Temas 28 29. inmunología

Temas 28-29 Inmunología Página 1

Biología 2º bachillerato

Bloque VI. Inmunología. Temas 28 y 29. Sistema inm unitario. Procesos inmunitarios normales y alterados.

ÍNDICE 1. Antígenos 2. Sistema inmunitario 3. Las defensas del organismo 4. Defensas inespecíficas 5. Defensas específicas 6. Tolerancia inmune 7. Tipos de inmunidad 8. Alteraciones del sistema inmunitario 9. Importancia del sistema inmunitario en los trasp lantes 10. Inmunidad y cáncer

1. ANTÍGENOS

Son moléculas ajenas a un organismo que son reconocidas como tales, y desencadenan en él una respuesta inmunitaria. Son específicos en los distintos seres vivos, de modo que una molécula puede ser antígeno en unas especies y en otras no.

El conjunto de antígenos de un organismo determina su identidad frente a otros.

Se caracterizan por:

• Son moléculas grandes, polisacáridos complejos y proteínas, ya sea simples o unidas a glúcidos o lípidos.

• Pueden estar libres o unidos a estructuras biológicas, sobre todo envueltas externas.

• Algunas moléculas (haptenos), de baja masa molecular, adquieren capacidad antigénica al unirse a otras como proteínas del organismo en el que son introducidas. Es el caso de la penicilina y algunos otros antibióticos, que de este modo pueden causar alergias.

• Tienen que ser reconocidas como moléculas extrañas por el organismo, gracias a receptores antigénicos situados en la membrana de algunas células. Es una identificación de tipo estructural, con complementariedad espacial. La unión se lleva a cabo por una zona denominada epítopo o determinante antigénico , normalmente formada por cuatro o cinco aminoácidos.

• Los antígenos proteicos se utilizan para determinar relaciones filogenéticas.


2. SISTEMA INMUNITARIO

Todos los organismos pluricelulares se han dotado de sistemas de defensa internos frente a microorganismos y desórdenes celulares (cáncer). Este sistema se encuentra perfectamente desarrollado en vertebrados, sobre todo en aves y mamíferos.

No hay un conjunto de órganos con continuidad anatómica como en otros aparatos, pero si una unidad de acción. La respuesta inmune es el conjunto de mecanismos que permiten al ser vivo reconocer sustancias como extrañas (antígenos) y montar una respuesta (celular o humoral) para conseguir su eliminación o neutralización.

Las células son fundamentalmente leucocitos , de los que existen varios tipos, todos ellos originados en la médula ósea roja y localizados en distintos lugares como la sangre, la linfa, los ganglios linfáticos y los espacios intercelulares de los tejidos.

Las moléculas con acción inmunitaria son proteínas específicas, los anticuerpos , sintetizadas contra los epítopos de los antígenos extraños.

La capacidad inmunógena de un antígeno es mayor si no entra directamente a la sangre, pues las defensas se van estableciendo de forma progresiva y más eficaz.

Los mecanismos inmunitarios han de:

• Diferenciar lo propio de lo extraño para no atacar al propio organismo. Esto incluye las células propias alteradas (tumorales).

• Identificar lo extraño potencialmente nocivo de lo que no lo es, para no gastar recursos inútilmente.

• Responder adecuadamente. Tanto un exceso como un defecto de respuesta pueden causar graves problemas.

3. LAS DEFENSAS DEL ORGANISMO

Según los mecanismos sean específicos para un antígeno o generales para todos ellos, es decir inespecíficos, las respuestas inmunes se agrupan en dos tipos: inespecífica y específica.

Antes de que se pongan en marcha estos mecanismos defensivos, los seres vivos cuentan con una serie de barreras pasivas o defensas extern as muy eficaces, de las que existen cuatro tipos:

• Estructurales. Piel y mucosas. Su integridad cubriendo la superficie corporal y las cavidades abiertas al exterior, es esencial para evitar la invasión. Heridas, ulceraciones, quemaduras, etc., son vías de entrada a agentes patógenos.

• Mecánicas. Sistemas de expulsión que arrastran los microbios y partículas para evitar su fijación al organismo. Por ejemplo los cilios de las vías respiratorias, el flujo de orina, el movimiento intestinal, las lágrimas, los mocos, etc.

• Bioquímicas. Sustancias y secreciones que contrarrestan o neutralizan la acción de los patógenos. Mencionamos la lisozima de la saliva y las lágrimas, también presente en la orina de las embarazadas, que rompe la pared bacteriana, siendo así antibiótico natural. También el jugo gástrico, por su carácter ácido, los ácidos grasos y el ácido láctico de las glándulas sebáceas.

• Ecológicas. En el exterior, en los aparatos digestivo y respiratorio, en la vagina, constituida por la biota normal que impide la entrada de otros microbios que pudieran ser patógenos.

Únicamente cuando estas barreras fallan y el invasor entra en los tejidos se pone en marcha el sistema de defensas internas , que pueden ser inespecíficas o generales, y específicas.


4. DEFENSAS INESPECÍFICAS

Es el sistema de defensa que está siempre presente, es inespecífico. Actúa con gran rapidez frente a infecciones, frente a fallos genéticos y se relaciona con el sistema inducible.

Como mecanismos inespecíficos tenemos la inflamación, los fagocitos, el sistema de complemento, y si el agente invasor es un virus o células tumorales, el interferón.

Si los agresores pasan las barreras primarias se encuentran con un grupo de células fagocitarias sanguíneas que pueden salir del torrente sanguíneo ante la presencia de factores que los atraen. En este grupo de células tendríamos:

- Macrófagos

- Células dendríticas

- Células NK (natural killers o asesinas naturales)

- Sistema del complemento . Conjunto de proenzimas del suero que actúan en cascada, que lisa o neutraliza también a los agresores.

4.1 LA INFLAMACIÓN

Las células que intervienen en esta respuesta son los neutrófilos y macrófagos que se activan rápidamente cuando una sustancia extraña penetra en el organismo, coordinando las otras defensas. Estas células fagocitan a los invasores muriendo parte de ellas en el proceso. También intervienen las células asesinas naturales (NK).

Esta reacción tiene como fin aislar, inactivar a los agentes agresores y restaurar las zonas dañadas.

Si la agresión es mínima casi no se presentan manifestaciones externas, si ha sido aguda aparecen síntomas como rubor (coloración roja por aporte de riego sanguíneo a la zona), hinchazón (debido a la acumulación de un exudado inflamatorio), calor (para crear un ambiente desfavorable a los microorganismos) y dolor (debido a la presión de la hinchazón producida sobre las terminaciones nerviosas).

Las células dendríticas pertenecen a un tipo de glóbulos blancos llamados fagocitos. Debido a su alta eficacia a la hora de fagocitar material peligroso por el cuerpo, las células dendríticas son consideradas fagocitos «profesionales».Parte de la eficacia fagocítica de las células dendríticas es gracias a la presencia de moléculas llamadas receptores en la superficie,


que pueden detectar objetos nocivos, tales como bacterias, que no suelen encontrarse dentro del cuerpo. Las células dendríticas existen en cantidades reducidas en tejidos que están en contacto con el medio exterior, principalmente la piel (que cuenta con un tipo especializado de células dendríticas llamadas células de Langerhans, y el revestimiento interior de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos.

Desde el punto de vista citológico la respuesta inflamatoria implica cuatro etapas:

1. Producción del estímulo, por entrada del microbio o de un tóxico, o también por traumatismo.

2. Las células lesionadas liberan los mediadores de la inflamación (factor estimulador de leucocitosis, leucotrienos, histamina y bradiquina, y prostaglandinas E). Además los componentes del complemento y los productos bacterianos.

3. Los mediadores causan varios efectos: aumento de cantidad de leucocitos circulantes, vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar, activación de fagocitos y quimiotactismo sobre éstos.

4. Aparición de consecuencias: aumento de acción defensiva por los leucocitos, incremento del riego en la zona con llegada de otras defensas (anticuerpos, complemento, fibrinógeno), salida de éstas hacia los espacios tisulares contribuyendo a aislar la zona e impedir la diseminación del patógeno, y mejor eliminación del microbio invasor.


4.2 FAGOCITOS

Son un tipo de leucocitos que se dividen en los grupos, unos son la serie mieloide y otros de la serie linfoide.

• Serie mieloide. Se forman en la médula ósea y se desplazan por pseudópodos, con capacidad de fagocitosis, por lo que se les llama fagocitos. Se dividen en polimorfonucleares y monocitos. Los primeros tienen abundantes gránulos y núcleo polilobulado. En los gránulos guardan enzimas y compuestos antimicrobianos. Se dividen en eosinófilos (actúan sobre partículas diana no fagocitables y en alergias), basófilos (como los mastocitos y las células cebadas, que liberan histamina y serotonina causantes de las reacciones alérgicas) y neutrófilos (fagocitan restos celulares y bacterias), según con qué colorantes se tiñan.

Los monocitos no tienen gránulos ni núcleo polilobulado. Al salir de los capilares aumentan su tamaño y se transforman en macrófagos libres o en histiocitos, distribuidos en los tejidos, sobre todo en alvéolos, bazo, hígado y piel. Tienen capacidad de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis, bacteriólisis, secretora y de interactuar con linfocitos. Los macrófagos pueden actuar como células presentadoras de antígeno, favoreciendo la respuesta inmune celular.

• Serie linfoide. Los linfocitos no fagocitan pero crean anticuerpos específicos.

Las funciones de los fagocitos son:

1. Fagocitosis. Previamente los mediadores de la inflamación los activan mediante la síntesis en sus membranas de glucoproteínas que aumentan su adhesión a los antígenos. Los primeros en llegar suelen ser los histiocitos del propio tejido invadido, seguidos por los neutrófilos procedentes de los capilares, que son de vida corta e intervienen en infecciones agudas. Tras ellos acuden los macrófagos libres, con mayor capacidad fagocítica, hasta 100 células microbianas antes de morir.


La unión inicial tiene lugar gracias a unas proteínas llamadas opsoninas , que sirven como puentes entre los receptores del fagocito y la pared bacteriana. El resultado de esta batalla puede originar pus, que no es más que un acúmulo de restos de microorganismos, fagocitos y restos tisulares. Además, la inflamación puede producir efectos sistémicos, por todo el cuerpo, como es la fiebre.

Con la fiebre:

• La actividad de fagocitos y linfocitos es mayor, sobre todo a 38-40ºC. • Algunos microbios crecen más lentamente a partir de 37ºC. • Disminuye la concentración de hierro en sangre, disminuyendo el crecimiento bacteriano.

A veces los microbios escapan a la fagocitosis, bien con cápsulas protectoras, como el Streptococcus pneumoniae, bien reproduciéndose dentro de los propios fagocitos, como el Mycobacterium tuberculosis.

2. Liberación de productos tóxicos para los microbios, como hacen los eosinófilos en el proceso de desgranulación, esencial para combatir por ejemplo a los parásitos que por ser grandes no pueden ser fagocitados. Basófilos y mastocitos liberan histamina, mediador de la inflamación, y los macrófagos cooperan con los linfocitos produciendo sustancias que los activan.


4.3 SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Se conoce como complemento a un sistema de más de 30 componentes, en su mayoría proteínas plasmáticas del grupo de las globulinas, que están inactivas en el suero, pero que ante la presencia de varios factores desencadenantes, se activan de manera secuencial. Su respuesta es rápida y amplificada frente a los estímulos antigénicos, depositándose algunos de sus componentes en grandes cantidades sobre esos agentes.

Las funciones básicas del complemento son:

• Destrucción de las células invasoras por rotura de la membrana plasmática, gracias a varios componentes que se unen a ella.

• Inicio y amplificación de los procesos inflamatorios, gracias a los componentes C3a y C5a.

• Opsonización. Cubre los antígenos con proteínas denominadas opsoninas para ser reconocidas más fácilmente. El más importante es el componente C3b.

• Activación de macrófagos.

http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/inmune/ampliasistcompelm.htm

4.4 INTERFERÓN

Las células infectadas por virus sintetizan y liberan unas proteínas conocidas como interferón, que inpiden que la infección se propague.

El interferón tiene varias funciones:

• Impedir la replicación del virus en células infectadas que aún no han sido destruidas, gracias a la síntesis de proteínas antivíricas o AVP.


• Activar linfocitos natural killer, capaces de reconocer estas células infectadas o células cancerosas y eliminarlas.

• Activar a los macrófagos y linfocitos B, modular la producción de anticuerpos y linfocinas.

• Actuar frente a todos los virus que pueden infectar a una especie de modo general.

Con ingeniería genética se ha obtenido interferón humano útil contra herpes, algunas hepatitis crónicas y ciertas leucemias.

5. DEFENSAS ESPECÍFICAS

Se producen ante una sustancia que provoca su iniciación (antígeno) y en ella actúan los linfocitos y sus productos: los anticuerpos y las linfocinas. Al poseer memoria inmunológica , los linfocitos pueden originar dos tipos de respuesta específica :

- Primaria , tras el primer contacto con el antígeno.

- Secundaria , más rápida, intensa y duradera que la anterior. Se produce como consecuencia de un posterior contacto con el antígeno. Se basa en los linfocitos de memoria creados en la respuesta primaria.


5.1 LINFOCITOS

Los linfocitos son células fundamentales del sistema inmune, pues reconocen y destruyen a los antígenos. Su maduración y diferenciación no ocurren de manera simultánea. Existen varios tipos:

• Linfocitos T (timodependientes): Detectan antígenos proteicos asociados a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o CMH). Son responsables de la inmunidad celular , y no producen anticuerpos.

o Linfocitos CD4+ o linfocitos T4 . Reconocen antígenos presentados por el MHC-II. También se les llama linfocitos "helper" o colaboradores que participan en las sinapsis inmunitarias.

o Linfocitos T citotóxicos o linfocitos CD 8+ . Reconocen péptidos presentados por MHC-I y tienen capacidad lítica.

• Linfocitos B (bursodependientes): son los responsables de la respuesta humoral , es decir, de la producción de anticuerpos, proteínas (inmunoglobulinas) que se adhieren a un antígeno específico (al cual reconocen de manera unívoca). Son capaces de reconocer lípidos, proteínas, glúcidos. Los linfocitos B se desarrollan en los órganos linfoides primarios, pero reaccionan con los antígenos extraños en los órganos linfoides secundarios.

• Células asesinas naturales, Natural Killer (NK) o linfocito grande granular. No tienen marcadores característicos, participan en la inmunidad innata, son capaces de reconocer lo "propio", también tienen propiedades líticas.

5.2 ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES

Los órganos linfáticos están repartidos por el organismo y se dividen en:

- Primarios . Son la médula ósea y el timo en mamíferos.

La médula ósea es el principal tejido hematopoyético. Se localiza dentro de los huesos esponjosos. En ella se encuentran las células madre pluripotenciales. Es el lugar donde se forman y se diferencian los linfocitos B (productores de anticuerpos), principales agentes de la inmunidad humoral.

El timo es un órgano blando, bilobulado, localizado en la parte inferior del cuello. Es el primer órgano linfoide que aparece en el desarrollo embrionario, alcanzando su máximo desarrollo en la pubertad, para luego involucionar en estado adulto. En su interior se producen los procesos de diferenciación, maduración y selección de los linfocitos T (de timo), principales agentes de la inmunidad celular.

- Secundarios . Son los ganglios linfáticos, el bazo, el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y, en menor medida, el pulmón y el hígado, también las placas de Peyer en el intestino y las amígdalas.

Los ganglios linfáticos son órganos arriñonados, de tamaño variable, localizados a lo largo de los vasos linfáticos, especialmente en la zona inguinal, axilar, cuello o clavícula. Actúan como filtros de la linfa evitando el paso de microorganismos. En ellos los linfocitos B y T formados en los órganos linfoides primarios entran en contacto con el antígeno produciendo una respuesta específica. En los momentos de máxima actividad los ganglios linfáticos aumentan

de tamaño.


El bazo es un gran órgano linfoide situado en la porción superior izquierda del abdomen. Sus funciones son parecidas a las de los ganglios linfáticos pero actúan sobre la sangre en vez de sobre la linfa.

5.3. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INMUNIDAD ESPEC ÍFICA

La respuesta inmune específica es únicamente efectiva frente a los antígenos (Ag) que la han provocado. Implica un reconocimiento del Ag por las células presentadoras de Ag (APC) y una posterior activación de los linfocitos y los macrófagos.

Tiene como principales características:

- Especificidad : Cada Ag sólo estimula al linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado los determinantes antigénicos y con ellos pueden reconocer y unirse al antígeno iniciador.

- Clonalidad : Los linfocitos activados proliferan y dan lugar a una gran cantidad de linfocitos todos ellos clones, es decir, idénticos.

- Memoria inmunológica : Los organismos recuerdan los Ag de la misma índole aunque pase mucho tiempo. Esto se debe a la formación de linfocitos de memoria, de larga vida, responsables de la respuesta inmune secundaria.

- Control genético : por medio de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6.

- Autorregulación : La intensidad de la respuesta puede ser regulada por diversos tipos de células (Linfocitos Th/Ts), de inmunoglobulinas y de citocinas.

- Potenciación de la respuesta : existen células o mediadores que amplían la respuesta como macrófagos, células NK, complemento…

La respuesta inmune específica agrupa dos tipos de respuestas, la humoral y la celular. Normalmente ambas ocurren al mismo tiempo.

Características de los tipos de respuesta inmune específica

A pesar de ser un proceso complejo, se desarrolla siempre a lo largo de tres fases:

1. Identificación y reconocimiento del antígeno extrañ o. Se realiza mediante el contacto de los Ag con determinadas moléculas existentes en la membrana de los linfocitos, ya sean los Ac, en los linfocitos B,


o receptores de Ag en los T (TCR). Se produce un acoplamiento espacial Ag-TCR. Para ello normalmente intervienen las células presentadoras de Ag que fagocitan estas estructuras y, tras su digestión intracelular, ponen determinados fragmentos de los Ag en su membrana, a modo de presentación.

2. Activación de los linfocitos. Tras este reconocimiento, los linfocitos sufren cambios metabólicos y comienzan a dividirse activamente, con participación de los macrófagos en su activación.

3. Desencadenamiento de la respuesta. Los linfocitos B se transforman en células plasmáticas productoras de Ac específicos. Los linfocitos T atacan a las células portadoras del Ag (células diana). Otros tipos de linfocitos T colaboran en la regulación de la intensidad de la respuesta.

5.4 INMUNIDAD HUMORAL

Aquella en la que intervienen proteínas específicas fabricadas contra los Ag extraños. Son los Ac (anticuerpos) que se difunden por la linfa, sangre, líquidos intersticiales y secreciones, y son sintetizados por los linfocitos B.

LINFOCITOS B

Se forman y diferencian en la médula ósea, adquiriendo capacidad para la síntesis de Ac. Se los llama inmunocompetentes. Se generan millones de linfocitos B, genéticamente diferentes, cada uno especializado en un Ac. Esto se consigue mediante la fragmentación de parte del ADN que lleva información para la síntesis de Ac y el posterior reagrupamiento de los segmentos (reordenamiento génico). Estos fragmentos se localizan en los cromosomas 2, 14 y 22 en el ser humano. Así, a partir de unos pocos genes iniciales se obtiene una gran variedad de combinaciones y, por tanto de Ac, aproximadamente unos mil millones de Ac, uno por cada linfocito y su estirpe.

En el SI solo hay unos cuantos linfocitos B diferenciados e inactivos. Cuando entra el Ag, se une al Ac de la membrana de un determinado linfocito B, gracias a conformaciones moleculares complementarias lo que hace esta unión altamente específica. Si la unión es fuerte, la respuesta generada es más intensa.

Tras el reconocimiento los linfocitos B se activan, se dividen rápidamente dando un clon de células iguales que producen el mismo Ac. La aparición del Ag es así la causa de selección clonal. Esta teoría de la selección clonal propuesta por Burnet permite explicar por qué se producen grandes cantidades de Ac específicos ante un Ag.

La activación de los linfocitos B se intensifica mucho por las interleuquinas (IL), generadas por macrófagos y ciertos linfocitos T (Th o helpers -colaboradores).

Tras la activación, casi todos los linfocitos B se convierten en células plasmáticas , de gran tamaño y capacidad de producción de Ac de 10.000 moléculas/minuto/célula. Otros quedan como linfocitos B de memoria , como reserva inmunitaria para el futuro. Ambos tipos se acumulan en la zona cortical de los ganglios linfáticos, desde donde pasan a la linfa y después a la sangre.

Los linfocitos de memoria se activan rápidamente ante una nueva exposición al mismo Ag. Mientras la respuesta primaria tarda de una a dos semanas, las respuestas sucesivas (respuesta secundaria) aparecen muy poco después de entrar el Ag. Los Ac sintetizados, fundamentalmente IgG, tienen una mayor afinidad por el Ag y se producen en mayor cantidad que los de la respuesta primaria IgM, por lo que los procesos son más eficaces. A veces ni llegan a producirse síntomas, con lo que la inmunidad dura de por vida (sarampión, varicela o rubéola). En la vacunación se sintetizan linfocitos B de memoria mediante la inoculación de gérmenes no virulentos en un individuo sano para producir la síntesis de Ac.

LOS ANTICUERPOS

Se denominan también inmunoglobulinas, gammaglobulinas o Ig. Son glucoproteínas presentes en el suero, fluidos tisulares, secreciones –saliva, mucus, leche- y superficie de algunas células.

Composición y estructura


Los anticuerpos más simples tienen forma de Y, en ellos existen dos lugares idénticos de unión con el antígeno que se localizan en los brazos de la Y.

Como glucoproteínas que son en ellos se diferencian dos partes: parte proteica y parte glucídica

• Parte proteica : Está formada por cuatro cadenas polipeptídicas : dos ligeras (L) idénticas y otras dos pesadas (H) también idénticas. Las dos cadenas pesadas (H) se unen entre sí mediante dos puentes disulfuro, y cada una de ellas se une a una de las cadenas ligeras (L) mediante otro puente disulfuro que se produce a la altura del extremo C-terminal de la cadena L, adquiriendo forma de Y.

Las cadenas ligeras (L) presentan una región variable en el extremo amino-terminal y una región constante en el extremo carboxilo-terminal. Existen dos tipos de cadenas ligeras: k (kappa) y l (lambda).

Las cadenas pesadas (H) también presentan una región variable en el extremo amino-terminal y una región constante en el extremo carboxilo terminal. Las cadenas pesadas pueden ser de cinco tipos: a (alfa), d (delta), e (epsilón), g (gamma), m (mu) que determinan la clase de inmunoglobulina.

Cada cadena presenta unas regiones con plegamientos característicos denominadas dominios , que se mantienen mediante puentes disulfuro e interacciones hidrofóbicas.

En las cadenas ligeras se diferencian un dominio variable (VL) en el extremo N-terminal y un dominio constante (CL) en el extremo C-terminal. Las cadenas pesadas presentan un dominio variable (VH) y tres o cuatro dominios constantes : (CH1, CH2, CH3 y en su caso CH4). Tanto en el dominio VL como en el dominio VH se diferencian tres regiones hipervariables, estas regiones constituyen el parátopo que es el lugar de unión con los determinantes antigénicos o epítopos. Estas regiones determinan la especificidad del anticuerpo.

• Parte glucídica : Algunos anticuerpos poseen cadenas de polisacáridos unidos covalentemente a algunos dominios constantes de las cadenas H. No se sabe muy bien cuál es su función, aunque se cree que interviene en la secreción de la Ig o en su protección frente al ataque enzimático.

Por acción de la papaína (proteasa) los anticuerpos se dividen en tres fragmentos:

- Los Fab : Son dos fragmentos idénticos, cortos que se corresponden con los brazos de la Y. Estos fragmentos están formados por una cadena ligera y la mitad N-terminal de una de las cadenas pesadas. En el extremo de estos fragmentos se localiza el lugar de unión con el antígeno.

- El Fc : Se corresponde con el pie de la Y, está formado por los extremos C-terminales de las dos cadenas pesadas. Este fragmento contiene el lugar de unión con los receptores celulares específicos.

Tipos de anticuerpos

En los vertebrados superiores existen cinco clases de anticuerpos atendiendo al tipo de cadena pesada: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE.

http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/inmune/contenidos11.htm


Reacción Ag-Ac

Los anticuerpos, cuando se encuentran con los antígenos que provocaron su aparición, reaccionan con ellos produciéndose la reacción antígeno-anticuerpo, mediante esta reacción el anticuerpo se une al antígeno y se forma el complejo antígeno-anticuerpo, está reacción tiene por finalidad destruir de una u otra forma a los antígenos.

Esta unión se establece entre los determinantes antigénicos (epítopos) y los parátopos del anticuerpo

Las reacciones pueden ser de distintos tipos:

• Reacción de neutralización : En este caso el anticuerpo al unirse al antígeno elimina los efectos negativos que éste tiene sobre el organismo invadido.

• Reacción de precipitación : Se da cuando los antígenos son macromoléculas solubles que poseen varios determinantes antigénicos, entonces los anticuerpos libres se unen con ellos y forman complejos tridimensionales insolubles que precipitan.

• Reacción de aglutinación : Se produce al reaccionar los anticuerpos con antígenos que se sitúan en la superficie de bacterias u otras células. Como resultado, estas células forman agregados que sedimentan fácilmente. En este caso a los antígenos de la superficie de las células se les denomina aglutinógenos y a los anticuerpos aglutininas.

• Reacción de opsonización : Es el proceso mediante el cual los anticuerpos se unen a los determinantes antigénicos que hay en la superficie de los gérmenes o de otras partículas antigénicas y los recubren, y esto favorece la fagocitosis de los mismos debido a que los anticuerpos facilitan la adhesión a la superficie de los fagocitos.

Grupo O: este grupo no tiene aglutinógenos pero si 2 aglutininas, alfa y beta. Grupo A: este grupo tiene aglutinógeno A y aglutininas beta. Grupo B: este grupo tiene aglutinógeno B y aglutininas alfa. Grupo AB: este grupo tiene ambos aglutinógenos y ninguna aglutinina.

Hemaglutinación. Un ejemplo de aplicación de

estas reacciones es la determinación del grupo

sanguíneo utilizando aglutininas contra los

antígenos (aglutinógenos) de cada uno de los

grupos.


En los hematíes humanos existe un aglutinógeno denominado factor Rh; su existencia se puso de manifiesto por la aglutinación producida en presencia de aglutininas obtenidas al inyectar a conejos o cobayos con hematíes de una variedad de mono Rhesus (Macaca Mulatta). La aglutinación se produce en el 85 % de los hematíes humanos constituye el grupo de los denominados Rh positivos. El 15% restante, que no posee ese aglutinógeno, no produce aglutinación y conforma el grupo de los Rh negativos. Cuando se transfunde sangre Rh positiva a individuos Rh negativos se originan Anticuerpos antiRh y nuevas transfusiones de sangre que contienen el aglutinógeno (factor) Rh pueden originar reacciones hemolíticas. En el 90% de los casos de eritroblastosis fetal se comprueba que la madre es Rh negativa y el feto Rh positivo. Los aglutinógenos del feto pasarían a la circulación materna provocando la aparición de aglutininas antiRh en el suero sanguíneo de la madre; éstos al actuar sobre los hematíes del feto producen aglutinación y hemólisis. Aunque es cierto que debe esperarse una frecuencia mayor en las secundíparas y en las multíparas también puede ocurrir que el primer hijo sea afectado, si se practicó una transfusión previa de sangre que inició la sensibilización, El factor Rh se transmite como un gen dominante simple y de acuerdo a la característica

mendeliana.


5.5. INMUNIDAD CELULAR

Es una respuesta que tarda más en iniciarse que la humoral pero que es especialmente útil contra microorganismos que se establecen en el interior de células.

Esta respuesta se produce frente a:

- Microorganismos de crecimiento y desarrollo intracelular como: bacterias (Mycobacterium), hongos, virus o protozoos (Leishmania).

- Células extrañas a un organismo procedentes de otro individuo distinto, como ocurre en los transplantes de órganos.

- Células propias tumorales.

Esta respuesta la llevan a cabo los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos T auxiliares en colaboración con otras células como los macrófagos, que actúan como células presentadoras del antígeno. Estos linfocitos terminan atacando y destruyendo a las células portadoras de los antígenos.

LINFOCITOS T

Se diferencian en el tipo y se dividen en dos grupos principales T4 y T8.

• Los T4 contienen en la membrana proteínas receptoras denominadas CD4, y se diferencian en Th o colaboradores , que estimulan a otros T y los linfocitos B, y Td, que aumentan el número y la actividad de los macrófagos.

• Los T8 tienen en su membrana proteínas CD8 y también se diferencian en dos tipos: los Tc o citotóxicos , que destruyen las células diana, y los Ts o supresores , que evitan una respuesta excesiva.

Los linfocitos T no pueden detectar Ag libres y, además, deben reconocer a la vez el Ag extraño y uno propio (autoantígeno) de la célula diana en la que se encuentran.

El proceso ocurre de la siguiente forma:

1. Reconocimiento del antígeno.

Los linfocitos T sólo reconocen antígenos cuando están expuestos en la superficie de ciertas células (células presentadoras), unidos a moléculas MHC propias (complejo antigénico) .

Cuando un antígeno extracelular (patógeno) es detectado por un macrófago, éste se activa y lo fagocita. Una vez fagocitado, sus proteínas son digeridas parcialmente fragmentándose en péptidos lineales (procesado del antígeno), que se unirán a moléculas MHC (glucoproteínas codificadas por el complejo de histocompatibilidad, situado en el cromosoma 6).

Las MHC pueden ser de dos tipos: de tipo 2, presentes en macrófagos presentadores de Ag y en linfocitos B, y las de tipo 1, presentes en todas las células nucleadas del organismo. Una vez unidos los fragmentos a la MHC, ésta los transporta a la superficie del macrófago. Si son de tipo 2, entonces el linfocito T4 podrá unirse al Ag, activándose.

Si el antígeno es un patógeno intracelular, algunos de los péptidos del mismo se unen a moléculas de MHC tipo 1, que los transportan a la superficie de dicha célula parasitada. En este caso son los T8 los que trabajan.

2. Activación de los linfocitos.

Los linfocitos T auxiliares, reconocen las moléculas MHC tipo 2 que llevan los macrófagos en su superficie. Aquel cuyos receptores sean complementarios con el antígeno que va unido a estas moléculas, se une a él y


se activa y prolifera, produciendo interleucina-2 que activa a los macrófagos y a los linfocitos T citotóxicos. Esta activación se ve potenciada por la interleucina-1 que liberan los macrófagos.

Los linfocitos T citotóxicos reconocen las moléculas MHC tipo 1 que están presentes en la superficie de las células del propio organismo. Aquel cuyos receptores sean complementarios con el péptido antigénico que va unido a estas moléculas se une a ellas. Una vez producido el reconocimiento, el linfocito citotóxico se activa y prolifera por acción de la interleucina-2 que segregan los linfocitos auxiliares denominados Th1.

Los linfocitos T citotóxicos activados se adhieren a la célula diana (infectada, tumoral, extraña) y provocan su destrucción.

Este proceso ocurre, porque la unión con la célula diana estimula al linfocito T citotóxico a liberar unas proteínas llamadas perforinas , que forman poros que perforan la membrana de la célula diana produciendo la lisis de dicha célula. Posteriormente los macrófagos ingieren los restos de estas células.

Regulación de la respuesta inmunitaria

Además de la citotoxicidad, los linfocitos T llevan a cabo la regulación de la respuesta.

• Los Th colaboradores intensifican la respuesta produciendo interleuquina 2, que activa los Tc, activa los linfocitos B con la secreción de interleuquinas 2, 4, 5 y 6 o uniéndose a ellos, y aumenta la estimulación de los fagocitos también con la interleuquina 2.

• Los Ts supresores, disminuyen la respuesta, desactivando linfocitos por medio de unos factores supresores o produciendo tolerancia inmunológica a los autoantígenos para evitar el ataque a las células propias. Si estos linfocitos no funcionan bien se pueden producir alergias y enfermedades autoinmunes.

Linfocitos no-B no –T

Son minoritarias (menos del 3 % del total), poseen gránulos citoplasmáticos, no son específicos en su respuesta, mantienen su número constante tras la estimulación y no originan anticuerpos ni memoria inmunológica. Son de dos tipos:

• Células K o asesinas. Atacan a células recubiertas por anticuerpos y segregan perforinas como los linfocitos Tc, pero no distinguen entre diferentes Ag.

• Células NK o natural killer. Destruyen células infectadas por virus o células cancerosas, así como las de órganos trasplantados, siendo en el primer caso favorecidas por la producción de interferón por las células infectadas. Se cree que están siempre activas, pero se inactivan al unirse a células con MHC de clase 1, es decir normales). También producen linfocinas que regulan a los linfocitos B y T.

Los linfocitos T citotóxicos eliminan células tumorales, infectadas por virus o aloantigénicas por medio de un mecanismo lítico, que implica la secreción de unos gránulos citoplásmicos que contienen proteínas citotóxicas, la perforina y las granzimas, de las cuales las dos más importantes son la granzima A y la granzima B. La perforina interacciona con las membranas celulares y permite el acceso de las granzimas al interior de la célula diana, que inducen muerte celular por apoptosis.


6. TOLERANCIA INMUNE

Capacidad de reconocer lo propio y lo extraño, imprescindible para evitar la autodestrucción del organismo.

La teoría de la selección clonal explica esto en base a dos procesos de selección consecutivos en el timo, uno positivo, basado en la interacción de las células T inmaduras con los autoantígenos MHC de las células propias del organismo, y otra selección negativa, en la que se eliminan las células autorreactivas que pueden unirse a autoantígenos del MHC acoplados con otros antígenos propios provocando una respuesta inmune.

Lo mismo ocurriría para que los linfocitos B no produzcan anticuerpos frente a los autoantígenos, llevándose a cabo este proceso de maduración en la médula ósea en mamíferos y en la bolsa de Fabricio en las aves.

7. TIPOS DE INMUNIDAD

La inmunidad se puede desarrollar con mecanismos naturales o mediante técnicas artificiales, distinguiéndose la inmunidad natural y la artificial. En ambos tipos puede ser pasiva, si se reciben Ac específicos fabricados por otro organismo (madre-feto, a través de la placenta o la leche, o sueros vía parenteral), o activa, si es el propio organismo quien los sintetiza tras la introducción del Ag y la superación de una enfermedad infecciosa.


7.1 INMUNIZACIÓN PASIVA En el caso de la inmunización pasiva , las ventajas son:

• Protección inmediata • Útil en individuos con sistema inmunitario deprimido

Las desventajas: • Duración de la protección limitada • Riesgo de transmitir enfermedades del individuo donante • Si los Ac proceden de la sangre de un animal puede haber rechazo

Se utilizan dos tipos de sustancias: sueros y gammaglobulinas, los primeros con Ac concretos, las segundas mezcla de varios Ac presentes en la sangre de un organismo inmune.

Sueros

Produce una inmunidad artificial pasiva

Mecanismo: - Se inyecta un antígeno a un animal productor de suero. Habitualmente el caballo.

- Puede inyectarse un organismo patógeno o una toxina (como un veneno)

- Se extrae el suero. Se purifica para aislar los anticuerpos producidos.

- Se inyecta el suero al paciente.

Así se controlan por ejemplo la rabia, el tétanos y la difteria en personas no vacunadas, ya que son enfermedades muy graves que cursan con rapidez, y también en la hepatitis A.

7.2 INMUNIZACIÓN ACTIVA.

Se basa en la estimulación artificial del sistema inmune mediante el suministro de los Ag necesarios para que el organismo sintetice los Ac específicos.

Vacunas

Inoculación de microorganismos atenuados. Proporciona inmunidad frente a patógenos virulentos.

Es un tipo de inmunización artificial activa

Descubierta por E. Jenner en el S XVIII por inoculación con pústulas de viruela vacuna (el equivalente de la viruela humana en vacas) cuyo efecto era leve en humanos y protegía de viruela humana que tenía una mortalidad muy elevada.

Actualmente se producen inoculaciones de:


- Cepas menos virulentas de patógenos. Se llaman atenuadas, por ejemplo las de la poliomielitis, el sarampión y la rubéola. Los Ag no se alteran, pero la infección es muy limitada.

- Cepas debilitadas en huéspedes diferentes o tejidos en laboratorio.

- Microorganismos muertos. Se llaman inactivadas, y contienen una dosis mayor de microbios ya que estos no se reproducen en el organismo. A veces se necesitan dosis de recuerdo para estimular los linfocitos B de memoria. Ejemplos son la de la rabia, fiebre tifoidea, tos ferina y difteria. La inactivación se hace con formol o por calor intenso, siendo menos frecuente este último.

- Acelulares. En este grupo tenemos toxoides , que son toxinas alteradas por calor o químicos, aunque conservan su capacidad inmunológica. Son útiles contra exotoxinas potentes como la del tétanos y la difteria.

Proteínas antigénicas generadas por ingeniería genética, por ejemplo la de la hepatitis B y la meningitis meningocócica, de modo que se eliminan componentes microbianos no necesarios. También la vacuna del virus del papiloma humano se ha obtenido al producir la proteína mayoritaria de la cápsida del virus y ensamblarla, de modo que al no tener genoma vírico es inocua.

También hay vacunas antiidiotípicas . Consisten en conseguir anticuerpos contra anticuerpos generados frente a un Ag, usando para ello otro animal. Son útiles frente a células tumorales.

Las vacunas pueden causar problemas de reacción alérgica. En cualquier caso para que sea eficaz debe tener capacidad inmunógena (acercándose al 100 % de protección en los vacunados) y ser segura y sin efectos secundarios.

Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos específicos frente a un agente patógeno (o no patógeno pero de interés biológico o económico).

Se pueden clonar Ig G humanas. No se desarrolla inmunidad frente a ellas. Se clonan en bacterias.

8. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario puede ser muy peligroso para el propio organismo. Está muy regulado pero pueden producirse fallos como:

- Respuestas excesivas - Autoinmunidad - Alergias - Inmunodepresión - Leucemias

8.1. RESPUESTA EXCESIVA

Algunos antígenos muy potentes como endotoxinas bacterianas desencadenan respuestas muy intensas.

Esta reacción ha sido seleccionada porque la presencia de endotoxinas bacterianas supone una presencia muy importante de estos microorganismos, lo que fuerza al límite el sistema inmunitario; es una reacción a vida o muerte que puede causar daños.

Remedio: Aplicar medicamentos que inhiban temporalmente el sistema inmune.

8.2. AUTOINMUNIDAD

Respuesta inmune a sustancias propias.

- Se presenta con más frecuencia según se envejece. Se acumulan los posibles fallos del sistema inmune.


- Generalmente debidos a fallos en sistema de presentación MHC.

- Frecuentemente se debe al contacto de linfocitos con sustancias no habituales.

- A veces lo desencadenen agentes infecciosos que simulan ser células propias, lo que se conoce como mimetismo molecular. Afecta a un 5 al 7% de los habitantes en el mundo desarrollado. Supone la destrucción más o menos rápida del tejido que desencadena la respuesta.

Algunas enfermedades autoinmunes son:

• Esclerosis múltiple : Ataca a las vainas de mielina en el cerebro y la médula espinal.

• Miastenia gravis : Ataca a las sinapsis musculares en músculo estriado.

• Enfermedad de Graves : Ataca al tiroides y provoca hipertiroidismo.

• Artritis reumatoide : Ataca al tejido conjuntivo cartilaginoso, con inflamaciones y lesiones articulares.

• Psoriasis : Ataca a la piel.

• Lupus eritematoso sistémico : Ataque de tipo general: riñones, plaquetas, etc.

• Diabetes mellitus : Ataque a los Islotes de Langerhans productores de insulina.

• Esterilidad espontánea : Ataca a los espermatozoides provocando esterilidad masculina.

Tratamiento:

- Supresión del sistema inmune.

- Anticuerpos monoclonales frente a estirpes de Linfocitos T CD4 coadyuvantes.

8.3. ALERGIAS

Respuesta frente a antígenos no patógenos. Las sustancias más antigénicas son:

- Polen de gramíneas y árboles. - Pelo de determinados mamíferos. - Cutícula de artrópodos como los ácaros. - Esporas de hongos. - Determinados medicamentos como algunos antibióticos. - Alimentos: Moluscos, gluten (reserva energética de gramíneas), algunas frutas, ... - Venenos de insectos. Picaduras de abejas o avispas.

Estos antígenos se llaman alérgenos y a la enfermedad hipersensibilidad o alergia .

La afección es variable en el modo de adquisición y en la intensidad de la respuesta.

No se conoce el mecanismo por el que un individuo se vuelve alérgico pero se observa que la alergia es mucho más corriente en las sociedades industrializadas actuales. Entre el 15 y 20% de los humanos están afectados y las cifras van en aumento.

Existen varias modalidades en el síndrome alérgico:

• Hipersensibilidad de tipo I. Alergia inmediata o anafiláctica. Por respuesta humoral. Se desencadena en pocos minutos, de 10 a 20. Primero hay una sensibilización con la primera exposición, que estimula a los linfocitos Th, los cuales activan a su vez a los linfocitos B que provocan IgE. Estas inmunoglobulinas se unen a los basófilos y a los mastocitos. Esta sensibilización puede depender de la genética del individuo y del fallo de los linfocitos Ts. Con una nueva exposición al alérgeno , éste se une a las IgE, provoca la desgranulación de las células y la liberación de histamina, prostaglandinas y leucotrienos, responsables de los síntomas inflamatorios, vasodilatación, broncoconstricción, asma e incluso asfixia por insuficiencia cardiorrespiratoria (shock anafiláctico).


• Hipersensibilidad de tipo II. Alergia citotóxica. Por respuesta celular. Se sintetizan IgM o IgG, que se unen a antígenos de células humanas, activando el complemento y la lisis. Se activa también la fagocitosis. En este tipo se encuadran algunas enfermedades autoinmunes, y también los rechazos a los trasplantes.

• Hipersensibilidad de tipo III. Similar a la anterior pero en este caso los antígenos son circulantes en la sangre. El complejo Ag-Ac no es eliminado por los macrófagos, activando excesivamente el complemento con inflamación grave.

• Hipersensibilidad de tipo IV . Alergia retardada. Se produce semanas después de la exposición, sin intervención de Ac sino de un clon de células. Tras la segunda exposición los linfocitos Td liberan linfocinas que estimulan a los macrófagos y producen inflamación. Las dermatitis de contacto son un ejemplo. Algunos rechazos se incluyen en este tipo.

Los síntomas de la alergia son similares a la reacción del sistema inmune frente a patógenos de gran tamaño. (Parásitos)

Tratamiento:

- Productos antihistamínicos que impiden la acción de la histamina bloqueando sus receptores celulares.

- Evitación de la exposición.

- Vacunación con dosis progresivas para producción de IgG en vez de IgE lo que provoca una respuesta humoral menos sintomática

8.4. INMUNODEFICIENCIAS

Menor respuesta de la adecuada del sistema inmunitario lo que permite las infecciones o desarrollo de tumores. Pueden ser congénitas y adquiridas.

Entre las congénitas, ejemplos son la enfermedad granulomatosa crónica, ligada al cromosoma X, en la cual los macrófagos no funcionan, o la deficiencia en el componente C5 del complemento. Son más graves cuando afectan a las defensas específicas, como el síndrome de Di George, en el cual no hay timo, lo que hace que los linfocitos T no funcionen bien, o la inmunodeficiencia combinada grave, con deficiencia de linfocitos B y T, en la cual la solución es un trasplante de médula ósea, ya que sufren infecciones graves y continuas.

Tratamientos:

- Aislamiento en espacios libres de patógenos.

- Trasplante de médula ósea.

- Inyección de gammaglobulinas.

Las inmunodeficiencias adquiridas , más frecuentes que las anteriores, aparecen en cualquier momento de la vida como consecuencia de distintos factores:

• Inducida por agentes infecciosos como el Sida.

• Inducida por tumores del sistema linfoide.

• Exposición a radiaciones.

• Inducidas médicamente. En los trasplantes se utilizan medicamentos inmunodepresores como los esteroides para evitar el rechazo. Son sustancias contra la replicación o transcripción en linfocitos y frente a interleuquinas. Se buscan órganos inmunológicamente compatibilidades (poca respuesta) y se suprime el sistema temporalmente.

Algunos ejemplos son las leucemias, tumores del sistema inmunitario. Afectan a la reproducción de los linfocitos por:

- Multiplicación de células madre de la médula ósea sin control. - Multiplicación de estirpes de linfocitos en sangre


Tratamiento: - Inmunosupresión total. - Posterior trasplante de médula ósea sana.

El otro gran ejemplo es el SIDA.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000594.htm

Avances sobre el SIDA: http://www.farodevigo.es/vida-y-estilo/salud/2012/04/25/cientificos-hallan-molecula-

propaga-sida/643452.html?utm_source=rss

9. IMPORTANCIA DEL SISTEMA INMUNITARIO EN LOS TRASP LANTES

Los trasplantes de órganos constituyen un procedimiento terapéutico cada vez más frecuente, pero que desarrolla problemas con sistema inmunitario al desencadenarse procesos de rechazo.

Algunas veces el procedimiento cursa sin problemas, como en autoinjertos o trasplantes de gemelos idénticos y con pocos en órganos sin riego sanguíneo, como la córnea.

Se producen problemas de inmunidad con otros individuos, principalmente por la gran variabilidad del MHC. En humanos existen tres loci implicados en el MHC de tipo 1, y otros tres para los de tipo 2. Como hay además herencia multialélica, los genotipos son numerosos (unas 10.000 combinaciones posibles).

Si los autoantígenos de donante y receptor no coinciden se produce rechazo, atacando primero los Tc que lisan las células de los tejidos trasplantados. Si son iguales, no hay rechazo. Por ello es imprescindible hacer estudios de histocompatibilidad.

Además de los linfocitos Tc intervienen anticuerpos, macrófagos y sistema de complemento. El proceso puede iniciarse 48 horas después de la operación, por hipersensibilidad de tipo II, hiperaguda, o al cabo de unas semanas o meses por hipersensibilidad de tipo IV o retardada.

Modificación de antígenos en animales por ingeniería genética: Xenotransplantes

10. INMUNIDAD Y CÁNCER

El sistema inmunitario interviene activamente en la inhibición del desarrollo del cáncer, como demuestra el caso de los enfermos de SIDA que padecen con más frecuencia algunos tumores.

El cáncer se inicia cuando algunas células sufren una transformación que las induce a dividirse rápidamente, originando un tumor con características propias, metabolismo muy intenso y alterado. Cuando estas células escapan a otros órganos el tumor es maligno y se llama cáncer.

Estas células transformadas tienen antígenos distintos a los de las células normales en su superficie de modo que, en condiciones normales, el sistema inmune las destruye. Las defensas inespecíficas (macrófagos y natural killer) las eliminan más fácilmente cuando tienen anticuerpos unidos a su membrana, junto con factores de necrosis tumoral (TNF) producidos por algunas células inmunitarias.

Los linfocitos Tc son específicos y se unen a los antígenos alterados. Además los Th colaboradores producen linfoquinas que activan a macrófagos y linfocitos B, como ya hemos visto.

Así, según la teoría de la vigilancia inmunitaria , el sistema inmunitario elimina estas células normalmente antes de que desarrollen un cáncer. Sin embargo, en ocasiones el sistema falla, bien porque las células tumorales segregan sustancias que inactivan al SI, bien porque los antígenos no son detectados, o porque haya tantos Ag que bloqueen todos los receptores linfocitarios de modo que las nuevas células tumorales escapen al control, o bien porque la respuesta en demasiado lenta.

Como pueden ser tantas las causas, el tratamiento del cáncer pasa por:


• Extirpación quirúrgica.

• Radioterapia sobre el tumor.

• Quimioterapia para destruir las células en división (también las intestinales, las de la médula ósea, bulbos pilosos, etc.)

Se está desarrollando la inmunoterapia antitumoral, con administración de interferón contra ciertas leucemias, extracción, activación y reintroducción de los linfocitos, vacunas contra antígenos tumorales, etc.

BIBLIOGRAFÍA

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Con ejercicios para repasar

http://web.educastur.princast.es/proyectos/biogeo_ov/2bch/B5_MICRO_INM/T52_INMUNOLOGIA/EJERC

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o LEVA LÓPEZ, R. y ALFONSO DE MIER proyecto Biosfera http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/inmune/index.htm

Autoevaluación

http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/inmune/autoevalua/autoeval.htm

• Sobre el sistema inmunológico y sus enfermedades.

http://todosobretusistemainmunologico.blogspot.com.es/

• Inmunidad y cáncer. Blog médico. http://www.blog-medico.com.ar/noticias-

medicina/oncologia/inmunidad-y-cancer.htm

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