Tenen els nens nascuts després de FIV més risc de

malformacions congènites que els de concepció natural?

Antoni Borrell

Lancaster PAL Lancet 1987:2:1392

Test-tube babies 'twice as likely'

to suffer birth defects

Baby making industry creating children with

malformations, parents not told of risks

Malformacions post-FIV Estudi Holandès (Anthony,2002)

• FIV (n=4224) vs. concepcions naturals • Malformacions segons mateix registre anys 95-96 • Malformacions majors:

– 3.2% FIV – 2.7% Població general – OR 1.20 (1.01-1.43) – OR corregit x edat i paritat: 1.03 (0.86-1.23)

• Augment atribuïble caracteristiques població estèril • Per categories: augment de cardiopaties • Reanàlisi ICSI/no ICSI: OR 5.48 hipospàdies

Malformacions post IVF/ICSI Estudi Australià (Hansen,2002)

• Estudi ben dissenyat • 1138 TRA (301 ICSI + 837 FIV) i 4000 controls • Mateixa definició DC i època

• Anomalies majors a l’any de vida:

C.Natural 4.2% 168/4000 3.6-4.9%

FIV 9.0% 75/837 7.1-11.1%

ICSI 8.6% 26/301 5.7-12.4%

Estudi Hansen,02: Prevalencia de defectos congénitos

C.Natural FIV ICSI

IVEs inclosos 4.5 9.4 8.6

Genètics exclosos 4.0 8.5 8.0

Menors exclosos 4.0 8.9 8.1

Cromosòmics exclosos 4.0 8.9 8.1

Defectes múltiples 0.5 1.6 2.0

• Augment del doble • Defectes múltiples preocupant

Risc defectes congènits post-TRA (Metanàlisi M. Hansen,2004)

• Criteris estrictes metanàlisi

• 7 revisors independients

• 25 estudis seleccionats FIV (n=28638) vs. espontanis

• 30-40% increment risc (OR 1.29-1.40)

– tots los estudis mateixa tendència

• 35-100% en defectes majors: (OR 1.35-2.01)

• 1 malformació major addicional /50 parts RA

ÚNICS (n=1972) DC TRA @6a

DC CNat @6a

OR

1994-98 (Hansen,02) 10.9% 5.6% 1.87

1998-02 7.5% 5.2% 1.32

Total (94-02) 8.7% 5.4% 1.53

BESSONS (n=939)

1994-98 (Hansen,02) 9.2% 6.5% 1.28

1998-02 5.7% 5.3% 0.90

Total (94-02) 7.1% 5.9% 1.08

TE frescos TE congelats Total

FIV 9.6% 6.9% 8.4%

ICSI 9.0% 9.1% 9.0%

1 embrió 2 embrions ≥ 3 embrions P

5.5% 8.7% 9.8% 0.131

Objectiu

Avaluar l’associació entre defectes congènits (DC) en nadons o fetus provinents d’una interrupció de la gestació i l’ús de reproducció medicament assistida (RA) en la població gestant de la ciutat de Barcelona.

Mètodes: casos i controls

• Periode d’estudi de 16 anys (1992-2007)

• 1905 nadons/fetus amb DC

• Del Registre de Defectes Congènits de la ciutat de Barcelona (REDCB)

• Definició de cas: com a mínim un DC major o bé 2 de menors, segons EUROCAT Network Guidelines

• 2722 controls seleccionats a l’atzar entre el 2% dels nadons nascuts en els mateixos centres i en el mateix periode de temps.

Mètodes: anàlisis

Anàlisi d’associació es va estratificar per: • 3 modalitats RA:

– Tècniques de Reproduccó Assistida (TRA) • Fertilització in vitro (FIV) • FIV amb injecció intracitoplasmàtica (ICSI)

– Inseminació Artificial – Inducció Ovulació

• Tipus de DC

Els odds ratios (OR) van ser ajustats per les característiques maternes i gestacionals que poguessin ser factors de confusió.

Resultats: casos i controls

• Casos i controls sense dades d’exposició a RA van ser exclosos

• Mostra d’estudi va incloure: – 1905 casos

• 27% ILEs

– 2722 controls • Nadons o morts avantpart

Característiques maternes i gestacionals: Casos vs. controls

Controls

(n=1905)

(%)

Cases

(n=2722)

(%)

OR 95%CI

Maternal Age ( 35 y) 25 30 1.3* 1.2-1.5

Parity ( 1) 59 64 1.2* 1.1-1.4

Diabetes Mellitus 1.0 2.5 2.6* 1.1-6.3

Obesity (BMI 30) 4.6 6.4 1.4* 1.0-1.9

TORC Infection 2.1 2.3 1.1 0.5-2.3

Fetal gender (Male) 51 57 1.3* 1.1-1.4

• Excloses 576 síndromes genètiques

• Exposició a RA:

– 4.4% controls

– 8.8% casos

OR

Maternal age 35 years 2.9 [2.3-3.7]

Parity 0.8 [0.6-0.9]

Diabetes Mellitus 6.3 [2.4-16.6]

Característiques maternes i gestacionals: RA vs. gestacions espontànies

Exposició a Reproducció Assistida

Controls (n=2722)

(%)

Casos (n=1327)

(%)

OR OR ajustada

RA 4.4 8.8 2.1*

(1.6-2.7)

1.8*

(1.4-2.5)

TRA 2.1 5.8 3.0*

(2.1-4.3)

2.7*

(1.8-4.1)

IA 1.3 1.8 1.5

(0.9-2.6)

1.2

(0.6-2.2)

IO 1.1 1.1 1.1

(0.6-2.1)

1.3

(0.6-2.5)

Ajustat per edat materna, paritat, diabetes mellitus, obesitat i sexe fetal

Associació entre RA i DC per sistemes (OR ajustats)

N MAR ART AI OI

CNS 192 2.4* 3.58* 1.64 -

Face&Neck 169 1.94* 1.95 0.75 1.86

Cardiovascular 350 2.24** 2.83* 0.68 2.28

Respiratory 82 3.89** 5.93** 1.39 2.34

Digestive 167 2.93* 2.94* 0.82 3.41*

Genitourinary 456 2.36** 2.78* 1.35 0.96

Skeletal 273 1.99* 4.21** 0.86 1.27

*p< 0.05; **p<0.01

Punts forts i febles

Forts: – Registre poblacional

– Anàlisi estratificada per modalitat RA i per sistema DC

– Inclusió ILEs

– OR ajustats

Febles: – Manca dades exposició RA

– Presència variables potencialment confusores

– Només DC diagnosticats fins al 5è dia vida

– Controls només a partir de les 20 s.

Conclusió

La freqüència de DC en RA és 1.8 vegades superior i augmenta fins a 2.7 vegades en TRA, quan es compara amb les gestacions espontànies. Els sistemes més afectats són el cardiovascular i el genitourinari.

Tipus de malformació en TRA (Reefhuis,Hum Repr 2009;24:360)

• Dades National Birth Defects Prevention Study • Registre cas-control de base poblacional a 10 estats USA • 1.1% TRA en controls • En gestacions múltiples no associació TRA-malformacions • En gestacions úniques:

ORa 95%IC

Defectes septals 2.2 1.1-4.0

Llavi fes 2.4 1.2-5.1

Atrèsia esofàgica 4.5 1.9-10.5

Atrèsia ano-rectal 3.7 1.5-9.1

• 15570 nadons nascuts després de FIV (2001-06)

• OR > 2.0:

2.06 Anomalies SNC

5.88 Porencefàlia/Hidranencefàlia

3.01 DTN

2.83 Agenèsia/disgenèsia renal

2.06 Síndromes malformatives

Defectes congènits de la blastogenèsi (Halliday,2009)

• Comparació 6946 FIV/ICSI amb controls

• Classificació defectes congènits segons patogènia

• Defectes blastogènesi (4 primeres setmanes): DTN, atrèsia esofàgica, atrèsia anal, VATER, agenèsia renal, hèrnia diafragmàtica, omfalocel....

DC totals 1.36 (1.19-1.55) ART(6.3%)–controls(4.8%)

DC blastogènesi 2.80 (1.63-4.81) ART(0.62%)-controls(0.25%)

0.92 (0.38-2.23) FIV-ICSI

3.65 (2.02-6.59) ART fresc-controls

1.60 (0.69-3.69) ART criopreservat-controls

Tipus malformació OR comentaris

Totes malformacions 1.3-1.5 ICSI i FIV similar

Defectes cardíacs 2-4 sobretot septals

Defectes tub neural 5

Fenedures facials 2

Defectes urogenitals 2-5 sobretot hipospàdies en ICSI

Defectes imprinting 3-9 Sobretot s. Beckwith-Wiedemenn

N DC (%) OR

IA 445 3.6% 2.0

FIV 903 4.2% 2.0

IA vs. FIV - - 1.0

N DC (%) OR

TE fresc 31243 4.5% 1.0

TE congelat 1830 4.2% 0.95

• Registre DC South Australia

• N=6.163 RA

• DC: 8.3% RA vs. 5.8% espontanis

N OR

RA (no ajustada) 4333 1.47

RA 4333 1.28

FIV 1484 1.07

ICSI 939 1.57

IA 580 1.46

IO 306 0.99

Clomifè domiciliari 36 3.19

Espontani post-RA 1306 1.26

Infèrtil sense RA 600 1.37

Fèrtil sense RA 293314 1.00

Conclusions

1) Els nens nascuts després de FIV en gestació única tenen un excés d’un 36% (OR 1.36) de malformacions congènites, en comparació amb els de concepció natural. Segons el REDCB aquest pujaria fins al 170% (OR 2.7).

2) Les malformacions que es troben més augmentades són les cardíaques i nefrourològiques segons el REDCB i addicionalment els DTN, “facial clefting” i els defectes d’imprinting, en d’altres sèries.

3) Caldria reforçar la recomanació d’àcid fòlic pre-concepcional i considerar la indicació d’ecocardiografia fetal.

4) Aquest augment no és tan clar per a l’IA i l’IO.

5) Sembla que hi ha un component etiopatogènic relacionat amb les característiques de la població sub/infèrtil i un component inherent a les TRA.

6) Contràriament, no s’ha pogut demostrar un augment de malformacions en les gestacions múltiples per FIV, en comparació a les de concepció natural.

aborrell@clinic.cat