Principios de farmacodinamia,fármacos estructuralmente específicos, receptores .

FARMACOGENÉTICA :

Es el estudio de la base genética de las variaciones en las respuestas farmacológicas.

•La respuesta a los fármacos se considera un fenotipo genético como resultado del ambiente.

•Esto es, la respuesta de cada persona a un medicamento depende de la interrelación entre los factores ambientales y los factores genéticos

FARMACODINAMIA

EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL CONCEPTO DE RECEPTORJohn Langley (1905):John Langley (1905): Nicotina y curareNicotina y curare Sustancia ReceptivaSustancia Receptiva

Paul Ehrlich (1910):Paul Ehrlich (1910): Especificidad antiparasitariosEspecificidad antiparasitarios QuimioreceptoresQuimioreceptores ““Los fármacos no actúan si no se Los fármacos no actúan si no se

fijanfijan”” Toxicidad selectivaToxicidad selectiva Índice Terapéutico: Índice Terapéutico:

Dtoxica/DterapéuticaDtoxica/Dterapéutica

Componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos observados del fármaco.

RECEPTOR

RECEPTOR Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor, como su Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor, como su

actividad intrínseca, están determinadas por la estructura del actividad intrínseca, están determinadas por la estructura del fármaco.fármaco.

Las propiedades químicas necesarias para la acción óptima del Las propiedades químicas necesarias para la acción óptima del receptor son: tamaño, forma, posición y orientación de grupos receptor son: tamaño, forma, posición y orientación de grupos cargados y constante de acidez.cargados y constante de acidez.

• AFINIDAD: AFINIDAD: Facilidad a unirse al receptorFacilidad a unirse al receptor

• EFICACIA: Capacidad de iniciar respuesta, en el EFICACIA: Capacidad de iniciar respuesta, en el organismo, célula o tejido; guarda relación con la organismo, célula o tejido; guarda relación con la ocupación de receptores (Afinidad y Actividad ocupación de receptores (Afinidad y Actividad Intrínseca)Intrínseca)

• ACTIVIDAD INTRÍNSECA: Capacidad del complejo D-R ACTIVIDAD INTRÍNSECA: Capacidad del complejo D-R para generar una respuesta.para generar una respuesta.

• POTENCIA: Capacidad de generar respuesta máxima, POTENCIA: Capacidad de generar respuesta máxima, en relación a dosis: depende de la afinidad y la en relación a dosis: depende de la afinidad y la capacidad intrínseca del fármaco.capacidad intrínseca del fármaco.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN

INESPECÍFICOSINESPECÍFICOS La acción biológica no depende de la estructura química, sino que La acción biológica no depende de la estructura química, sino que

sus fisicoquímicas (solubilidad, pKa, poder óxido reductor, etc.)sus fisicoquímicas (solubilidad, pKa, poder óxido reductor, etc.)

Actúan en dosis relativamente altas.Actúan en dosis relativamente altas.

Fármacos con estructuras químicas muy variadas provocan Fármacos con estructuras químicas muy variadas provocan reacciones biológicas semejantes.reacciones biológicas semejantes.

Pequeñas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones Pequeñas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes de su acción biológica.importantes de su acción biológica.

Ejemplos: Agentes osmóticos (Manitol), Carbón activado.Ejemplos: Agentes osmóticos (Manitol), Carbón activado.

ESPECÍFICOS:ESPECÍFICOS:

La acción biológica depende de la estructura química.La acción biológica depende de la estructura química.

Actúan en dosis relativamente bajas.Actúan en dosis relativamente bajas.

Presentan características estructurales comunes y la Presentan características estructurales comunes y la estructura fundamental está presente en todos ellos.estructura fundamental está presente en todos ellos.

Pequeñas variaciones en sus estructuras pueden Pequeñas variaciones en sus estructuras pueden provocan alteraciones importantes de su acción provocan alteraciones importantes de su acción biológica, llevando a compuestos análogos o biológica, llevando a compuestos análogos o antagonistas.antagonistas.

Poseen especificidad biológica, ejercen mayor efecto en Poseen especificidad biológica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros.un tejido que en otros.

Ejemplos: casi todos.Ejemplos: casi todos.

ESPECÍFICOS:

No mediados por receptores:• Drogas que actúan modificando el pH• Agentes oxidantes o reductores• Precipitadores de proteínas• Agentes quelantes

Mediados por receptores• Proteínas reguladoras• Proteínas de transporte• Proteínas estructurales• Acopladas a canales iónicos• Enzimas

Importancia clínica del estudio de RECEPTORES

Determinan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos farmacológicos AFINIDAD y # TOTAL DE RECEPTORES

La selectividad de la acción de los fármacos depende de los receptores

Sirven de intermediarios en las acciones de los antagonistas farmacológicos

Estudio de RECEPTORES

Ensayos biológicos

Relación estructura química – actividad

Agonistas Antagonistas

Unión D-R

Aislamiento de Receptores

Secuenciación de AA en proteínas

Aislamiento de genes y clonación

Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos

1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica

2. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización

3. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos

CARACTERÍSTICAS DE LA UNIÓN D-R

MedibleMedible

Dependiente de la concentración y de la afinidad del Dependiente de la concentración y de la afinidad del fármaco por el receptorfármaco por el receptor

SaturableSaturable

EspecíficaEspecífica

ReversibleReversible

1.La interacción F-R comprende dos fases: Formación del complejo F-R y producción del efecto.

1. Además de afinidad, el fármaco debe tener capacidad para producir el efecto biológico (actividad intrínseca).

1.La actividad intrínseca tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los agonistas parciales.

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN RELACIÓN CON LA ACTIVIDAD INTRÍNSECA AgonistasAgonistas: : se unen al receptor y poseen actividad se unen al receptor y poseen actividad

intrínseca.intrínseca.

AntagonistasAntagonistas:: se unen al receptor pero carecen de se unen al receptor pero carecen de actividad intrínsecaactividad intrínseca..

Agonistas parcialesAgonistas parciales: : se unen al receptor y posen actividad se unen al receptor y posen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros.intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros.

Agonistas inversos: Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad se unen al receptor y tienen actividad intrínseca con efectos opuestos a los del agonista puro.intrínseca con efectos opuestos a los del agonista puro.

Agonista parcial: tiene actividad intrínseca “per se” aunque inferior al agonista puro (menor eficacia). En presencia de agonista puro se comporta como

antagonista competitivo.

Un fármaco con una eficacia muy alta podría Un fármaco con una eficacia muy alta podría alcanzar el efecto máximo sin necesidad de alcanzar el efecto máximo sin necesidad de ocupar todos los receptores.ocupar todos los receptores.

La fracción no ocupada se conoce como La fracción no ocupada se conoce como receptores de reserva. Su existencia se receptores de reserva. Su existencia se demuestra con bloqueadores irreversibles.demuestra con bloqueadores irreversibles.

Un fármaco de baja eficacia (agonista Un fármaco de baja eficacia (agonista parcial), no es capaz de alcanzar el efecto parcial), no es capaz de alcanzar el efecto máximo aunque ocupe todos los receptoresmáximo aunque ocupe todos los receptores

RECEPTORES NO OCUPADOS O DE RESERVA

Acoplamiento fármaco-receptor

INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS

Antagonismo

Sinérgismo

FisiológicoQuímicoFarmacológico

CompetitivoNo competitivoMixto

Suma Potenciación

ANTAGONISMO

Antagonismo fisiológico: Los fármacos tienen acciones opuestas y actúan a través de receptores distintos.Antagonismo químico: Los fármacos, en base a su naturaleza química, reaccionan entre sí lo que conduce a la inactivación del fármaco activo.Antagonismo farmacológico: Implica la unión a un mismo receptor: Competitivo, No competitivo

Antagonismo competitivo

El agonista y el antagonista compiten por el mismo lugar de unión al receptor (de carácter reversible al aumentar la dosis de agonista)

Antagonismo no competitivo

Se une a otro lugar del receptor que impide que el agonista ejerza su efecto biológico (no reversible al aumentar la concentración del agonista)

Competitivo No Competitivo

Modifica la afinidad Modifica la eficacia

SINERGISMOInteracción entre un agonista y un agonista

parcial

POTENCIACIÓN DEL EFECTO DE UN FÁRMACO:

Aumentando su Aumentando su concentración a nivel del concentración a nivel del receptorreceptor

Aumentando su afinidad Aumentando su afinidad por el receptorpor el receptor

Aumentando el número de Aumentando el número de receptores funcionantesreceptores funcionantes

SupersensibilizaciónSupersensibilización DesensibilizaciónDesensibilización

Modificando su actividad Modificando su actividad intrínsecaintrínseca

Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos

1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica

2. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización

3. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos

TIPOS DE RECEPTORESa. Receptores de Membranaa. Receptores de Membrana1.1.Canales IónicosCanales Iónicos2.2.Receptores para Receptores para sustancias liposolublessustancias liposolubles3.3.Con actividad tirosina Con actividad tirosina quinasaquinasa4.4.Receptores acoplados a Receptores acoplados a proteínas Gproteínas G

b. Receptores intracelularesb. Receptores intracelulares

RECEPTORES DE MEMBRANA 7TM: METABOTRÓPICOS7TM: METABOTRÓPICOS

los receptores 7-TM establece la unión de un agonista a dicho los receptores 7-TM establece la unión de un agonista a dicho receptor y este activa una secuencia; proteina G, adenilato receptor y este activa una secuencia; proteina G, adenilato

ciclasa y efectores secundarios.ciclasa y efectores secundarios.

Este receptor se clasifica en cuatro familias principales:

RECEPTORES IONOTRÓPICOSEstan acoplados a un canal iónico. Estan acoplados a un canal iónico.

Su activación produce cambios rápidos de la permeabilidad de Su activación produce cambios rápidos de la permeabilidad de la membrana postsináptica al sodio y calcio.la membrana postsináptica al sodio y calcio.

Formados por 5 unidades (proteínas) que forman un canal, con un poro en el eje central

1. CANAL IÓNICO

Estos receptores se clasifican:

2. RECEPTOR PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES

Mecanismo de acciónintracelular de los glucocorticoides

3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD

TIROSINA QUINASA

4. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Relaciones entre efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco

Receptor Efector Respuesta

1. D + R DR X BenéficaTóxica

2. D + R DRBenéfica

Tóxica

X

Y

3. D+Benéfica

Tóxica

X

Y

R1 DR1

R2 DR2

GRACIAS