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TEMA  9    

CARACTERÍSTICAS  INMUNOLÓGICAS  DE  CÁNCER       El   sistema   inmunitario  se  encarga  de  defender  al   individuo  de  sustancias  extrañas,  a   través  de   la   protección   por   la   inmunidad   innata   y   la   inmunidad   adaptativa.   En   el   caso   del   cáncer,   una  cuestión  que  no   se  ha   resuelto   todavía  es   si   el   sistema   inmune   favorece  o   impide  el  desarrollo  de  tumores.  Por  una  parte,  se  conoce  que  los  cánceres  asociados  a  infecciones  están  aumentando  a  una  velocidad  alarmante  y  que,  los  tumores  con  capaces  de  crear  un  ambiente  inflamatorio  que  les  ayuda  a  progresar  a  estados  más  malignos.  Sin  embargo,  también  se  sabe  que  los  pacientes  cuyos  tumores  poseen   infiltraciones   de   células   inmunes   tienen   un   mejor   pronóstico   y   que   las   personas  inmunodeprimidas   son  más  propensas  a  padecer   cáncer,  que   las  que  no   lo   son.  Así,  parece  que  el  sistema   inmune   vigila   la   formación   de   tumores   para   evitar   que   estos   progresen.   No   obstante,   las  células  cancerígenas  son  capaces  de  adquirir  la  capacidad  de  evadir  la  vigilancia  del  sistema  inmune  y  limitar  el  ataque  de  éste,  lo  que  las  posibilita  a  formar  tumores.     En   este   tema   se   estudia   la   relación   entre   el   sistema   inmune   y   las   células   cancerígenas,  analizando   el   papel   que   tiene   la   inflamación   en   la   carcinogénesis,   así   como   los   mecanismos   que  adquieren  las  células  cancerígenas  para  evitar   la  vigilancia  y  el  ataque  del  sistema  inmune.  Además  se  analizan  las  nuevas  estrategias  de  inmunoterapia    para  combatir  el  cáncer.    ÍNDICE    CARACTERÍSTICAS  INMUNOLOGÍCAS  DEL  CÁNCER    INFLAMACIÓN  PROMOVIDA  POR  TUMORES  

Células  inmunes  inflamatorias    INMUNOEDICIÓN  DEL  CÁNCER    CAPACIDADES  INMUNOLÓGICAS  ADQUIRIDAS  POR  LAS  CÉLULAS  TUMORALES  

Capacidad  para  prosperar  en  un  microambiente  de  inflamación  crónica  Capacidad  para  evadir  el  reconocimiento  inmune  Capacidad  para  suprimir  la  reactividad  inmunitaria  

 ESTRATEGIAS  PARA  CONTRARRESTAR  LAS  CARACTERÍSTICAS  INMUNOLÓGICAS  DE  CÁNCER  

Procedimientos  de  activación  de  la  reactividad  inmune  Caracterización  de  onco-­‐antígenos  no  eliminables  Métodos  para  neutralizar  la  supresión  inmune  

 CONCLUSIONES  Y  PERSPECTIVAS  

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CARACTERÍSTICAS  INMUNOLOGÍCAS  DEL  CÁNCER    

En  la  última  década  se  ha  puesto  de  manifiesto  que  las  células  cancerígenas  deben  adquirir  la  habilidad  de  aprovechar   los  mecanismos  del  sistema  inmune,  así  como  evadir   la  respuesta  inmune,  con  el  fin  de  dar  lugar  a  un  tumor.  Se  ha  demostrado  que  la  modificación  de  los  mecanismos  inmunes  es  una  capacidad  adquirida  por  la  mayoría,  o  incluso,  todos  los  tumores.  Por  ello,  cada  vez  se  están  teniendo  más  en  cuenta  las  características  inmunológicas  distintivas  de  los  tumores  malignos,  como  una   buena   diana   para   el   diseño   de   nuevas   estrategias   antitumorales.   El   conocimiento   a   nivel  molecular   y   genético   de   las   evidencias   obtenidas   hasta   ahora   han   identificado   tres   características  inmunológicas  que  las  células  tumorales  deben  adquirir:      

 • Capacidad  para  prosperar  en  un  microambiente  de  inflamación  crónica.  • Capacidad  para  evadir  el  reconocimiento  inmune.  • Capacidad  para  suprimir  la  reactividad  inmunitaria.  

 La   adquisición   de   los   cambios   genéticos   necesarios   para   adquirir   estas   tres   capacidades,   así  

como   para   ponerlas   en   práctica,   es   una   característica   esencial   en   cánceres   naturales   y  experimentales.  Sin  embargo,  su  intensidad  puede  variar  de  un  tipo  de  tumor  a  otro,  siendo  aún  más  variables   los   mecanismos   mediante   los   cuales   los   diversos   tipos   de   cáncer   llevan   a   cabo   estas  actividades.  Por  tanto,  mientras   la  adquisición  de  un  cambio  específico  en  el  genoma  puede  no  ser  importante,   la  adquisición  de  estas  capacidades  es  crucial,   independientemente  de  los  mecanismos  implicados.  

La  existencia  de  células  inmunes  que  tienen  la  capacidad  tanto  de  promover  tumores  como  de  antagonizarlos,   se   explica   atendiendo   a   las   diversas   funciones   que   desempeña   el   sistema   inmune.  Por  una  parte,   el   sistema   inmune  detecta   y   se  dirige  específicamente   contra  agentes   infecciosos  a  través   de   la   respuesta   inmune   adaptativa,   que   se   lleva   a   cabo   por   las   células   del   sistema   inmune  innato.  Por  otra  parte,  el  sistema  inmune  innato  está  implicado  en  la  cicatrización  de  heridas  y  en  la  limpieza   las  células  muertas  y   los  desechos  celulares.  Estas  tareas  especializadas  son  realizadas  por  diferentes   subclases   de   células   inflamatorias,   los   macrófagos   y   los   neutrófilos   convencionales,  encargados   de   la   inmunidad   adaptativa,   así   como   diversas   subclases   de  macrófagos,   neutrófilos   y  progenitores  mieloides  “alternativamente  activados”.  Estos  últimos  subtipos  de  células  inmunes  son  una  de  las  principales  fuentes  de  factores  de  crecimiento  angiogénicos,  epiteliales  y  estromales  y  de  enzimas  implicadas  en  la  remodelación  de  la  matriz,  que  son  necesarias  para  la  curación  de  heridas,  favoreciéndose,  de  ese  modo,  la  progresión  neoplásica.  Del  mismo  modo,  las  subclases  de  linfocitos  B   y   T   pueden   facilitar   el   reclutamiento,   la   activación   y   la   persistencia   de  macrófagos   y   neutrófilos  implicados,  tanto  en  la  curación  de  heridas,  como  en  la  promoción  de  tumores.  Por  supuesto,  otras  subclases   de   linfocitos   B   y   T   y   de   tipos   celulares   de   la   respuesta   inmune   innata   también   pueden  ejercer   acciones   antitumorales   (figura   1).   El   equilibrio   entre   ambas   respuestas   inflamatorias  contradictorias   en   el   pronóstico   tumoral   y,   muy   posiblemente,   en   las   terapias   diseñadas   para  redirigir  estas  células  hacia  la  destrucción  del  tumor  resulta  fundamental.  

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Figura  1.  Respuesta  inmunitaria  antitumoral  mediada  por  los  linfocitos  T.  Las  células  tumorales  producen  antigénos  que  son  reconocidos  por  los  linfocitos,  activándolos.  Esto  da  lugar  a  la  liberación  de   citoquinas   que   atraen   a   otras   células   del   sistema   inmune   que   rompen   las   células   tumorales,   por   lo   que   producen   la  regresión  tumoral.                          

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INFLAMACIÓN  PROMOVIDA  POR  TUMORES    Los  patólogos  han   reconocido  desde  hace   tiempo  que  algunos   tumores  presentan  una  alta  

densidad  de  células  responsables  de  las  respuestas  innata  y  adaptativa  del  sistema  inmune  y,  por  lo  tanto,   son   un   reflejo   de   la   influencia   de   las   condiciones   inflamatorias   en   tejidos   no   neoplásicos.  Gracias  a  la  utilización  de  mejores  marcadores  para  la  identificación  precisa  de  los  distintos  tipos  de  células   del   sistema   inmune,   ahora   está   claro   que   prácticamente   todas   las   lesiones   neoplásicas  contienen   células   inmunes   en   cantidades   que   van,   desde   infiltraciones   detectables   sólo   con  anticuerpos  específicos,  hasta  inflamaciones  graves  que  son  evidentes  incluso  mediante  técnicas  de  tinción  histoquímica.    

Ya  en  el  año  2000  había  indicios  de  que  la  respuesta  inflamatoria  asociada  a  ciertos  tumores  ejercía  un  efecto  inesperado  y  paradójico,  facilitando  la  carcinogénesis  y  la  progresión,  y  ayudando  a  las   neoplasias   incipientes   a   adquirir   capacidades   distintivas.   En   esta   década,   se   ha   potenciado   la  investigación  sobre  la  interconexión  entre  la  inflamación  y  la  patogénesis  del  cáncer,  originándose  un  gran  número  de  estudios  convincentes  que  demuestran  la  importancia  de  los  efectos  promotores  de  tumores   que   presentan   las   células   inmunes,   sobre   todo   las   del   sistema   inmune   innato,   sobre   la  progresión   neoplásica.   La   inflamación,   por   tanto,   puede   considerarse   una   capacidad   distintiva   del  cáncer,   ya   que   suministra   moléculas   bioactivas   para   el   microambiente   tumoral,   entre   las   que   se  incluyen:   factores   de   crecimiento   que   mantienen   la   proliferación   sostenida,   factores   de  supervivencia   que   limitan   la   muerte   celular,   factores   pro-­‐angiogénicos,   enzimas   que   modifican   la  matriz  extracelular  y  que  facilitan   la  angiogénesis,   la   invasión  y   la  metástasis,  así  como  señales  que  conducen  a  la  activación  de  la  EMT  y  de  otros  programas  específicos  (figura  2).  

                                                 

   

 Figura  2.  Funciones  protumorogénicas  de  los  macrófagos  asociados  a  tumores  

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Los  macrófagos   son   reclutados   a   los   tumores  por   factores  quimiotácticos   y   proporcionan  muchas   funciones   tróficas  que  promueven  la  progresión  de  los  tumores  y  la  metástasis.  Estos  macrófagos  asociados  a  tumores  (TAM)  migran  a  las  zonas  hipóxicas  dentro  del   tumor,  donde  estimulan   la  angiogénesis  por  activación  de   la  expresión  de   factores  proangiogénicos  como  el  factor  de  crecimiento  vascular  endotelial  (VEGF),  las  angiopoyetinas  1  y  2  (Ang-­‐1  y  Ang-­‐2)  y  reclutan  otras  células  hematopoyéticas,  como  los  mastocitos  y  neutrófilos,  que  pueden  realizar  tareas  similares.  Los  TAM  también  promueven  la  invasión   tumoral   por   la   producción   de   proteasas   del   tipo   uroquinasa   del   plasminógeno   (uPA),   la   metaloproteasa   de   la  matriz   9   (MMP-­‐9)   y   catepsinas,   que   rompen   la   membrana   basal   y   remodelan   la   matriz   estromal.   La   MMP-­‐9   también  contribuye   a   la   angiogénesis.   Varios   factores   de   crecimiento   y   quimioquinas,   como   el   factor   de   crecimiento   epidérmico  (EGF),  el  factor  de  crecimiento  transformante-­‐β  (TGF-­‐β),  la  interleuquina-­‐8  (IL-­‐8)  y  el  factor  de  necrosis  tumoral-­‐α  (TNF-­‐α),  contribuyen   a   la   migración   de   las   células   tumorales   hacia   los   vasos   y   proporcionan   señales   de   proliferación   y  antiapoptóticas  a  estas  células.  Los  macrófagos  atraídos  por  los  sitios  de  inflamación  o  ruptura  de  tejidos  también  pueden  iniciar   o   promover   la   carcinogénesis   a   través   de   la   síntesis   de   los   estrógenos   y   la   generación   de   mutágenos   como   un  subproducto  de  la  producción  de  especies  reactivas  de  oxígeno  y  los  radicales  del  óxido  de  nitrógeno.  

   Es   importante   destacar   que,   en   algunos   casos,   la   inflamación   es   evidente   en   las   primeras  

etapas  neoplásicas,  habiéndose  demostrado  su  capacidad  de  promover   la  progresión  de  neoplasias  incipientes   hacia   auténticos   cánceres.   Además,   las   células   inflamatorias   pueden   liberar   sustancias  químicas,   en   particular   especies   reactivas   de   oxígeno,   que   son  mutagénicas   para   las   células   de   la  vecindad  del  tumor,  acelerando  su  evolución  genética  hacia  estados  de  mayor  malignidad.  Por  ello,  la  inflamación   puede   considerarse   una   característica   que   contribuye   a   la   adquisición   de   capacidades  distintivas  básicas  por  parte  del  tumor.    

 Células  inmunes  inflamatorias  

 Como  se  ha  mencionado  anteriormente,   cada  vez  está  más  aceptado  que   la   infiltración  de  

células   del   sistema   inmune   es   un   constituyente   genérico   de   tumores.   Estas   células   inflamatorias  funcionan  de  dos  formas  contradictorias,  ya  que  en  la  mayoría  de  las   lesiones  neoplásicas,  si  no  en  todas,  se  han  encontrado   leucocitos  que  pueden  actuar,  bien  como  antagonistas  tumorales,  o  bien  como   promotores   tumorales.   Aunque   la   presencia   de   los   antagonistas   tumorales   linfocitos   T  citotóxicos   (CTLs)   y   de   las   células   “natural   killers”   (NK)   pueden   inhibir   el   tumor,   también   se   ha  propuesto  que  las  células  inmunes  mejoran  las  capacidades  tumorales  de  las  células  cancerígenas.  En  la  década  de   los   años  90   comenzaron  a  acumularse  evidencias  de  que   la   infiltración  de   los   tejidos  neoplásicos   por   las   células   del   sistema   inmune   servía   para   promover   la   progresión   tumoral.   Los  primeros   trabajos   que   pusieron   de   manifiesto   la   existencia   de   una   asociación   de   los   sitios   de  inflamación   crónica   con   la   formación   de   tumores   sugerían   que   los   tumores   podrían   ser   tratados  como  “heridas  que  nunca  sanan”.  En  el  curso  de  curación  normal  de  las  heridas,  las  células  inmunes  inflamatorias  aparecen  transitoriamente  y  después  desaparecen.  Por  el  contrario,  éstas  persisten  en  los  sitios  de   inflamación  crónica,  donde  su  presencia  se  ha  asociado  con  varias  patologías  tisulares,  incluyendo  fibrosis,  angiogénesis  aberrante,  y  neoplasia.  

Durante   la   última   década,   la  manipulación   de   genes   implicados   en   funciones   efectoras   de  células  inmunes  de  diversos  tipos,  junto  con  el  estudio  de  inhibidores  farmacológicos  de  tales  células  o  de  sus  funciones,  ha  demostrado  que  dichas  células  desempeñan  diversos  roles  que  son  críticos  en  el   fomento  de   la  carcinogénesis.  En   la  actualidad,   la   lista  de  células   inflamatorias  que  actúan  como  promotores   tumorales   incluye   los   subtipos   de   macrófagos,   mastocitos   y   neutrófilos,   así   como  linfocitos   T   y   B.   Estos   estudios,   también,   están   aumentando   la   lista   de  moléculas   de   señalización  liberadas  por  las  células  inflamatorias  que  sirven  como  efectores  en  sus  acciones  como  promotores  tumorales.  Entre  dichas  moléculas  se  incluyen  el  factor  de  crecimiento  epidermico  EGF,  el  factor  de  crecimiento   angiogénico   VEGF,   otros   factores   proangiogénicos,   tales   como   FGF2,   quimioquinas   y  citocinas   que   amplifican   el   estado   inflamatorio.   Además,   estas   células   pueden   producir   enzimas  proangiogénicas   y/o   proinvasivas,   que  degradan   la  matriz,   como   las  metaloproteasas   de   la  matriz,  entre  las  que  se  incluye  MMP-­‐9  (figura  2).  En  concordancia  con  la  expresión  de  todos  estos  efectores,  se   ha   demostrado   que   las   células   inflamatorias   infiltrantes   de   un   tumor   inducen   y   ayudan   a  

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mantener  la  angiogénesis  tumoral,  con  el  fin  de  estimular  la  proliferación  de  las  células  cancerígenas,  de  facilitar  la  invasión  de  tejidos  a  través  de  su  presencia  en  los  márgenes  de  los  tumores  y  de  apoyar  la  diseminación  metastática  y  el  asentamiento  de  las  células  cancerígenas.  

Además  de  las  células  inmunes  totalmente  diferenciadas  presentes  en  el  estroma  del  tumor,  también  se  han   identificado  una  variedad  de  progenitores  mieloides  parcialmente  diferenciados  en  ciertos  tumores.  Estas  células  actúan  como  intermediarios  entre  las  células  circulantes  de  la  médula  ósea   y   las   células   inmunes   diferenciadas   que   se   encuentran   típicamente   en   tejidos   normales   e  inflamados.   Es   importante   destacar   que   estos   progenitores,   al   igual   que   sus   derivados   más  diferenciados,  muestran  una  actividad  promotora  de  tumores  (figura  3).  De  particular  interés  es  una  clase  de  células  mieloides  infiltrantes  de  tumores,  que  coexpresan  el  marcador  de  macrófagos  CD11b  y   el  marcador   de   neutrófilos  Gr1,   y   que   se   identificaron  de   forma   independiente   como   las   células  supresoras  derivadas  de  mieloides  (MDSCs),   las  cuales  se  ha  demostrado  que  suprimen  la  actividad  de  células  CTL  y  NK.  Esta  capacidad  plantea  la  posibilidad  de  que  el  reclutamiento  de  ciertas  células  mieloides  pueda  ser  doblemente  beneficioso  para  el  desarrollo  del  tumor;  por  una  parte,  mediante  la  promoción  directa  de  la  angiogénesis  y  de  la  progresión  tumoral,  y  por  otra  parte,  proporcionando  al  mismo  tiempo  un  medio  para  evadir  la  destrucción  inmunitaria  (figura  3).  

   

   

Figura  3.  Células  inmunes  del  microambiente  tumoral  Las  células  tumorales  reclutan  macrófagos  (ver  figura  2),  activan  a  los  linfocitos  T,  por  la  presencia  de  antígenos  tumorales,  y  atraen  células  mieloides,  que,  a  su  vez,  activan  a  los  linfocitos.  El  conjunto  de  todas  interacciones  puede  provocar  efectos  beneficiosos  o  perjudiciales  para  el  tumor,  dependiendo  de  la  inmunogenicidad  de  éste.              

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INMUNOEDICIÓN  DEL  CÁNCER    

El  conocimiento  de  que  el  sistema  inmune  no  sólo  protege  al  huésped  contra  la  formación  de  tumor,  sino  que  también  existen  tumores  inmunogénicos,  ha  permitido  desarrollar  la  hipótesis  de  la  inmunoedición  del  cáncer.  

Se  ha  postulado  que  el  proceso  de  inmunoedición  del  cáncer,  en  su  realización  más  compleja,  se  da   secuencialmente   a   través  de   tres   fases  diferenciadas  que   se  han  denominado   "eliminación",  "equilibrio"  y  "escape"  (figura  4).  Sin  embargo,  en  algunos  casos,  las  células  tumorales  pueden  entrar  directamente  en   la   fase  de  equilibrio  o  de  escape  sin  pasar  a   través  de  una   fase  anterior.  Además,  factores  externos  pueden  influir  en  la  direccionalidad  de  este  flujo.  Esta  última  consideración  puede  ayudar  a  explicar  las  influencias  del  estrés  ambiental,  el  deterioro  del  sistema  inmune  que  acompaña  el   envejecimiento   e,   incluso,   la   intervención   inmunoterapéutica   en   la   eliminación   de   tumores   en  pacientes  humanos  con  cáncer.  

   

                                                                               

Figura  4.  El  concepto  de  inmunoedición  del  cáncer  La   inmunoedición   del   cáncer   es   un   mecanismo   supresor   tumoral   extrínseco   que   se   activa   sólo   cuando   ha   ocurrido   la  transformación  celular  y  cuando  el  mecanismo  intrínseco  de  la  supresión  tumoral  ha  fallado.  En  su  forma  más  compleja,  la  inmunoedición   del   cáncer   se   desarrolla   en   tres   fases   secuenciales:   eliminación,   equilibrio   y   escape.   En   la   fase   de  

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eliminación,   la   inmunidad   innata   y   adaptativa   trabajan   juntas   para   destruir   tumores   incipientes   antes   de   que   sean  aparentes   desde   el   punto   de   vista   clínico.   Se   han   identificado   muchas   de   las   moléculas   inmunes   y   de   las   células   que  participan  en  la  fase  de  eliminación,  aunque  se  necesita  profundizar  más  para  determinar  la  secuencia  exacta  de  su  acción.  Si  esta   fase  se  completa,  entonces  el  huésped  se  mantiene   libre  de  cáncer,   representando   la  eliminación   la   totalidad  del  proceso.    Sin  embargo,  si  existe  una  variante  celular  rara  de  cáncer  que  no  se  destruye  en  la  fase  de  eliminación  comienza  la  fase  de  equilibrio,  en  la  que  se  previene  el  crecimiento  de  dicho  tumor  a  través  de  mecanismos  inmunológicos.  Las  células  T,  la  IL-­‐12  y  el  IFN-­‐γ  se  requieren  para  mantener  las  células  tumorales  en  un  estado  latente,  mientras  que  no  se  requieren  ni  las  células  NK  ni  moléculas,  que  participan  en  el  reconocimiento  o  en  la  función  efectora  de  la  inmunidad  innata.  Esto  indica  que  el  equilibrio  sólo  es  una  función  de  la   inmunidad  adaptativa.  La  edición  de  la   inmunogenicidad  tumoral    ocurre  en  la  fase  de  equilibrio.  El  equilibrio  también  puede  representar  el  último  paso  del  proceso  de  inmunoedición  y  puede  restringir  el   crecimiento  de   cánceres  ocultos  durante   toda   la   vida  del  huésped.   Sin  embargo,   como  consecuencia  de   la  presión  de  selección   inmune  que   tiene   lugar  en  células   tumorales  genéticamente   inestables,   algunas  variantes  de  células   tumorales  pueden  escapar  porque,  (I)  no  son  reconocidas  por  la  inmunidad  adaptativa  (variantes  con  pérdida  de  antígenos  o  células  tumorales   que   desarrollan   defectos   en   el   procesamiento   o   en   la   presentación   de   antígenos),   (II)   se   convierten   en  insensibles   a   los   mecanismos   efectores   de   la   inmunidad   o   (III)   inducen   un   estado   inmunosupresivo   dentro   del  microambiente   tumoral,   dando   lugar   a   la   fase   de   escape.   Estas   células   tumorales   que   emergen   causan   la   enfermedad  aparente  clínicamente.      Eliminación  

La  fase  de  eliminación  se  describe  como  la  etapa  de  la  inmunovigilancia  del  cáncer,  en  la  que  los  sistemas  de  inmunidad  innata  y  adaptativa  trabajan  conjuntamente  para  detectar  la  presencia  de  un  tumor  en  desarrollo  y  destruirlo  antes  de  que  sea  clínicamente  evidente.  

La  fase  de  eliminación  no  se  ha  observado  aún  directamente  in  vivo,  pero  su  existencia  se  ha  deducido   por   la   aparición   más   temprana   y   la   mayor   penetrancia   de   neoplasias   en   ratones   que  carecen  de  ciertos  tipos  de  células  inmunes,  de  moléculas  de  reconocimiento,  de  vías  efectoras  o  de  citoquinas,   así   como   de   los   estudios   que   comparan   la   iniciación   del   tumor,   el   crecimiento   y  metástasis  en  individuos  normales  frente  a  ratones  inmunodeficientes.  Estos  estudios  han  revelado  que  los  componentes  específicos  del  sistema  inmune  son  necesarios  para  la  eliminación  efectiva  de  cualquier  tumor.  

 Equilibrio    

Algunas   variantes   raras   de   células   tumorales   pueden   sobrevivir   a   la   fase   de   eliminación   y  entrar  en  la  fase  de  equilibrio,  en  la  que  el  sistema  adaptativo  inmune  evita  el  reconocimiento  de  las  células   tumorales   y   se   forma   la   inmunogenicidad   de   las   células   cancerígenas.   Se   piensa   que   el  equilibrio  es  la  etapa  más  larga  del  proceso  de  inmunoedición  del  cáncer  y  que,  tal  vez,  se  extienda  a  lo   largo   de   la   vida   del   anfitrión.   En   el   equilibrio,   el   sistema   inmunitario   mantiene   a   las   células  tumorales   residuales  en  un  estado   funcional  de   latencia,   término  usado  para  describir  a   las  células  tumorales  latentes  que  pueden  residir  en  pacientes  durante  décadas  antes  de  reanudar  de  nuevo  el  crecimiento,  ya  sea  como  tumores  recurrentes  primarios  o  metástasis  distales.  En  resumen,   la   fase  de  equilibrio  representa  una  fase  en  la  cual  el  tumor  permanece  oculto  para  el  sistema  inmune,  pero  que,  a  su  vez,  está  controlado  específicamente  por  inmunidad.    Escape  

En   la   fase   de   escape   las   células   tumorales,   que   han   adquirido   la   capacidad   de   eludir   el  reconocimiento   inmune   y/o   la   destrucción,   pueden   reanudar   progresivamente   el   crecimiento,  formando  tumores  visibles.  La  progresión  de   la   fase  de  equilibrio  a   la  de  escape  se  puede  producir  debido  a  cambios  en  la  población  de  células  tumorales  de  población  en  respuesta  a  las  funciones  de  edición   del   sistema   inmunológico,   a   cambios   del   sistema   inmune   del   huésped   en   respuesta   a   un  aumento  de   la   inmunosupresión   inducida  por  el  cáncer  o  al  deterioro  del  sistema   inmunológico.  El  escape  de  las  células  tumorales  puede  ocurrir  a  través  de  muchos  diferentes  mecanismos.  A  nivel  de  la  célula  tumoral,  pueden  ser  alteraciones  que  disminuyan  el  reconocimiento  por  parte  del  sistema  inmune,  como  una  pérdida  de  antígenos,  o  el  aumento  de  la  resistencia  a  los  efectos  citotóxicos  de  la  inmunidad,  por  ejemplo,  a   través  de   la   inducción  de  anticuerpos  antiapoptóticos,  mecanismos  que  

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implican   la   activación  persistente  de   factores  de   transcripción  pro-­‐oncogénicos,   tales   como  STAT3,  (ver   tema   4)   o   expresión   de  moléculas   antiapoptóticas,   como   Bcl-­‐2.   De   todos   ellos,   la   pérdida   de  expresión  de  antígenos  tumorales  es  uno  de  los  mejor  estudiados,  y  puede  ocurrir  de  al  menos  tres  formas:  (i)  a  través  de  aparición  de  las  células  tumorales  que  carecen  de  expresión  de  antígenos  de  rechazo,   (ii)   a   través   de   la   pérdida   del   complejo   mayor   de   histocompatibilidad   (MHC)   clase   I,  proteínas   que   presentan   los   antígenos   específicos   del   tumor   a   las   células   T,   o   (iii)   a   través   de   la  pérdida   del   tratamiento   del   antígeno.   Todas   estas   alteraciones   se   deben,   probablemente,   a   una  combinación   de   inestabilidad   genética   inherente   a   todas   las   células   tumorales   y   al   proceso   de  inmunoselección  de  las  células  cancerígenas.  

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CAPACIDADES  INMUNOLÓGICAS  ADQUIRIDAS  POR  LAS  CÉLULAS  TUMORALES    Capacidad  para  prosperar  en  un  microambiente  de  inflamación  crónica    

Los   modelos   de   ratón   genéticamente   modificados   han   puesto   de   manifiesto   el   potencial  cancerígeno   intrínseco  de   la   inflamación  y  han  permitido   la  definición  molecular  de  algunos  de   los  mecanismos  mediante  los  cuales  un  tumor  incipiente  se  aprovecha  del  microambiente  inflamatorio.  Así,   la   activación   continua   de   poblaciones   leucocitarias   desencadenada   por   infecciones,   el   daño  tisular  o  el   comportamiento  anómalo  de   las   células  mutadas  contribuye  a   la  progresión   tumoral,  a  través  de  múltiples  mecanismos  que   involucran  desde  especies  reactivas  de  oxígeno  hasta  factores  de   crecimiento   o   angiogénicos.   El   equilibrio   entre   inmunidad   e   inflamación   se   altera   a   favor   del  segundo  durante  el  envejecimiento,  periodo  en  el  que  la  incidencia  de  tumores  está  muy  relacionada  con  la  inflamación.  

La   importancia  de  un  microambiente  inflamatorio  es  tan  grande  que,   incluso  una  población  celular  “adicta”  a  un  oncogén,  que  da  lugar  a  un  tumor  en  ratones  transgénicos,  es  modulada  por  el  estroma   reactivo   que   rodea   la   lesión   cancerígena.   La   inflamación   y   la   carcinogénesis   están  relacionadas,   incluso  en  ausencia  de  estímulos   inflamatorios  externos.   Las   señales  promovidas  por  oncogenes  activan  vías  proinflamatorias  que  afectan  a   la  aparición  y  al  progreso  de  un   carcinoma.  Mediante  análisis  de  expresión  diferencial  de  genes  en  micromatrices  o  “microarrays”  del  genoma  de  animales   transgénicos,   se   ha   identificado   que   las   células   cancerígenas   aumentan   la   expresión   de  citoquinas   en   el   microambiente   tumoral,   que   son   necesarias   para   la   progresión   del   tumor.   Las  citoquinas   inflamatorias  producidas  pueden,  por  una  parte,  estar   involucradas  en  bucles  autocrinos  que  promueven  directamente  la  proliferación  de  las  células  tumorales  y,  por  otra  parte,  pueden  ser  liberadas   por   células   inmunes/inflamatorias   que   son   reclutadas   al     microambiente   tumoral.   Estos  datos   moleculares   están   directamente   respaldados   por   muchos   estudios   epidemiológicos   en  humanos,  que  vinculan   las  vías   inflamatorias  extrínseca  e   intrínseca  con  un  aumento  del   riesgo  de  cáncer.   Por   ejemplo,   el   aumento   de   riesgo   de   cáncer   gástrico   en   el   contexto   de   infecciones  bacterianas   está   vinculado   a   los   polimorfismos   en   genes   que   codifican   para   citoquinas  proinflamatorias.  Estos  hallazgos  muestran  cómo  las  vías  inflamatorias  extrínseca  e  intrínseca  están  interconectadas  para  dirigir  el  cáncer.  Por  todo  esto,  la  definición  de  los  mecanismos  moleculares  por  los   que   la   inflamación   crónica   contribuye   a   la   carcinogénesis   en   humanos   está   abriendo   nuevas  perspectivas  en  el  campo  de  la  inmuno-­‐prevención.    Capacidad  para  evadir  el  reconocimiento  inmune    

La   teoría   de   la   vigilancia   inmunológica   fue   postulada   en   la   década   de   1960.   En   ella   se  destacaba  la  capacidad  de  identificar  y  destruir  tumores  nacientes  por  parte  del  sistema  inmunitario,  pero  más  tarde  esta  idea  se  desechó  al  no  observar  un  aumento  de  la  incidencia  tumoral  en  ratones  atímicos.   Sin   embargo,   el   trabajo   de   los   últimos   diez   años   ha   demostrado   que   dichos   ratones   no  constituían  un  modelo  apropiado  para  la  investigación  de  la  vigilancia  inmunológica,  mientras  que  el  empleo   de   ratones   genéticamente   modificados,   que   asemejan   defectos   inmunitarios   estables,   ha  demostrado   plenamente   esta   teoría.   Los   ratones   con   alteraciones   genéticas   que   conducen   a  deficiencias   de   células   T   y  B   son  más  propensos   a   la   carcinogénesis   espontánea   y   química  que   los  ratones   de   tipo   salvaje.   Además,   los   defectos   genéticos   adicionales   que   afectan   a   las   respuestas  inmunológicas  naturales  aumentan  el  riesgo  de  producir  tumores  más  agresivos  y  precoces.  Por  otra  parte,   los   mecanismos   inmunes   mantienen   en   un   estado   latente   el   cáncer   durante   períodos  equivalentes  a   la  duración  de   la  vida  natural  del   ratón,  mientras  que   la   inmunodepresión  temporal  permite  que  el  cáncer  progrese.  

Los   mecanismos   de   vigilancia   inmunológica   limitan   el   desarrollo   del   cáncer,   pero   no   son  totalmente   eficientes.   Los   tumores   que   surgen   eventualmente   son   aquellos   que   presentan   poca   o  nula   inmunogenicidad.   Una   característica   fundamental   que   distingue   las   lesiones   neoplásicas  

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latentes   de   los   tumores   en   desarrollo   es   su   susceptibilidad   al   control   inmunitario   y,   por   tanto,   la  capacidad  para  evadir  la  vigilancia  inmunológica  es  otra  característica  del  cáncer.  En  este  sentido,  los  datos  de   los  pacientes  con  deficiencias   inmunológicas  adquiridas,  tales  como  el  SIDA  y   la  supresión  inmunológica  post-­‐trasplante,  muestran  un  aumento  dramático  en   la   incidencia  de  diferentes  tipos  de   tumores,   incluyendo   el   cáncer   de   pulmón,   linfomas   y   tumores   relacionados   con   infecciones  virales,  como  el  sarcoma  de  Kaposi  o  los  carcinomas  ano-­‐genitales  inducidos  por  el  virus  del  Papiloma  humano  (VPH).    

En   los   últimos   10   años,   se   ha   hecho   evidente   que   un   tumor   es   capaz   de   reconocer   su  susceptibilidad   al   ataque   inmunológico   y   elabora   muchas   defensas   contra   ella.   En   cuanto   a   los  mecanismos  celulares  y  moleculares,  se  ha  observado  que  el  aumento  de  la  inestabilidad  del  genoma  de  células  precancerígenas  favorece  la  aparición  de  clones  de  diferente  inmunogenicidad.  Los  clones  que  son  inmunogénicamente  débiles  son  los  que  escapan  a  la  inmunovigilancia.  Así,  la  clandestinidad  de  tumores  clínicos  puede  verse  como  uno  de  los  resultados  de  una  inmunovigilancia  eficaz.  A  nivel  molecular,   la   pérdida   de   la   expresión   de   las   glicoproteínas   del   complejo   mayor   de  histocompatibilidad   (MHC)   en   la   membrana   celular   es   uno   de   los   mecanismos   por   los   cuales   se  adquiere  la  clandestinidad  tumoral.  Además,  ésta  puede  ser  una  consecuencia  de  sobrexpresión  de  proteínas  codificadas  por  oncogenes  o  a  la  alteración  de  la  maquinaria  de  procesamiento  de  péptidos  antigénicos.  La  disminución  de  la  expresión  de  glicoproteínas  del  MHC  y  de  péptidos  antigénicos  en  la  superficie  de  la  célula  tumoral  impide  el  reconocimiento  directo  de  los  antígenos  tumorales  por  las  células  T  y  bloquea  la  respuesta  inmune  sobre  el  tumor,  ya  que  anula  la  fase  efectora  de  la  reacción  de   las  células  T  contra   los  antígenos  asociados  a   tumores.  El  bloqueo  de  estas  dos   funciones  es  un  aspecto   crucial   en   el   desarrollo   del   tumor   dado   que   la   citotoxicidad   mediada   por   las   células   T  constituye  un  mecanismo  de  inhibición  tumoral  muy  eficaz.    Capacidad  para  suprimir  la  reactividad  inmunitaria    

Dado  que  el  crecimiento  de  las  células  tumorales  que  se  produce  como  consecuencia  de  su  evasión  al   reconocimiento   inmune  no  es   suficiente  para  “combatir”  contra   los  ataques  del   sistema  inmune,   la   gran  mayoría  de   los   tumores   adquieren   la   capacidad  de   liberar   una   serie   de   factores   y  citoquinas   para   contrarrestar   los  mecanismos   de   defensa   normales.   Cuando   un   tumor   adquiere   la  capacidad  de  liberar  cantidades  significativas  del  factor  estimulante  de  colonias  (CSF)  o  del  factor  de  crecimiento  endotelial  vascular  (VEGF),  provoca  la  expansión  de  una  población  de  células  mieloides  inmaduras   que,   no   sólo   pueden   ayudar   a   los   tumores   a   suprimir   la   reacción   inmune,   sino   que  también   ayudan   a   la   construcción   de   nuevos   vasos   sanguíneos   para   el   crecimiento   del   tumor   (ver  tema  8).  Aún  más,  un  tumor  puede  convertir  células  T  naive  en  células  T  reguladoras  (TReg),  a  través  de   la   liberación  directa  del   factor  de  crecimiento   transformante  β   (TGFβ),   IL-­‐10  e   indoleamina  2,3-­‐dioxigenasa   (IDO)   o,   a   través   de   la   activación   de   estas   secreciones   por   las   células   supresoras  mieloides,  macrófagos   asociados   a   tumores   (TAM)   y   células   dendríticas.  Así,   la   expansión  de   estas  células   es   otra  manera  por   la   cual   un   tumor  detiene   la   reactividad   inmunológica   del   huésped   (ver  figura  12  del  tema  1).  

Los   tumores   también   aprovechan   el   papel   fisiológico   de   las   células   TReg   naturales   para  bloquear   las   reacciones   inmunes.  Estas  células   reconocen  con  alta  afinidad   los  antígenos  propios  y  bloquean   la   inducción   de   la   autoinmunidad.   Al   igual   que   ocurre   con   la   expansión   de   las   células  tumorales  que  sobrexpresan  productos  oncogénicos,  la  sobrexpresión  de  unos  pocos  autoantígenos  tolerados   conduce   a   la   activación   de   las   células   TReg   naturales.   En   consecuencia,   un   tumor   en  crecimiento  puede  derivar  la  respuesta  inmune  hacia  la  inmunosupresión,  tanto  a  través  del  empleo  de   un  mecanismo   de   salvaguardia   fisiológica,   para   controlar   la   autoinmunidad,   como   gracias   a   su  capacidad  de  convertir  células  T  naive  en  una  población  supresora.  La  activación  de  las  células  TReg  naturales  y  adaptativas  se  dispara  por  la  activación  específica  de  sus  receptores  de  las  células  T.  Los  mecanismos  supresores  de  las  TReg  están  mediados  por  diferentes  funciones:  

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1.  La  exposición  en  la  membrana  celular  de  moléculas  portadoras  de  señales  negativas  para  las  células  dendríticas  (CTLA4  y  LAG3).  Estas  señales  inhiben  la  maduración  de  las  células  dendríticas,  bloquean   la   expresión   de   MHC   y   de   las   moléculas   co-­‐estimuladoras   (CD80   y   CD86),   activan   su  capacidad  para  producir  IDO,  que  conduce  a  la  generación  del  mediador  inmunosupresor  kynurenina  e  indirectamente  suprimen  genes  que  codifican  para  IL-­‐6  y  TNF.  

2.   La   liberación  de   adenosina   y   la   secreción  de   TGFβ,   IL-­‐10,   e   IL   35,   que   interfieren   con   la  activación  y  las  funciones  efectoras  de  las  células  T.  

3.   La   secreción  de   granzimas   y  perforina,   que  podrían   tener   efectos   citolíticos   en   células   T  diana,  así  como  en  células  dendríticas.  

El  mismo  grupo  de   señales  desencadena   la  activación  y  el  mantenimiento  de   las   funciones  anómalas  de   las   células  dendríticas   tolerogénicas   y  de   los  macrófagos  asociados  al   tumor.  De  esta  manera,  un  tumor  en  crecimiento  organiza  una  red  de  distintas,  pero  a  la  vez  integradas,  actividades  represivas.  

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ESTRATEGIAS  PARA  CONTRARRESTAR  LAS  CARACTERÍSTICAS  INMUNOLÓGICAS  DE  CÁNCER    

El   conocimiento   adquirido   en   la   última   década   ofrece   la   oportunidad   de   aprender   cómo  implementar  medidas  específicas  para  invertir  la  situación  en  favor  del  sistema  inmune  y,  finalmente,  del  paciente.  Esta  nueva  información  podría  ser  canalizada  para  hacer  frente  a  lo  que  parecen  ser  las  tres  principales  características  para  el  control  inmunológico  de  la  progresión  del  cáncer:    • Procedimientos  eficaces  para  activar  la  reactividad  inmune.  • Caracterización  de  onco-­‐antígenos  no  eliminables.  • Métodos  para  neutralizar  la  supresión  inmune.    Procedimientos  de  activación  de  la  reactividad  inmune    

La  inflamación  crónica  puede  ser  paliada  con  fármacos  antinflamatorios,  como  el  Sulindac  y  la   aspirina,   que,   en   algunos   casos,   reducen   el   riesgo   de   cáncer.   Sin   embargo,   una   estrategia  más  adecuada   consiste   en   reorientar   la   inflamación,   de   tal   modo   que   sea   un   factor   de   prevención  tumoral,  en  lugar  de  actuar  como  un  promotor  tumoral.  Tanto  la  inmunización  pasiva  (anticuerpos)  como  la  activa  (vacunas)  protegen  eficientemente  al  huésped  de  la  aparición  del  tumor,  aunque  hay  muchas  más  evidencias  a  favor  de  la  inmunización  activa  (figura  5).  

La   alta   eficacia   de   las   vacunas   en   la   prevención   de   infecciones   por   virus   carcinogénicos   y  otros   agentes   infecciosos   causantes   de   cáncer   está   teniendo   un   extraordinario   impacto   social.   Las  vacunas   dirigidas   a   la   eliminación   de   factores   de   riesgo   infecciosos   han   comenzado   a   ser   de   uso  común   (ver   distintas   estrategias   terapéuticas   enfocadas   a   la   modificación   inmunológica   en   los  diferentes  temas).    

El   carcinoma   hepatocelular   es   el   responsable   de   más   de   un   4%   de   todos   los   cánceres  humanos  y  el  80%  de  los  casos  se  asocian  con  infecciones  virales.  La  vacunación  contra  la  hepatitis  B  (VHB)   reduce   notablemente   la   incidencia   de   carcinoma   hepatocelular   post-­‐hepatitis.   Dado   que   la  inflamación  crónica  tiene  un  papel  importante  en  la  aparición  del  cáncer  de  hígado  que  aparece  tras  la  infección  por  VHB,  esta  vacuna  puede  ser  considerada  como  una  forma  de  prevención  primaria  de  una  inflamación  carcinogénica  crónica.    

El   VPH   causa   trastornos   neoplásicos,   que   van   desde   verrugas   benignas   hasta   carcinomas  cervicales   y   ano-­‐genitales   malignos.   La   implementación   de   programas   de   vacunación   en   todo   el  mundo  contra  el  VPH  comenzó  sólo  hace  unos  pocos  años  y  su  eficacia  a  largo  plazo  en  la  prevención  del   carcinoma   cervical   todavía   no   se   ha   evaluado   completamente.   Los   resultados   iniciales   son  extremadamente   favorables,   y   se   prevé   que   se   alcance   una   casi   completa   prevención   de   dicha  carcinogénesis.   Las   vacunas   actuales   son   eficaces   en   la   prevención   del   cáncer,   pero   carecen   de  eficacia   terapéutica,  por   lo  que  en   la  actualidad  están  siendo  estudiadas  vacunas  capaces  de  curar  carcinomas  cervicales.  

El   virus  de  Epstein-­‐Barr   (EBV)  está   implicado  en  una  variedad  de  enfermedades  en   todo  el  mundo:   la  mononucleosis   infecciosa   en   países   occidentales,   el   carcinoma   nasofaríngeo   en   Asia,   el  linfoma  de  Burkitt  en  África,  y   las  enfermedades  linfoproliferativas  en  pacientes  inmunodeficientes.  Por  ello,  uno  de  los  objetivos  que  se  está  persiguiendo  en  este  campo  es  el  uso  de  algunas  vacunas  prometedoras.  

El   uso   de   las   vacunas   para   prevenir   tumores   que   están   relacionados   con   algún   agente  infeccioso  está  convirtiéndose  en  una   realidad  médica,  pero,  además,  un  gran  número  de  estudios  realizados  en  ratones  genéticamente  modificados  sugieren  que  las  vacunas  también  pueden  ser  una  forma  de  prevención  de  tumores  que  no  están  relacionados  con  agentes  infecciosos.  Existen  muchos  datos   de   estudios   realizados   en   ratones   inmunocompetentes   portadores   de   oncogenes,   que   les  predestinan   a   sufrir   cáncer   letal   y   que   muestran   que   las   vacunas   frente   a   ciertos   productos  oncogénicos   bloquean   la   aparición   de   las   lesiones   neoplásicas.   Además,   la   repetición   de   la  administración  de   la  vacuna  proporciona  una  protección  permanente  que  puede  durar  toda   la  vida  

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del   animal.   Sorprendentemente,   la   respuesta   citotóxica  mediada   por   las   células   T   juega   un   papel  menor   en   la   protección   otorgada   por   varias   de   estas   vacunas.   Teniendo   en   cuenta   que,   en   estos  casos,   los  productos  oncogénicos   son  moléculas  propias,  éstos  provocan  una  especie  de   tolerancia  que   ocasiona,   principalmente,   la   desaparición   de   células   T   CD8+   de   alta   afinidad.   Además,   esta  respuesta  es  inhibida  por  la  expansión  de  las  células  TReg  naturales,  que  reconocen  el  antígeno  diana  como  una  proteína  endógena.  Por   lo  tanto,   la  mayor  parte  de   la  acción  antitumoral  provocada  por  las  vacunas  preventivas  se  basa  en  la  actividad  antitumoral  directa  e  indirecta  de  los  anticuerpos.    

   

Figura  5.  Células  de  sistema  inmune  que  deben  ser  activadas  para  producir  vacunas  antitumorales  eficaces      Caracterización  de  onco-­‐antígenos  no  eliminables    

Las  vacunas  que  deben  mantener  una  respuesta   inmunitaria  sostenida  a   lo   largo  de  toda  la  vida,  conllevan  el  riesgo  de  la  pérdida  de  modulación  o  la  desactivación  del  antígeno  diana  por  parte  de  las  células  neoplásicas.  Un  antígeno  diana  apropiado  que  previene  la  pérdida  de  reconocimiento  inmune  debería  cumplir  los  siguientes  requisitos:  

 • Desempeñar  un  papel  esencial  en  el  crecimiento  o  la  progresión  del  tumor.  • Ser  una  diana  de  las  células  citotóxicas  y  anticuerpos.  

 Se   ha   adoptado   el   término   “onco-­‐antígeno”   para   los   antígenos   tumorales   que   cumplen  

ambos  requisitos.  En  la  carcinogénesis  provocada  por  oncogenes,  pueden  existir  variantes  celulares  que   pierdan   el   antígeno,   lo   que   haría   que   su   potencial   tumorogénico   estuviera   notablemente  afectado.  En  las  últimas  etapas  de  la  progresión  del  tumor,  el  papel  del  oncogén  podría  ser  asumido  por  diferentes  genes,  cuyos  productos,  a  su  vez,  producirían  onco-­‐antígenos  diana  adicionales.  

Los   tumores   evaden   el   reconocimiento   por   las   células   T   a   través   de   la   desactivación   de   la  maquinaria   de   procesamiento   del   antígeno   y   de   la   expresión   de   la   glicoproteína   del   MHC.   Sin  embargo,   el   reconocimiento   de  moléculas   accesibles   no   se   ve   afectado,   y   los   anticuerpos   todavía  aseguran   una   inhibición   funcional   del   onco-­‐antígeno   diana,   así   como   una   activación   de   la  citotoxicidad  mediada  por  el  complemento  y  la  ADCC.  Los  onco-­‐antígenos  de  clase  I  expresados  en  la  superficie   de   la   célula   pueden   ser   atacados   por   los   anticuerpos,   así   como   por   la   respuesta  inmunitaria  dependiente  de  las  células  T,  y  son  probablemente  las  mejores  dianas  para  una  vacuna  preventiva.  Los  onco-­‐antígenos  de  clase   II  son  moléculas  que  se  secretan  por   los  tumores  o  que  se  encuentran  en  el  microambiente  tumoral  y  que  juegan  papeles  esenciales  en  la  expansión  del  tumor.  Estos  pueden  ser  el  blanco  de  anticuerpos,  pero  no  de  la  respuesta  inmunitaria  dependiente  de  las  

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células  T.  Los  onco-­‐antígenos  de  clase   III  son  moléculas  tumorales  que  no  pueden  ser  atacadas  por  los   anticuerpos   debido   a   su   localización   intracelular   y,   por   lo   tanto,   sólo   pueden   ser   dianas   de   las  células  T.  

Se   podría   pensar   que,   en   un   futuro,   las   vacunas   para   prevenir   el   cáncer   se   podrían  administrar   a   la   población   en   general,   tal   y   como   está   haciéndose   en   la   actualidad   para   prevenir  tumores   infecciosos.  Desde  una  perspectiva  más  realista,  determinados  grupos  de  riesgo  de  cáncer  podrían   beneficiarse   de   vacunas   específicas,   especialmente   en   el   caso   de   riesgo   genético,   de  síndromes  pre-­‐neoplásicos,  de  grupos  de  individuos  previamente  expuestos  a  agentes  carcínogenos  ambientales  y  de  supervivientes  de  cáncer  con  mayor  riesgo  de  padecer  un  nuevo  tumor  primario.  Es  de  particular   interés  el  hallazgo  de  que   la  vacuna  contra  ErbB2  (Trastuzumab,  Herceptin),  un  onco-­‐antígeno  arquetípico  de  clase  I  que,  además  de  actuar  sobre  tumores  de  mama  ya  formados,  impide  la  carcinogénesis  química  en  hámsters,  lo  que  abre  un  nuevo  camino  para  el  tratamiento  de  personas  sanas  con  un  riesgo  específico  de  padecer  cáncer  inducido  químicamente,  para  quienes  no  existe  una  opción  terapéutica  en  la  actualidad.    Métodos  para  neutralizar  la  supresión  inmune    

La  eficacia  de  las  vacunas  está  disminuida  por  la  expansión  de  las  células  inmunosupresoras  mediada  por  el  tumor,  incluyendo  las  células  TReg  y  las  células  supresoras  mieloides  (MDSCs),  lo  que  provoca   una   disminución   significativa   de   la   respuesta   inmune   y   una   supresión   de   su   mecanismo  efector.   Las   estrategias   que   contrarrestan   la   supresión   durante   la   vacunación   pueden   marcar   la  diferencia  entre  una  vacuna  poco  efectiva  y  una  efectiva.  Las  células  TReg  se  acumulan  en  tumores  humanos  y  en  tumores  de  ratón,  así  como  en   los  órganos   linfoides  secundarios,  y  son  reclutadas  y  expandidas  a  partir  de  la  proliferación  de  células  TReg  pre-­‐existentes  o  de  la  conversión  de  células  T  CD25-­‐negativas.   La   expansión   de   las   células   TReg   promovida   por   el   tumor   también   cambia   el  repertorio   de   células   T   específicas   de   tumores   e   inhibe   la   reacción   de   las   células   T   de   baja   avidez  contra  los  antígenos  tumorales.  

Cuando   la   vacunación   está   asociada   a   la   disminución   de   células   TReg,   ocasionada   por   la  administración  de  anticuerpos  monoclonales  contra  CD25,  se  induce  una  inmunidad  tumoral  de  larga  duración  y  la  respuesta  al  anticuerpo  mejora.  Además,  la  baja  avidez  de  la  respuesta  de  los  linfocitos  T   citotóxicos   (CTLs)   contra   el   péptido   inmuno-­‐dominante   se   restaura,   debido   a   la   liberación   de  células   T  CD8+  desde   células   TReg.   Estos  efectos  de   la  disminución  de   células   TReg  hacen  eficaz   la  vacunación   en   etapas   tumorales   en   las   que   la   vacunación   sola   no   lo   era.   Del   mismo   modo,   la  inhibición  de  las  células  TReg  funcionales,  por  medio  de  la  activación  de  OX40,  protege  a  los  ratones  del  desarrollo  tumoral  e  induce  un  rechazo  total  de  los  nódulos  ya  establecidos.  

Las  TReg  no  son  las  únicas  células  supresoras  que  pueden  ser  atacadas  para  contrarrestar  la  supresión   inmune.   De   creciente   interés   son   las   MDSCs,   que   suponen   una   diana   no   desarrollada  todavía.  Aunque  se  ha  demostrado  que  hay  vacunas  potentes  que  inhiben  las  MDSCs,  una  estrategia  más  directa  puede  ser  más  eficaz.  En  un  estudio  reciente  se  han  indicado  cuatro  líneas  de  actuación:  la  inducción  de  la  maduración  de  las  MDSC,  así  como  la  inhibición  de  la  generación  de  MDSC,  de  su  acumulación  y  de  su  función  supresora.  

Muchos   pacientes   de   cáncer   se   podrán   beneficiar   del   uso   clínico   de   los   abordajes   anti-­‐supresivos,   en   particular   aquellos   que   presenten   estadíos   más   avanzados,   que   frecuentemente  muestran   niveles   más   altos   de   supresión   inmune   y   de   células   supresoras.   Esta   línea   de   nuevas  inmuno-­‐terapias  se  ha  intentado  por  primera  vez  en  pacientes  avanzados,  y  se  piensa  que  la  tasa  de  éxito  de  tales  ensayos  clínicos  se  vería  significativamente  mejorada  por   la  aplicación  simultánea  de  estrategias  anti-­‐supresoras  del  sistema  inmune.  

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CONCLUSIONES  Y  PERSPECTIVAS    

Existen   evidencias   recientes   que   muestran   que   la   actuación   del   sistema   inmune   puede  controlar   el   cáncer.   Aunque   los   datos   no   son   concluyentes   todavía,   hay   una   serie   de   informes  recientes   que   sugieren   que   la   inmunoterapia   puede   ser   una   opción   real   en   el   tratamiento   de  pacientes  con  cáncer.  De  hecho,  las  vacunas  de  diversos  tipos  han  dado  resultados  iguales  o  mejores  que   la  mayoría   de   los   tratamientos   convencionales   que   se   usan   en   la   actualidad   en   una   gama   de  enfermedades  neoplásicas,  tales  como  linfomas,  melanomas,  cáncer  de  próstata  y  cáncer  de  pulmón.  Estos   resultados,   junto   con   la   aprobación   por   la   FDA  de   EE.UU.   de   una   vacuna   para   la   terapia   del  cáncer  de  próstata,  impulsarán  nuevas  estrategias  más  racionales  basadas  en  el  uso  de  vacunas  en  la  terapia   del   cáncer.   Por   tanto,   es   previsible   que   las   nuevas   vacunas   basadas   en   tecnologías  innovadoras  lleguen  a  alcanzar  progresivamente  la  eficacia  de  los  tratamientos  contra  el  cáncer  más  convencionales,  minimizando   los  devastadores  efectos  secundarios  de   la  quimioterapia.  En  algunos  casos,  el  uso  de  vacunas  podrá  ser  aún  más  eficiente,  hablando  en  términos  de  curación  del  paciente,  que  la  quimioterapia.    

Es   digno   de  mención   que   los   resultados   de   estudios   preclínicos   y   clínicos   convergen   en   la  importancia   de   los   anticuerpos   en   las   respuestas   inmunes   antitumorales.   En   la   última   década,  Herceptin  y  otros  anticuerpos  monoclonales  se  han  convertido  en  nuevos  medicamentos  altamente  eficaces,   que   se   están   utilizando   comúnmente   con   gran   éxito.   El   mecanismo   de   la   actividad  antitumoral   de   los   anticuerpos   monoclonales   es   complejo   y   depende   del   antígeno   diana.   Los  anticuerpos  contra  los  onco-­‐antígenos  de  clase  I  y  clase  II  no  sólo  inhiben  funcionalmente  la  actividad  de  sus  dianas  e   inducen  mecanismos  de  muerte  dependientes  de  anticuerpos  y  complemento,  sino  que,   además,   son   capaces   de   activar   la   respuesta   adaptativa   del   huésped,   actuando   en   cierta  medida,   como   una   vacuna.   A   pesar   de   estos   importantes   resultados   clínicos,   la   mayoría   de   las  vacunas  antitumorales  se  diseñan  para  activar  sólo  la  inmunidad  celular.  Es  de  reseñar  que  el  ensayo  clínico   de   la   primera   vacuna   aprobada   puso   de   manifiesto   una   correlación   significativa   de   la  supervivencia  del  paciente  con  el  título  del  anticuerpo  específico,  pero  no  con  la  respuesta  mediada  por   células   T.   Probablemente,   ha   llegado   el  momento   de   integrar   todos   los   conceptos   adquiridos  desde  entonces  en  el  diseño  de  nuevas  vacunas  terapéuticas  contra  el  cáncer.  

En  conclusión,   la  evaluación  de   las  características   inmunológicas  del  cáncer,  así  como  de  su  posible   control,   abre   las   puertas   no   sólo   a   la   generalización   de   la   inmuno-­‐prevención   contra   el  cáncer,  sino  también  a  inmunoterapias  innovadoras  y  más  eficaces  contra  el  cáncer.                                    

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BIBLIOGRAFÍA    Bindea   G.,   Mlecnik   B.,   Fridman   WH.,   Pagés   F.   y   Galon,   J.   (2010).   Natural   immunity   to   cancer   in  humans.  Curr.  Opin.  Immunol.  22:215–222.    Colotta  F.,  Allavena  P.,  Sica  A.,  Garlanda  C.  y  Mantovani,  A.  (2009).  Cancer-­‐related  inflammation,  the  seventh  hallmark  of  cancer:  links  to  genetic  instability.  Carcinogenesis  30:1073–1081.    de   Visser   KE.,   Eichten   A.   y   Coussens   LM.   (2006).   Paradoxical   roles   of   the   immune   system   during  cancer  development.  Nat.  Rev.  Cancer  6:24–37.    Grivennikov  SI.,  Greten  FR.  y  Karin  M.  (2010).  Immunity,  inflammation  and  cancer.  Cell  140:883–899.    Johansson   M.,   Denardo   DG.   y   Coussens   LM.   (2008).   Polarized   immune   responses   differentially  regulate  cancer  development.  Immunol.  Rev.  222:145–154.    Kim   R.,   Emi  M.   y   Tanabe   K.   (2007).   Cancer   immunoediting   from   immune   surveillance   to   immune  escape.  Immunology  121:1–14.    Mantovani  A.  (2010).  Molecular  pathways  linking  inflammation  and  cancer.  Curr.  Mol.  Med.  10:369–373.    Mantovani  A.,  Allavena  P.,  Sica  A.  y  Balkwill  F.  (2008).  Cancer-­‐related  inflammation.  Nature  454:436–444.    Mougiakakos  D.,  Choudhury  A.,  Lladser  A.,  Kiessling  R.  y  Johansson  CC.  (2010).  Regulatory  T  cells   in  cancer.  Adv.  Cancer  Res.  107:57–117.    Pagès  F.,  Galon  J.,  Dieu-­‐Nosjean  MC.,  Tartour  E.,  Sautès-­‐Fridman  C.  y  Fridman  WH.  (2010).   Immune  infiltration   in   human   tumors:   a   prognostic   factor   that   should   not   be   ignored.   Oncogene   29:1093–1102.    Qian  BZ.  y  Pollard  JW.  (2010).  Macrophage  diversity  enhances  tumor  progression  and  metastasis.  Cell  141:39–51.    Smyth  MJ.,   Dunn  GP.   y   Schreiber   RD.   (2006).   Cancer   immunosurveillance   and   immunoediting:   the  roles   of   immunity   in   suppressing   tumor   development   and   shaping   tumor   immunogenicity.   Adv.  Immunol.  90:1–50.