso al 60 %, sin otro anestsico,que no es tanto un efecto anestsico sino ms bien una reduc-cin de las dosis de otros anestsicos.

Analgesia

Es posible comparar de forma simple y establecida el efectoanestsico de los diferentes anestsicos inhalatorios, pero noes fcil comparar con precisin su efecto analgsico. En efec-to, al aumentar las concentraciones, el efecto anestsicoimpide valorar la analgesia. Pero aunque no resulte fcildeterminar las concentraciones equianalgsicas, es ciertoque el xido nitroso es un gas que puede producir en elhombre una analgesia proporcional a la dosis empleada yque empieza a apreciarse a concentraciones bastante bajascon las que todava se mantiene la consciencia, cosa que noocurre con otros anestsicos inhalatorios.Sigue siendo muy controvertido el mecanismo de esta anal-gesia. A menudo se ha sugerido una cierta analoga con losopiceos, aunque existen diferencias notables, fundamen-talmente en el mecanismo de accin de la naloxona [79].Cualquiera que sea la hiptesis ms acertada, la analgesia esuna realidad que tiene aplicaciones clnicas: sobre todo enobstetricia, y fundamentalmente con una mezcla al 50 %con oxgeno, pero tambin durante el perodo postopera-torio, en traumatologa o en ciruga odontolgica.

Otros efectos centrales

Efectos clnicos

En realidad, la analgesia es slo una de las muchas modifi-caciones que induce este medicamento en el funcionamien-to del sistema nervioso central, incluso a concentracionessubanestsicas [22, 51, 62]. Con concentraciones del 30 % apa-rece una amnesia, que tiene cierto inters clnico. No obs-tante, incluso con las concentraciones superiores utilizadasen anestesia, un reducido nmero de pacientes no experi-menta amnesia postoperatoria.

Los efectos psquicos fueron de los primeros observados: elcarcter hilarante no es constante y tambin son posiblesalgunos efectos desagradables. Muy a menudo se insistesobre la naturaleza psicodislptica del gas, con impresin de

vrtigo, sensaciones agradables en el trax y las extremida-des y distorsiones visuales y auditivas. Puede aparecer unatoxicomana con dependencia que los usuarios comparancon la del LSD; la utilizacin social del xido nitroso prece-di al uso propiamente mdico y anestsico. Actualmente seproducen accidentes relacionados con esta toxicomana, yasea por asfixia o por las impurezas que contienen los prepa-rados artesanales. Se ha descrito una alteracin neurolgicaconsistente en una polineuritis sensitivomotora y una mielo-pata que afecta preferentemente a las columnas dorsales y

laterales de la mdula, en los consumidores crnicos dexido nitroso, generalmente por toxicomana [50].En resumen, la administracin aguda de xido nitrosotiene efectos anestsicos, analgsicos, amnsicos y psqui-cos. Estos efectos dependen en gran medida de la dosisempleada. La administracin crnica puede inducir unaneuropata parecida a la que a veces se observa en la ane-mia de Biermer.

Efectos elctricos

ElectroencefalogramaCon las concentraciones empleadas en clnica, las alteracio-nes son moderadas e idnticas a las observadas con otrosanestsicos inhalatorios. Por otra parte, la inhalacin dexido nitroso tiende a suprimir las convulsiones experi-mentales, aunque se ha observado un efecto de rebote alinterrumpir la administracin. Este gas se ha utilizado paratratar las crisis convulsivas [62]. Sin embargo, igual que con

9 Ejemplo de aumento de la hipertensin arterial pulmonar por efecto del xido nitroso ( ) durante una embolia gaseosa en el hombre. SegnLienhart [52].

10 Efecto de la variacin del vector gaseoso sobre las fraccionesalveolares de halotano.FV: fraccin suministrada por el vaporizador.FI: fraccin inspirada.FE: fraccin espirada (alveolar).

: sustitucin del oxgeno puro en el vector gaseoso por unamezcla de N2O/O2 = 60 %/40 %. Se puede ver que el efectosegundo gas se traduce concretamente en una reduccin dela consecuencia de la disminucin de la FV vinculada al cambiode vector gaseoso, cuando precisamente se haba elegido elvaporizador debido a su poca sensibilidad a este cambio.

Segn Deriaz [16

].

Halotano

Cuadro II. CAM del xido nitroso en el hombre [51].

AutoresCAM

Mtodo(% de 1 atmsfera)

Saidman, 1964 105 CAM halotano

Munson, 1965 95 CAM fluroxeno

Stoelting, 1971 100 CAM metoxiflurano

Hornbein, 1982 104 Cmara hiperbrica


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otros muchos anestsicos, se han publicado casos aisladosde convulsiones [45].

Potenciales evocadosEl xido nitroso modifica poco los potenciales evocadosauditivos o visuales, lo que permite un uso peroperatorio deestos potenciales, especialmente en neurociruga [33].

Efectos sobre la presin intracraneal,

el flujo sanguneo y el consumo de oxgeno cerebral

Se sabe desde hace mucho tiempo que la inhalacin de unamezcla de oxgeno y xido nitroso al 66 % como nicoanestsico puede incrementar la presin intracraneal, y quela administracin previa de benzodiacepinas o barbitricosinhibe ese efecto [22, 51]. Normalmente, la subida de la pre-sin intracraneal se explica por el aumento del flujo san-guneo cerebral (FSC). Este aumento es moderado y seacompaa de un incremento menos marcado del consumode oxgeno y glucosa. El flujo aumenta sobre todo en la cor-teza cerebral, llegando a duplicarse en los animales [ 63].

Efectos respiratorios

Ventilacin espontneaComo anestsico nico

Al igual que otros anestsicos inhalatorios, el xido nitrosoinduce taquipnea y una reduccin del volumen corriente(VT), siendo ambos efectos proporcionales a la concentra-cin. En trminos generales, esta disminucin del volumencorriente es uno de los signos ms constantes de la profun-didad de la anestesia. El xido nitroso produce una taquip-nea bastante marcada, de tal modo que la ventilacin minu-to (VT x F) no vara, contrariamente a lo que sucede conotros anestsicos inhalatorios. Habitualmente se obtienenormocapnia [21, 22].Si bien en trminos generales la PaCO2 no vara al inhalar

xido nitroso (fig. 12 A), no sucede lo mismo con la PaO2,que disminuye muy levemente, con aumento de la diferen-cia alveoloarterial de oxgeno. Se ha observado una dismi-nucin del CRF al anestesiar con xido nitroso, como con

todos los dems productos, as como una reduccin de losmovimientos de la caja torcica. Ms propia del xido nitro-so es la intensidad de la rigidez torcica que se observa conpresiones parciales elevadas en la cmara hiperbrica:depende en gran medida de los msculos abdominales. Alas concentraciones empleadas en anestesia, el xido nitro-so aumenta claramente la rigidez asociada a los derivadosmorfnicos [69].

Como anestsico asociado

Dado que la inhalacin de xido nitroso en ventilacinespontnea no provoca hipercapnia, a diferencia de lo queocurre con todos los dems anestsicos inhalatorios, cabeesperar que la asociacin de xido nitroso con un anestsi-co halogenado produzca menos hipercapnia (con unaCAM equivalente) que el anestsico halogenado utilizadosolo. Se ha podido comprobar la veracidad de esta suposi-cin (fig. 12B) [21, 22]. El efecto es tanto ms claro cuantoms depresor es el anestsico halogenado. As, por ejemplo,en los nios la combinacin N2O-enflurano acarrea unamenor depresin respiratoria que el enflurano solo, para 1CAM, mientras que con el halotano no se observa este efec-to protector debido al xido nitroso [59].ste es un aspecto importante del uso clnico del xidonitroso: si bien los efectos anestsicos de los diferentes anes-tsicos inhalatorios simplemente se suman (0,6 CAM dexido nitroso + 0,4 CAM de enflurano proporcionan 1 CAMde anestesia), los resultados de la asociacin pueden diferiren lo que se refiere a los efectos indeseables (tratndose de

ventilacin se observa un efecto protector del xidonitroso frente a la depresin que inducen los anestsicoshalogenados).Sin embargo, todo esto slo tiene valor si se sustituye por elxido nitroso otro agente ms depresor (con una CAMigual): al contrario, cuando el gas se aadea una determi-nada concentracin de un anestsico voltil se observa, engeneral, un aumento de la depresin respiratoria.

Pruebas de hipoxia, de hipercapniay de cargas de resistencia

Utilizado a presiones parciales elevadas (1-1,5 CAM encmara hiperbrica), el xido nitroso tiene el mismo efectodepresor que los dems anestsicos inhalatorios sobre lacurva ventilacin minuto/ PaCO2, caracterstica de la res-puesta a la hipercapnia. Las concentraciones que se utilizanen clnica no tienen un efecto tan claro. Algunos autoreshan observado este efecto, mientras que la mayora no hapodido demostrarlo [22]. En todo caso, es evidente que lasconcentraciones clnicas pueden potenciar considerable-mente el efecto depresor de los opiceos en dosis reducidas[5]. Por el contrario, esta depresin sera menor que la pro-ducida por el halotano en la medida en que, en concentra-ciones equipotentes, la combinacin de xido nitroso yhalotano deprimira menos la pendiente de la curva ventila-cin minuto/ PaCO2 que el halotano solo [38].

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11 Efecto anestsico de la combinacin de un agente halogenadocon el protxido de nitrgeno. Los valores obtenidos se distri-

buyen a lo largo de la diagonal (efecto puramente aditivo): supresencia en el tringulo inferior significara una potenciacin yen el tringulo superior una inhibicin. Segn Hornbein [ 37].

Inhibicin

Halotano

IsofluranoIsoflurano

Fluroxeno

Enflurano

Enflurano

Metoxiflurano

Segundo anestsico: % de la MAC

Potenciacin

Adicin

Cuadro III. Efectos centrales del xido nitroso (segn Par-brook) [62].

Concentracin Efectos

Amnesia Analgesia Contactopsquicos

5-25 % Ligera sedacin 0 Moderada Presente

26-45 % Ebriedad Ligera Marcada Presente

46-65 % Somnolencia Completa Completa Presente

68-85 % Paciente totalmente inconsciente


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La disminucin de la respuesta a la hipoxia es todava ms

clara, con una reduccin superior al 50 % de las concen-traciones infraclnicas. Este fenmeno es comn a todos losdems anestsicos inhalatorios [22].No se ha estudiado tanto la respuesta a las cargas de resis-tencia. Aparentemente, varan bastante poco, fuera de unincremento del asincronismo toracoabdominal [68].

En resumen

Con una potencia anestsica equivalente, el xido nitrosoparece tener efectos ventilatorios muy similares a los de losdems anestsicos inhalatorios: taquipnea y reduccin del

volumen corriente. Con una excepcin: el xido nitrosoestimula claramente la frecuencia respiratoria, lo que limi-ta la disminucin de la ventilacin minuto y la hipercapnia

resultantes, fenmenos habituales con los otros agentes encaso de anestesia profunda con ventilacin espontnea.

Administrado solo, el xido nitroso mantiene los reflejosfaringolarngeos.

Efectos cardiovasculares

Efectos sobre el miocardio

En el miocardio aislado in vitroel xido nitroso induce unadepresin de la contractilidad que aumenta con la concen-tracin. Esta depresin parece dos veces menor que la queproduce el halotano en concentraciones equiactivas y muysimilar a la que inducen el ter dietlico o el ciclopropano

[65]. No obstante, conviene destacar la antigedad que tie-nen ya estos estudios.En el animal entero la fuerza de contraccin del msculocardaco disminuye primero y posteriormente aumenta: sepuede abolir este segundo fenmeno mediante un bloqueoperidural, lo que sugiere que in vivola depresin miocrdi-ca est enmascarada por una estimulacin simptica [13].

Efectos sobre el sistema simptico

Algunos resultados clnicos parecen indicar que el xidonitroso estimula el sistema simptico, incrementando funda-mentalmente la presin auricular derecha, el trabajo ventri-cular izquierdo y el flujo cutneo a 1,5 ATM y produciendo

al mismo tiempo midriasis y sudoracin asociadas con rigi-dez muscular. Al hacer inhalar una mezcla de xido nitrosoal 40 % a voluntarios sanos se observa un ligero aumento dela eliminacin urinaria de catecolaminas [25]. No obstante,

este aumento es moderado en comparacin con el que se ha

podido observar durante la ciruga.Existen argumentos a favor de un origen central de estaestimulacin [30], pero tambin se ha podido evidenciaruna liberacin perifrica de noradrenalina a partir de los

vasos sanguneos, sobre todo de los vasos pulmonares [66],as como una disminucin de la fijacin tisular de la nora-drenalina en la regin pulmonar [60].Por otra parte, aunque es evidente que el xido nitrosodeprime el barorreflejo (igual que los dems anestsicosinhalatorios), aqu como en muchos otros casos, es ms dif-cil delimitar claramente los aspectos cuantitativo y compa-rativo; parece que la combinacin equipotente de halotano

y xido nitroso es menos depresora que el halotano solo, yque no sucede igual con el enflurano [55].

Resumiendo, se suele postular que el xido nitroso deprimedirectamente el miocardio, por un lado, y estimula el sis-tema simptico, por otro lado, aunque deprime el baro-rreflejo.

Efectos hemodinmicos

Estos efectos elementales producen resultados variables,aunque generalmente moderados; debido a ello, el xidonitroso haba alcanzado una gran reputacin de seguridadhemodinmica.

Efectos generales

Individuo sano, anestsico soloSe ha podido observar en voluntarios sanos que la inhala-

cin de xido nitroso al 40 % reduce ligeramente la fre-cuencia y el gasto cardacos y la presin arterial [25], perotambin se ha comprobado que la inhalacin de este pro-ducto al 60 % incrementa moderadamente estos parme-tros [39]. Con una presin parcial de 836 mm Hg en cmarahiperbrica no se ha apreciado ningn cambio significativo;con una presin de 1 178 mmHg aumentan la presin arte-rial, la presin auricular derecha y el trabajo ventricularizquierdo mientras se observa adems hipertona muscular

y midriasis [80]. Por consiguiente, parece que con presionesparciales altas predomina la estimulacin simptica, mien-tras que con las concentraciones habituales la depresinmiocrdica y la estimulacin simptica se compensan entres. En la figura 13 se puede ver una comparacin con losotros anestsicos inhalatorios [22].En resumen, desde el punto de vista hemodinmico gene-ral y en voluntarios sanos el xido nitroso es superior a losdems anestsicos inhalatorios. No obstante, conviene sea-

A B

12 Efectos de los anestsicos inhalatorios sobre la PaCO2 en ventilacin espontnea.A) Anestsicos solos, obsrvese la ausencia de hipercapnia con el xido nitroso, incluso a 1,5 CAM en cmara hiperbrica.B) Asociacin de anestsico halogenado y N2O antes de la incisin; obsrvese la menor hipercapnia cuando una parte de la CAM se obtienecon xido nitroso. Segn Eger [22].

Enflurano

Isoflurano

Halotano

Isoflurano

Isoflurano


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lar que esta impresin se basa en resultados (muy pocos deellos clnicos) obtenidos a 1 y 1,5 CAM, mientras que a 0,5CAM los anestsicos halogenados apenas tienen efectosdepresores sobre el sistema cardiovascular en sujetos sanos[21, 22], con la posible excepcin del enflurano [7].

Asociacin de anestsicos

En la prctica clnica es ms habitual combinar el xidonitroso, ya sea con un anestsico halogenado para reducirla concentracin de este ltimo, o con un anestsico intra-

venoso, en particular un opiaceo, para conseguir la in-consciencia y la amnesia que no inducen esos ltimos.La combinacin de xido nitroso y un anestsico haloge-nado tiene efectos bastante variables en los voluntariossanos, dependiendo del agente empleado, de su concen-tracin y de la duracin de utilizacin (sin mencionar lapremedicacin ni la administracin de otros medicamen-tos por va venosa). Se ha observado una estimulacin car-diovascular al combinar un 70 % de xido nitroso con un0,8 % de halotano; sin embargo, se obtiene un efectodepresor al utilizar una concentracin de halotano del

1,5 % [38

]. Con isoflurano, para una CAM equivalente, laasociacin a xido nitroso reduce la presin arterial y lasresistencias arteriales menos que el isoflurano solo [19]. Sia una concentracin determinada de enflurano se le aa-den concentraciones crecientes de xido nitroso, se obser-

va una disminucin del gasto cardaco, significativa a par-tir del 20 % y que va aumentando con la concentracin(fig. 14) [7].La combinacin del xido nitroso con un anestsico intra-

venoso depende igualmente del agente empleado, de sudosis y del nivel de estimulacin simptica. En voluntariossanos a los que se les ha administrado 2 mg/kg de morfina,la inhalacin de xido nitroso al 70 % reduce la presinarterial, el gasto cardaco y el volumen sistlico [ 82].

Asimismo se ha podido demostrar claramente que la anes-tesia con dosis altas de fentanilo, utilizada en ciruga car-daca, nunca debe combinarse con xido nitroso [ 73], yaque esta asociacin puede tener efectos hemodinmicosdesfavorables, lo que parece indicar que los opiceos seoponen poderosamente a la estimulacin simptica de estegas, actuando probablemente sobre el sistema nerviosocentral.Resumiendo y esquematizando mucho, muchos de estosresultados se interpretan actualmente del siguiente modo:si el anestsico asociado induce una simpaticolisis centraltotal (como sucede con los derivados morfnicos en dosisaltas), se manifiesta plenamente el efecto depresor delxido nitroso [73]; si la simpaticolisis es incompleta, se

observa una mezcla de depresin miocrdica y estimulacinsimptica de efectos variables (como sucede con el halota-no, como se mencion previamente) [38]; si en la CAM sesustituye por xido nitroso un agente con unos efectoshemodinmicos muy potentes, se evitan por una parte losefectos hemodinmicos de ese agente (como ocurre con elisoflurano) [19]; y si se aade un agente depresor, no sloaumenta la anestesia sino tambin la depresin miocrdica(como en el caso del enflurano descrito previamente) [7].

Individuos patolgicosComo en el apartado precedente, resulta difcil dar unaidea global de la situacin. En los pacientes cardacos conpresin telediastlica ventricular izquierda elevada, la inha-lacin de xido nitroso induce un aumento de dicha pre-sin [24]. En trminos generales, se considera que el xidonitroso se comporta en los pacientes con insuficiencia car-daca descompensada como un depresor miocrdico, un

efecto que se atribuye a la intensa hipertona simpticabasal que presentan estos pacientes[11].La situacin no es tan esquemtica en los pacientes corona-rios sin insuficiencia cardaca. Experimentalmente, el equi-po de Pierre Foex ha demostrado mediante un modelo de

vasoconstriccin coronaria crtica que el xido nitrosopuede provocar una disfuncin miocrdica isqumicadurante la anestesia con fentanilo [26]. Ya se haba observa-do este fenmeno, acompaado de hipotensin, con otrosanestsicos inhalatorios, pero la ausencia de hipotensin yde cambios en el flujo coronario global con el xido nitro-so ha obligado a rechazar este tipo de explicacin. Se siguemanteniendo una controversia muy viva al respecto. En par-ticular, utilizando las tcnicas de monitorizacin ms sofis-ticadas, no se ha podido demostrar hasta la fecha ningunaalteracin en personas anestesiadas que haga pensar en quepueda aparecer o acentuarse una isquemia miocrdica enlos pacientes coronarios, operados de sus arterias corona-rias [9] o de cualquier otra patologa [6]. La reduccin de lafraccin de eyeccin parece global, escasa (del orden del 5al 10 %) y sin relacin con ningn factor desencadenante

claro [6].Efectos locales

Tambin se ha observado que el flujo coronario totalpuede aumentar, disminuir o permanecer invariable.Parecen predominar las condiciones hemodinmicas gene-rales, como el consumo miocrdico de oxgeno. No seconoce bien el efecto sobre el reparto del flujo. En los ani-males normales se ha observado una disminucin del cali-bre de las arterias epicrdicas. Sin embargo, se mantiene larelacin entre el flujo coronario y el consumo de oxgeno,lo que indica la ausencia de efecto sobre el tono arteriolarintramiocrdico [77].El flujo cerebral ha sido estudiado ms arriba. En trminos

generales, apenas vara como para que se pueda considerarel xido nitroso como un anestsico de medicin.El flujo musculocutneo vara de modo muy diferentedependiendo de que se administre el xido nitroso solo ocombinado. Con el halotano, este flujo aumenta al empezara administrar xido nitroso.En conjunto, el flujo renal apenas vara, hacindolo funda-mentalmente en funcin de las condiciones hemodinmi-cas generales.El flujo esplcnico disminuye y las resistencias esplcnicasaumentan. Este fenmeno se relaciona con aumento de laactividad de los nervios simpticos esplcnicos al adminis-trar xido nitroso [30].Los efectos sobre la circulacin pulmonar son bastante mscomplejos y, en la prctica, ms importantes. En los pacientessanos la adicin de xido nitroso a la anestesia no modificasignificativamente la presin arterial pulmonar (PAP) [64].En los pacientes con insuficiencia cardaca o insuficienciacoronaria la PAP aumenta [24, 36], un efecto que se podra atri-buir a un aumento de la presin capilar pulmonar. Enpacientes con malformaciones congnitas se observa unincremento de las resistencias arteriales pulmonares conaumento de la hipertensin arterial pulmonar, neto y peli-groso [15, 46]. La posible transformacin de un shunt izquier-da-derecha en un shunt bidireccional [46] muestra que estefenmeno no es secundario en este caso a una insuficienciacardaca izquierda.

Aparte de este aumento de las resistencias arteriales pul-monares que puede favorecer el reclutamiento capilar y,de ese modo, potenciar un efecto de shunt, se ha podidoobservar una reduccin de la vasoconstriccin hipxica, al

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igual que con los dems anestsicos inhalatorios [ 54], sinque tampoco en este caso se conozcan las posibles reper-cusiones clnicas [10].

En resumen

Es evidente que no se pueden ignorar los efectos cardiovas-culares del xido nitroso. Aunque normalmente resumidosa una vasoconstriccin perifrica moderada sin cambios enla presin arterial, pueden tener repercusiones importantesen caso de asociacin medicamentosa y, sobre todo, de insu-ficiencia cardaca o de hipertensin arterial pulmonar.

Efectos neuromusculares

Anestsico solo

A 1,5 CAM (en cmara hiperbrica), el xido nitroso produ-ce rigidez muscular, especialmente en los msculos abdomi-nales, una respiracin trabajosa y rpida, y con frecuenciamovimientos catatnicos, e incluso opisttonos [37]. A 1 CAMno se manifiesta clnicamente esta hipertona. La adicin de

concentraciones subanestsicas de xido nitroso a dosismoderadas de derivados morfnicos induce una hipertonadel tronco que se acompaa de una espiracin forzada y pro-longada [72]. Por lo tanto, el xido nitroso administrado apresiones parciales altas produce una hipertona muscular y,a las concentraciones habituales, potencia claramente lahipertona inducida por los derivados morfnicos.No se conoce bien el origen de este fenmeno. No obstan-te, se suele postular un origen supramedular, debido fun-

damentalmente a un bloqueo preferente de los reflejosinhibitorios en la formacin reticular del tronco del enc-falo. Este origen concuerda con los efectos beneficiosos deltiopental en este tipo de hipertona [27].

Combinacin con relajantes muscularesno despolarizantes

No es fcil identificar el mecanismo de accin del xidonitroso durante la curarizacin sin la ayuda de otros pro-ductos que dificultan la interpretacin, pero esto tiene esca-sa relevancia clnica ya que, en trminos generales, los efec-tos propios del xido nitroso parecen de poca intensidad.En la prctica, de todos los anestsicos inhalatorios que secomercializan, ste es el que tiene efectos neuromuscularesmenos marcados (fig. 15) [2]. Debido a ello, para una CAMdeterminada, la sustitucin parcial de un anestsico halo-genado por xido nitroso reduce la potenciacin inducidapor el primero.

Efectos metablicos

Efectos generales

A diferencia de otros anestsicos inhalatorios, el xidonitroso a 1 CAM y sobre todo a 1,5 CAM no reduce el con-sumo de oxgeno en voluntarios sanos. Mientras que la ven-tilacin minuto aumenta ms de un 50 % a 1,5 CAM, laPaCO

2no vara, lo que parece indicar un aumento de la

produccin de CO2 (VCO2). Esto se debe probablemente ala hipertona muscular y/o a los signos asociados de esti-mulacin simptica. A esto se aade una elevacin de la glu-

13 Cambios hemodinmicos inducidos por los anestsicos inhalatorios. Los resultados se expresan en forma de porcentaje del valor de control,salvo en el caso de la presin auricular derecha que es la diferencia en mm Hg. Se puede ver que el xido nitroso, administrado solo tienemuy pocos efectos. Segn Eger [22].

Gasto cardaco

Presin arterial Resistencias arteriales perifricas

Isoflurano

Isoflurano

Isoflurano

Isoflurano

Halotano

Halotano

Halotano

HalotanoEnflurano

Enflurano

Enflurano

Enflurano

Presin auricular derecha

5

4

3

2

1

0

0 10 20 30 40 50 60

14 Efectos de concentraciones crecientes de xido nitroso sobre elgasto cardaco bajo anestesia estable con enflurano. Al sustituirel oxgeno por xido nitroso disminuye el gasto cardaco pro-porcionalmente a la concentracin, siendo significativo el cam-bio desde el 20 %. Segn Bennett [7].

xido nitroso (%)

Gasto cardaco (l/min-1)


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cemia y la concentracin de cortisol en sangre y una dismi-nucin del nmero aparente de leucocitos [80].

A las concentraciones que se utilizan en la prctica clnica,los efectos son menos marcados y, a decir verdad, no han sidomuy estudiados. Durante una anestesia estable con halotanoen voluntarios sanos, el xido nitroso aumenta muy ligera-mente la temperatura esofgica y tambin la concentracinplasmtica de noradrenalina [71]. Tambin se ha observadouna elevacin de la concentracin de cortisol en sangre [28].El conjunto de estos efectos corresponde bastante bien conel concepto de estimulacin simptica. Durante el peropera-torio, la coincidencia del acto quirrgico hace que el efectoanestsico predomine sobre el efecto meramente metabli-co. As es como se puede interpretar la disminucin perope-ratoria del VO2 que se observa al aadir xido nitroso a undiazanalgsico durante un acto quirrgico [74].

Accin sobre la metionina sintetasa

El xido nitroso reacciona con la vitamina B12. En esa reac-cin, el xido nitroso se transforma en nitrgeno y agua y

el cobalto de la vitamina B12 se oxida, inactivando irreversi-blemente este cofactor. Tambin se ha podido observar estareaccin en las bacterias intestinales. En los mamferos oca-siona la inactivacin de la metionina sintetasa, la enzimaque cataliza la sntesis de metionina.Este dficit enzimtico conlleva un aumento de la concen-tracin de folatos, una reduccin de la de metionina y,sobre todo, una deplecin de proveedores de tomos decarbono en la sntesis de timidina a partir de la desoxipuri-na. De este modo, el xido nitroso interfiere en la sntesisde ADN.Este dficit de la sntesis de ADN se puede relacionar conanemia megaloblstica, leucopenia, esclerosis medularcombinada, fetopatas, todas ellas alteraciones descritascon el xido nitroso, al menos de forma experimental. Enadministracin aguda, la dosis que inhibe un 50 % lametionina sintetasa es de 0,8 atmsferas durante 15-30minutos [44] en el ratn. La inactivacin es ms lenta en elhombre [43]. En administracin crnica, la concentracinmnima necesaria para inhibir esta enzima en el ratn es de1 000 partes por milln (ppm) [44].

Toxicidad

Toxicidad asociada al xido nitroso solo

Administracin aguda

En administracin aguda se temen sobre todo las manifes-taciones hematolgicas. La inhalacin durante seis daspuede provocar una aplasia medular, a veces mortal, comoha ocurrido durante el tratamiento de los pacientes conttanos [48]. Clnicamente se admite que se puede adminis-trar sin peligro durante menos de 24-48 horas. Esto no sig-nifica que carezca totalmente de efectos: gracias a las reser-

vas medulares de leucocitos las repercusiones en sangreperifrica aparecen ms lentamente que las anomalasmedulares. El estudio sistemtico de los pacientes de ciru-ga cardaca ha confirmado que el uso peroperatorio dexido nitroso induce anomalas medulares en uno de cadatres pacientes. La inhalacin de oxgeno y xido nitroso al50 % durante las primeras 24 horas del perodo postope-ratorio eleva esta frecuencia al 100 %. La anomala no per-siste en este tipo de pacientes, pero en una poblacinsometida a cuidados intensivos y estudiada en las mismascondiciones se ha observado que el dficit poda durar ms

de seis das con una exposicin peroperatoria de una a seishoras [3]. La funcin preventiva del cido flico y de lametionina no sera desdeable, como al contrario el efec-to agravante de las patologas que se acompaan de undficit de vitamina B12 (enfermedad de Biermer, enferme-dad de Crohn con prueba de Schilling positiva) [4]. Porotra parte, el ndice de fecundacin in vitrono vara inde-pendientemente de que en la anestesia se utilice el xido

nitroso o no [67].Exposicin crnica

Actualmente se admite que la exposicin crnica al xidonitroso en concentraciones elevadas puede provocar unaneuropata de tipo polineurtico y esclerosis medular com-binada. En la descripcin original de Layzer, 13 de los 15sujetos estudiados padecan una toxicomana por xidonitroso, pero los otros dos eran odontlogos declaradoslibres de la misma [50], lo que plantea el problema de la toxi-cidad de las concentraciones empleadas en el mbito profe-sional. Mientras que estas concentraciones pueden ascendera 6 500 ppm en la atmsfera que respira un odontlogo, sonde aproximadamente 200 a 400 ppm en los quirfanos en

los que no se toman precauciones especficas: en estas con-diciones, se han determinado valores sricos de metioninanormales en los anestesilogos [61]. No obstante, estas con-centraciones no se alejan mucho de 1 000 ppm, concentra-cin que en exposicin crnica representa el umbral para ladeteccin de un efecto teratgeno en el ratn [44]. A menu-do se alega que las anestesilogas [41] y las esposas de anes-tesilogos [40] corren un riesgo mayor de abortos espont-neos y de hijos malformados. Debido a la multiplicidad delas posibles causas y de los anestsicos utilizados, no sepuede culpar especficamente de ello al xido nitroso, auncuando se haya demostrado experimentalmente su terato-genicidad, mientras que el halotano no es teratgeno paraalgunos autores [47]. Hay que sealar que en determinadascondiciones experimentales el isoflurano inhibe el efectoteratgeno del xido nitroso, lo que plantea algunas dudasacerca del mecanismo que se suele invocar a este respecto:la inhibicin de la metionina sintetasa [29].

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15 Efecto de los anestsicos inhalatorios sobre la curvadosis/efecto de la d-tubocurarina. Las curvas se mantienenparalelas pero la ED50 (lnea de trazos) se desva hacia laizquierda para todos los agentes halogenados en relacin conel xido nitroso. Segn Ali [2].

Dosis de d-tubocurarina (mg/kg)

Depresin del twitch (%)

Isoflurano

EnfluranoHalotano


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Aunque los estudios en roedores y las encuestas epidemio-lgicas no estn libres de crticas, no se pueden desdearestos hechos.

En resumen

Aunque el xido nitroso tena fama de ser un gas inerte einocuo, no lo es totalmente. Debido a ello, no hay queadministrarlo de forma prolongada durante varios das. Esnecesario evaluar clnicamente las consecuencias quepuede tener la administracin durante menos de 24 horas,

ya que no son evidentes. Las encuestas epidemiolgicas ylos resultados obtenidos con modelos experimentales obli-gan a estudiar la posibilidad de utilizar sistemas de evacua-cin (que pueden provocar igualmente accidentes, comocualquier material o medicamento). Por el contrario, nohay que exagerar la toxicidad de este gas, sino sealar quesi se tratase de un medicamento nuevo, probablemente noobtendra en la actualidad la autorizacin para su comer-cializacin sin reservas como tambin sucedera con, porejemplo, la aspirina.

Toxicidad asociada al uso de xido nitroso

En la prctica clnica no resulta tan peligroso el propioxido nitroso como los inconvenientes que se derivan de su

uso [17].Impurezas (NO, NO2)

El xido nitroso se sintetiza a temperaturas elevadas y, si nose controla correctamente el proceso, se pueden formarNO y NO2 adems de N2O. El xido ntrico y el dixido denitrgeno pueden provocar metahemoglobinemia y lesio-nes pulmonares. Clnicamente, la intoxicacin se manifies-ta por la aparicin de cianosis muy rpida, que se caracteri-za por ser muy particular (metahemoglobina), y de edemapulmonar lesivo, que a veces es rpidamente mortal. Amenudo no se establece el diagnstico hasta que no se repi-te el accidente en varios pacientes sucesivos [32].

Hipoxia

La hipoxia y el xido nitroso estn tan estrechamente rela-cionados que inicialmente se atribua a la primera el efectoanestsico del segundo. Ya se han descrito anteriormentedistintos mecanismos de hipoxia relacionados con el usodel xido nitroso: desde la clsica hipoxia de difusin (efec-to Fink), o la disminucin del CRF, la suspencin de la

vasoconstriccin hipxica, hasta la intoxicacin por xidonitroso. Todo esto no debe hacer olvidar que, en la prctica clni-ca, lo que mata no es el xido nitroso, un gas prcticamente inerte

y poco txico en las condiciones normales de uso, sino la hipoxiaque se produce al administrar equivocadamente una mezcla que nocontenga oxgeno, cualquiera que sea la causa de este error. Siguemanteniendo su vigencia la recomendacin clsica de ventilarmanualmente con aire a todo paciente que presente una cianosisinexplicada.

Presentacin - Precauciones

Presentacin

El xido nitroso se suministra en forma lquida, comprimi-do a 50 atmsferas, en bombonas que contienen inicial-mente un 90 % de producto en forma lquida y un 10 % enforma gaseosa. Se evapora y expande en el momento de suutilizacin, pudiendo formar escarcha. No se desnaturalizacon la cal sodada. Se debe guardar en un ambiente templa-

do. Se recomienda distribuirlo mediante un circuito dedoble expansin constituido por: un circuito primario auna presin de 8-10 bares; elementos de expansin, regula-cin y seguridad; un circuito secundario a una presin de 3bares 10 %.Tambin se comercializa una mezcla de 50 % de N2O y 50 %de O2, que se distribuye comprimida en forma exclusiva-mente gaseosa, a 137 bares.

Normas de seguridad para la administracin

de xido nitroso

El respeto de las medidas de construccin de los fabri-cantes de material anestsico, de las normas de pureza parala fabricacin del xido nitroso y de las normas de distribu-cin por parte de los centros hospitalarios; El establecimiento de un cdigo de identificacin en elque se utilicen colores diferentes para el circuito de oxge-no y para el de xido nitroso; La especificidad de los conectores, diferentes para eloxgeno, el xido nitroso y la mezcla de 50 % de N2O y 50% de O2; La presencia de un anestesilogo en el momento de larecepcin de los lquidos despus de todos los trabajos;

El engarce mediante pinza automtica de todos los tubosflexibles; la verificacin del material antes de la anestesia; La utilizacin de rampas de mezcla que impidan mec-nicamente el uso de una FIO2 < 20 %; La ventilacin manual con aire en caso de problema res-piratorio desconocido; La monitorizacin de la FIO2y de la saturacin pulsada,de acuerdo con las recomendaciones de muchas sociedadesde anestesia.

** *

El xido nitroso es un medicamento; no es intil, ni inofensivo, ni

gratuito; tiene sus ventajas y sus inconvenientes y, por consi-guiente, sus indicaciones y limitaciones. Su ventaja fundamentalradica en su escasa solubilidad: se elimina rpidamente de losterritorios muy vascularizados, independientemente de la dura-cin de la intervencin, siempre que la ventilacin no desciendapeligrosamente. Otra ventaja es que permite reducir las dosis deotros anestsicos, a menudo ms txicos y siempre con una eli-minacin ms prolongada o incierta. Su mayor inconvenienteradica igualmente en su baja solubilidad: debido a que es unanestsico dbil hay que utilizarlo en concentraciones elevadas,con riesgo de hipoxia en caso de error o de alteracin patolgica.No es fcil encontrar el anestsico inhalatorio ideal y por esarazn, se sigue utilizando mucho el xido nitroso.

Un mejor conocimiento de sus efectos cardiovasculares, ventila-torios, neurolgicos o metablicos, a corto y largo plazo, nodebera suponer a priori el rechazo de este medicamento, sinopermitir un uso ms racional del mismo. Sin olvidar que los acci-dentes graves suelen deberse a algn error humano en el uso delproducto, ms que a un efecto imprevisto del mismo.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: LIENHARTA. Protoxyde dazote. Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France),Anesthsie-Ranimation, 36-279-A-10, 1990, 14 p.


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Bibliografa

Nuestro servicio de documentacin le propone algunas referencias bibliogrficas recientes

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