Terapia de Células Madre e Ingeniería de Tejidos Para La Corrección de Cardiopatías Congénitas

Publicado: 30 2015 junio doi: 10,3389 /fcell.2015.00039

TERAPIA DE CÉLULAS MADRE E INGENIERÍA DE TEJIDOS PARA LA CORRECCIÓN DE CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

1٭ y Paolo Madeddu 1 2٭ Elisa Avolio, Massimo Caputo

1 División de Medicina Cardiovascular Experimental, de la Escuela de Ciencias clínicas, Bristol Heart Institute, de la Universidad de Bristol,

2 Bristol, REINO UNIDO, cirugía cardíaca congénita, de la Escuela de Ciencias clínicas, Bristol Heart Institute, de la Universidad de Bristol, Bristol, REINO UNIDO

Este artículo de revisión los informes sobre el nuevo campo de terapia de células madre e ingeniería tisular y su potencial en la gestión de la enfermedad cardíaca congénita. Hasta la fecha, las células madre

Editado por: terapia se ha centrado principalmente en el tratamiento de la enfermedad isquémica del corazón y la insuficiencia cardíaca,

Simone Pacini, en la Universidad de Pisa (Italia), con indicación inicial de seguridad y es leve-moderada eficacia. Los estudios preclínicos inicial y

revisado por: ensayos clínicos sugieren que el enfoque podría ser adaptado para la corrección de

Kyung U. Hong, defectos congénitos del corazón. El concepto básico es el de crear vida material hecho por la

Universidad de Louisville, ESTADOS UNIDOS cellularized injertos que, una vez implantado en el corazón, crece y lifting en paralelo Giancarlo Forte, St. Anne Hospital de la Universidad de Brno, con el órgano destinatario. Esto es lo que marca la mejora sustancial en la actual

República Checa gestión clínica, que a menudo requiere repetidas correcciones quirúrgicas por la imposibilidad de implantar

Correspondence: los injertos. Diferentes tipos de células madre han sido considerados y٭la identificación de Massimo Caputo, cirugía cardíaca congénita, Bristol de CÃ©lulas cardiacas dentro de la heterogeneidad de la población de origen mesenquimal y estroma

Heart Institute, de la Universidad de Bristol, ofrece oportunidades para las células de novo cardiomyogenesis. Además, las células endoteliales y

Bristol Royal Infirmary - Nivel 7, progenitores vasculares superiores, incluyendo células con características pericyte, puede ser necesario Sensiblero St. , BS2 8HW Bristol, REINO UNIDO [email protected] ; generar eficientemente una perfusión injertos. La aplicación de injertos quirúrgicos actuales de

Paolo Madeddu, ingeniería celular podría abordar las necesidades clínicas no cubiertas de los pacientes con cardiopatías congénitas

Experimental División de Medicina Cardiovascular, Bristol defectos cardíacos.

Instituto de la Universidad de Bristol, Bristol Keywords: enfermedad cardíaca congénita, andamios, las células madre, la ingeniería de tejidos, biomaterial Royal Infirmary - Nivel 7, upper Maudlin St. , BS2 8HW Bristol, REINO UNIDO [email protected] Introducción

Especialidad sección: enfermedad cardíaca congénita (CHD) se define como una anomalía en estructura del corazón que se produce antes de que este artículo fue presentado para la investigación con células madre, el parto, durante el desarrollo del feto (Sun et al., 2015). Representa el congénito más común una parte de la revista anomalía en los bebés recién nacidos, con una prevalencia que oscila entre 6 y 13 por 1000 nacidos vivos.

Las fronteras de Celular y del desarrollo en el Reino Unido, sólo hay are∼4600 los bebés que nacen con CHD cada año (Tennant et al., 2010; Khoshnood

Biología et al., 2012). A pesar de los considerables progresos en las técnicas quirúrgicas y manejo médico

recibido: 29 2015 Abril de los recién nacidos con enfermedad coronaria, todavía hay una considerable morbilidad y mortalidad asociada a

Aceptado: 10 2015 junio Publicado: 30 2015 junio Abreviaturas: 3D, 3-dimensional; BMC que sean compatibles con la MÃ©dula Ã³sea, derivado de las células; BMMNCs células mononucleares de médula ósea; BP, pericardio bovino, enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca congénita/defecto; CPs, los pericitos cardíaco; eme de CÃ©lulas cardiacas; ECM,

cita: matrix extracelular; ECs, células endoteliales, EPC, células progenitoras endoteliales; HF, insuficiencia cardiaca, hipoplásico, el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico;

Avolio E, Caputo M y Madeddu P HPs, corazón los pericitos, iPS, células madre pluripotentes inducidas; IVC, vena cava inferior; LV, ventrículo izquierdo; LVOT, salida del ventrículo izquierdo

(2015) terapia de células madre y tejidos; MI tracto, infarto de miocardio, MMPs, metaloproteinasas de matriz, MSCs, mesenquimales Las células madre; PCL, poli-Caprolactona;

ingeniería para la corrección del PGA, poli-Glicolyc ácido; PLLA, poli-L-Ácido láctico; RA, aurícula derecha; RV, el ventrículo derecho; la FEVD eyección del ventrículo derecho,

enfermedad cardíaca congénita. fracción; RVOT, tracto de salida del ventrículo derecho; TE, la ingeniería de tejidos, TOF, La tetralogía de Fallot; UCBMNCs, cordón umbilical

. Cell Dev. Biol. 3:39. Las células mononucleares de la sangre; VEGF(R), factor de crecimiento endotelial vascular (Receptor); Vicús, válvula células intersticiales; CMLV,

doi: 10,3389 /fcell.2015.00039 Las células del músculo liso vascular.

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las formas severas de enfermedad coronaria, que conforman la primera causa de mortalidad por anomalías congénitas (Khoshnood et al., 2012).

En la última década, las necesidades clínicas de la cardiopatía coronaria se han extendido hasta la edad adulta. Las estimaciones recientes indican que el 80% de los neonatos y lactantes con ENFERMEDAD CORONARIA puede esperar que lleguen a la edad adulta (Woodward, 2011; Khoshnood et al., 2012). Según el Departamento de Salud, en 2006

había unos 135.000 adultos que viven en Inglaterra con CHD (http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/).

El 32o informe de la Conferencia Bethesda se estima que existen aproximadamente 2800 adultos con CHD por 1 millón de habitantes y que más de la mitad de ellos tienen una moderada o alta complejidad defecto (Baumgartner et al., 2010). Estos pacientes a menudo desarrollan disfunción cardíaca y el fracaso, así como neurológicos, respiratorios y problemas de coagulación (British Heart Foundation Base de Datos de Estadísticas: www.heartstats.org). La carga económica y social de la cardiopatía coronaria es alta y creciente. En 2004, los EE.UU. gastos de hospital de CHD totalizaron $1.4 mil millones (Henaine et al., 2012).

Las anomalías congénitas son típicas las válvulas defectos, septos atrial y ventricular defectos, alteraciones y estenosis de la aorta y las venas y las arterias pulmonares y alteraciones músculo cardíaco. Los defectos pueden variar en severidad de problemas relativamente simples, por ejemplo, los huecos entre las cámaras del corazón que se puede extirpar quirúrgicamente cerrado, con muy graves malformaciones, como la ausencia total de una o más salas o de las válvulas, lo que causa déficit de oxigenación de la sangre y la circulación, insuficiencia cardíaca (IC), y finalmente muerte prematura (Woodward, 2011; Sun et al., 2015). CHD único común están representados por los agujeros (intra-cardíaca derivación) dentro de la pared interna del corazón (Figura 1, a la izquierda): en defectos del septo interventricular, la sangre oxigenada que regresan de las venas pulmonares deriva de la izquierda a la derecha las cámaras del corazón, donde se mezcla con sangre desoxigenada procedente del cuerpo, provocando finalmente una sobrecarga del ventrículo derecho (VD) (Geva et al., 2014; Sun et al., 2015). Con el paso del tiempo esta sobrecarga induce remodelación de vascularidad pulmonar y la hipertensión con la consiguiente inversión de la derivación y cianosis (Woodward, 2011; Sun et al., 2015). Cuando se mezclan las lesiones se encuentran presentes al mismo tiempo la patología aumenta en gravedad y resultados en el complejo CHD (Figura 1, derecha). La más común es la tetralogía de Fallot (TOF), que dispone de cuatro anomalías cardíacas: estrechamiento de la pulmonar tracto de salida, un agujero que conecta las cámaras ventriculares, RV hipertrofia y la aorta que se encuentra en el agujero entre las cámaras ventriculares. TOF En los pacientes, obstrucción del tracto de salida impide que la sangre que fluye de la RV en la arteria pulmonar, causando sangre desoxigenada a pasar a través de la orificio en el ventrículo izquierdo (VI) y, a continuación, en la aorta (Woodward, 2011; Wald et al., 2014). Otra enfermedad muy grave es el síndrome de hipoplasia del corazón izquierdo hipoplásico () (o síndrome del corazón univentricular), que se caracteriza por hipoplasia del ventrículo izquierdo, la aorta y los componentes relacionados con valvular, con flujo sistémico depender de un conducto arterioso permeable. En esta afección, la sangre retorna al corazón de la circulación sistémica, los pulmones se mezcla antes de ser bombeada por el RV a la circulación sistémica y pulmonar, causando graves cianosis, aumento de la presión de trabajo y, finalmente, de fracaso de la RV (Barron et al., 2009).

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ingeniería de tejidos para la cardiopatía coronaria corrección

Esta revisión se centra en terapia de células madre e ingeniería tisular como una nueva opción de métodos quirúrgicos para corrección definitiva de cardiopatía coronaria. El enfoque fue concebido inicialmente con el objetivo de sustituir y/o reparar los tejidos dañados y órganos. Sin embargo, las células madre de los jóvenes poseen más

ingenuidad y plasticidad de las células madre adultas y sería más adecuado para fines regenerativos.

El uso de andamios diseñadas con las células madre pueden ofrecer oportunidades sin precedentes para terapéutica para responder a las necesidades insatisfechas necesidades clínicas de los pacientes con defectos cardíacos complejos.

La corrección quirúrgica electiva ideal opción terapéutica para pacientes con ECV es de un solo paso cirugía correctiva, durante el cual el cirujano cardíaco se cierra agujeros en el corazón con puntos de sutura o un parche, reparar o sustituir las válvulas, amplía las arterias, y restaura la ubicación correcta de los principales vasos sanguíneos (Sun et al., 2015). En los pacientes con TOF, los objetivos definitivos son el alivio de todo intento de obstrucción al flujo sanguíneo de la RV a la arteria pulmonar y cierre del tabique ventricular defecto. Reconstrucción de la RV tracto de salida (RVOT) obstrucción resección puede implicar de obstruir los haces musculares, la creación de un parche RVOT, pulmonar o valvectomy cabo una comisurotomía y pulmonar, arterioplastia - (Henaine et al., 2012). Sin embargo, la complejidad CHD generalmente requieren más de una cirugía a corazón abierto para corregir las alteraciones estructurales (Woodward, 2011). Por un lado, los procedimientos paliativos para aliviar los síntomas de insuficiencia cardiaca aguda corrección definitiva, lo que permite que se realice cuando el bebé ha ganado peso y hemodinamia está estabilizado (Yuan Jing, 2009). Por ejemplo, los bebés con HIPOPLÁSICO requieren una paliación quirúrgica dentro de unos pocos días después del nacimiento, el riesgo de muerte es de 95% en unas semanas desde el nacimiento sin ningún tipo de tratamiento (Barron et al., 2009; Frescura y Thiene, 2014; Ishigami et al., 2015). Por otra parte, múltiples re- ser a menudo las intervenciones necesarias debido al empeoramiento de los injertos implantados (Dice y Burkhart, 2014). Los pacientes con un mayor riesgo de muerte y no es adecuado para reparación o cirugía paliativa son candidatos a trasplante de corazón, esta opción está limitada por la escasez de donantes (Razzouk y Bailey, 2014; Hsu y Lamour, 2015; Ishigami et al., 2015; Sun et al., 2015).

Las limitaciones del actual abordaje quirúrgico

el uso de materiales protésicos en la forma de los conductos, parches y nuevas válvulas de xenoinjertos, homoinjertos o autoinjertos es rutina en cirugía cardiaca congénita. Aunque estos injertos puede salvar la vida de, los que se caracterizan por algunas limitaciones, representada por una duración limitada, y los riesgos de infección, respuesta inmunitaria del huésped y complicaciones trombóticas. Un problema fundamental sigue siendo que hay que superar para la población pediátrica es la falta de crecimiento potencial y la remodelación de los injertos utilizados actualmente para la cardiopatía coronaria cirugía (Mirensky y Breuer, 2008).

En los párrafos siguientes, se muestran las ventajas y desventajas de injertos clínicamente disponible. Además, en estos aspectos se volverá a examinar en la perspectiva de la creación cellularized los andamios en una sección posterior de este examen.

Xenoinjertos son injertos biológicos derivados de animales, comúnmente porcina y bovina, utilizado principalmente en la cirugía porque

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FIGURA 1 | Dibujos Animados que ilustran las alteraciones estructurales cardiacas en común único y complejo.

Ingeniería de Tejidos para la cardiopatía coronaria corrección

de la escasez de productos sustitutivos. Xenogï pericardio bovino y porcino las válvulas siguen siendo la primera opción para sustitución de válvulas cardíacas (Yap et al., 2013). La válvula porcina tiene la ventaja de una estructura anatómica y disponibilidad ilimitada. El pericardio bovino contiene una mayor proporción de proteínas estructurales en capas de pericardio autólogo humano, lo que le da propiedades elásticas que le permiten a las geometrías anatómicas complejas, óptimo para reconstrucción RVOT (Pok y Jacot, 2011; extraño et al., 2015). Con el fin de evitar la activación de la respuesta inmune, los xenotrasplantes se decellularized, proceso durante el cual se extraen células animales del injerto y la matriz extracelular se mantiene, a fin de proporcionar al andamio restante con la estructura anatómica original (p. ej., válvula) y el apoyo adecuado para la recolonización de las células del paciente después de la implantación.

Diferentes métodos han sido utilizados para este fin, entre las que se encuentran lisis celular enzimática (tripsina), detergentes y productos químicos de extracción (dodecil sulfato de sodio azida de sodio y desoxicolato sódico), secado por congelación, y una combinación de químicos y métodos enzimáticos (Rieder et al., 2004; Schmidt et al., 2007; Tudorache et al., 2007). Un tipo adicional de xenoinjertos fabricación incluye reticulado con productos químicos (como el glutaraldehido), un proceso por el cual las proteínas son las vinculadas y las fibras de colágeno se estabilizó, confiriendo el injerto con una resistencia a la tracción, elasticidad y resistencia a su degeneración; debido a su citotoxicidad, estas sustancias químicas también eliminar las células xenogénica (Schmidt et al., 2007; carnicería et al., 2011). Sin embargo, las mejoras de maleabilidad y tolerogenicity a un precio muy asequible (Figura 2). De hecho, la eliminación de células intersticiales (VIC), que suele garantizar la rotación periódica de la válvula


matriz extracelular (MEC), prótesis hace más susceptible a degeneración, tanto in vitro como después de la implantación en un entorno mecánico. La siembra de Vicús en el decellularized los andamios se ha propuesto que la superación de este problema; por otra parte, la resiembra del injerto de células capaces de producir nuevas ECM es crucial para evitar la degeneración de la estructura injerto (Cushing et al., 2005). Destacan decellularized injertos son metabolizados y remodelada por metaloproteinasas de la matriz (MMP) después de la implantación en el paciente, de no permitir injertos MMPs degradación, lo que interfiere con el proceso de remodelación (Schmidt et al., 2007).

De hecho, para conservar las propiedades mecánicas de injertos biológicos, el proceso de remodelación debe ser equilibrado entre la formación de matriz y la degradación. Por último, procesos aterosclerï¿ ½icos también participar en remodelación de prótesis valvular, con acumulación inicial de lipoproteínas de baja densidad, seguida de la contratación, generación de un ambiente pro-inflamatorios, trastornos y colágeno de

diferenciación osteogénico ECs y residentes contratación células precursoras de la circulación (Shetty et al., 2009; Gossl et al., 2012).

Homoinjertos criopreservadosgeneralmente las válvulas o los conductos vascularesse derivan de los seres humanos, generalmente cadáveres. Son los reemplazos valvulares más cercana a la válvula natural, no ser trombogénico y de bajo riesgo de infección.

Homoinjertos criopreservados desde hace muchos años se utilizan en cirugía coronaria, pulmonar o reemplazo de la válvula aórtica o RVOT de reconstrucción durante el Ross (Gabbieri et al., 2007; Neumann et al., 2013). Homoinjertos no son químicamente reticulado con exposición y buenas propiedades mecánicas.

Las desventajas son su disponibilidad limitada, más difícil


Avolio et al.

FIGURA 2 | Dibujos Animados que ilustran los mecanismos de degeneración de prótesis valvular. Las válvulas, alogï xenogénica decellularized son para reducir el riesgo de la respuesta inmune y el rechazo. Además, las válvulas procedentes de animales

técnicas de implantación y fracaso asociado a una reacción inmunológica específica, especialmente en los individuos jóvenes. Aunque homoinjertos han sido asociados con un muy buen rendimiento hemodinámica, la criopreservación y el proceso de descongelación puede producir el deterioro estructural de las matrices, lo cual limita la durabilidad del injerto (Neumann et al., 2013). En los pacientes más jóvenes, el riesgo de deterioro estructural de la válvula varía de 71 a 87% a los 10 años (Ruel et al., 2005).

Decellularized homoinjertos se han propuesto como una buena alternativa, mostrando menor explantation y degeneración de las tarifas convencionales de injertos criopreservados (0 10% frente a 30% después de 5 años, respectivamente) (Cebotari et al., 2011; Ruzmetov et al., 2012). Además, la implantación de homoinjertos decellularized es al parecer se relaciona con espontánea recellularization (da Costa et al., 2005; Dohmen et al., 2006b; Cebotari et al., 2011).

Los autoinjertos se crean mediante tejidos del propio paciente.

Autoinjerto pulmonar se utilizan comúnmente en los niños y los jóvenes adultos con defectos ToF o válvulas. Durante el procedimiento de Ross, el cirujano sustituye a la válvula aórtica con el autotrasplante de válvula pulmonar del paciente, y realiza la reconstrucción de la vista RVOT con una válvula protésica ( Al-Halees et al., 2002). Un estudio de 30 niños demostró el crecimiento del autoinjerto pulmonar en paralelo con crecimiento somático (Simon et al., 2001). Sin embargo, los autoinjertos son propensos a dilatación con la consiguiente insuficiencia valvular aórtica (Dohmen et al., 2002). La libertad de RVOT sustitución para los niños es de alrededor del 90% en 12 años (Pasquali et al., 2007). Con independencia de los materiales utilizados, reconstrucción de prótesis

RVOT está a menudo asociada con alteraciones mecánicas y eléctricas derivadas de no contráctil/no conductivo materiales de parche (Tweddell et al., 2000; Perri et al., 2012).



puede ser cruzado con glutaraldehído. Los tres mecanismos principales de insuficiencia de la válvula se deterioro estructural, la fibrosis y calcificación y daños por el rechazo de su sistema inmunitario.

Pericardio autólogo es fácilmente cosechada durante la cirugía cardiaca, pero es difícil de manejar ya que tiene una propensión a rodillo en los bordes de la procedimiento difícil y requiere mucho tiempo (Pok y Jacot, 2011).

Gore-Tex y sintética las válvulas mecánicas son duraderas pero la falta de potencial de crecimiento; por otra parte, las válvulas mecánicas requieren anticoagulación crónica tratamiento para reducir el riesgo de trombosis.

Una cuidadosa monitorización de parámetros de coagulación es necesaria para evitar las complicaciones hemorrágicas (de la que se dice y Burkhart, 2014).

Teniendo en cuenta las limitaciones y duración limitada de prótesis existentes, hay una necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas para optimizar los resultados a largo plazo en pacientes con ECV. Los recientes avances en el campo de la medicina regenerativa permiten la manipulación de un espectro de troncales o células progenitoras endoteliales, incluyendo mesenquimales y células madre cardíacas, en apoyo de la reparación del corazón más joven. En las siguientes secciones, se presentan dos enfoques principales de la medicina regenerativa, terapia de células madre (trasplante de células madre dispersos) y ingeniería de tejidos (uso de injertos funcionalizados con uno o varios tipos de células madre). Terapia con células madre ha proporcionado primera prueba de concepto, lo que abre el camino a la ingeniería de tejidos para fabricar válvulas cellularized dotado de propiedades anti-purificativo y tejido cardiaco que crece fisiológicamente en paralelo con el crecimiento del corazón.

Terapia de células madre para la cardiopatía coronaria

terapia celular tiene promesas para el tratamiento de una variedad de enfermedades discapacitantes. Esta estrategia terapéutica se basa en la inyección de células dispersas en el sitio del daño, con el objetivo de estimular la regeneración del tejido dañado y, posiblemente, la recuperación


Avolio et al.,

de su función. En el corazón, diferentes formas de entrega se pueden utilizar, que son intracoronaria, intramiocárdica vía intravenosa, y epicárdica. Los efectos terapéuticos pueden ser determinados por un celular directa efecto, habida cuenta de

transdiferenciación de células inyectadas las células en el sistema cardiovascular, o más probablemente por una citoquina- efecto paracrino, lo que significa las células liberan factores solubles que ejercen efectos protectores sobre las células vecinas, aunque no participan en la formación de nuevos tejidos funcionales por trans- diferenciación (Krause et al., 2010). Estudios recientes de un nuevo mecanismo paracrino ha surgido, basado en la liberación de material intracelularprincipalmente proteínas y micro-RNAvescicles por particular llamado exosomes (Ibrahim et al., 2014).

En el área de la medicina cardiovascular, de células madre terapias se han basado principalmente en el tratamiento de pacientes adultos con isquemia miocárdica o HF (revisado en Sanganalmath y Bolli, 2013). Los dos primeros ensayos los ensayos clínicos de fase I, ESCIPIÓN y CADUCEO, respectivamente, en la que c-kit positivo en las células madre cardíacas y Cardiosphere células fueron administrados a pacientes adultos HF, arrojaron resultados positivos con respecto a la seguridad y eficacia de terapia celular (Bolli et al., 2011; Makkar et al., 2012). Sólo recientemente, el enfoque ha sido propuestos para la corrección de defectos cardíacos congénitos (Bernstein y Srivastava, 2012; Pincott y Burch, 2012).

Que tipo de células se debe utilizar?

Una solución completa para defectos cardíacos complejos como ToF requiere la generación de las válvulas y injertos que contienen un amplio espectro de las células regenerativas. Por un lado, el uso de las células madre multipotentes capaces de generar todos los componentes del tejido cardiaco, es decir, células vasculares, cardiomiocitos, células estromales, representa una opción. Por otro lado, la combinación de diferentes células progenitoras con linaje restringido y previsible compromiso podría ser el preferido por las agencias reguladoras por motivos de seguridad. Por lo tanto, en esta etapa, la investigación en diferentes tipos de células.

Las células madre pluripotentes inducidas por

células madre pluripotentes inducidas (iPS) son pluripotentes las líneas celulares obtenidas a partir de la ex vivo fetal o reprogramación de células somáticas adultas, como los fibroblastos. Durante el proceso de reprogramación, comúnmente cuatro factores clásicos reconocidos pluripotencia (NANOG, OCT-4, c-myc, y GRUPO EN KFL-4) se presentan en las células de origen ectópico, normalmente se realiza por vectores retrovirales.

Células reprogramadas se caracterizan por una alta plasticidad, siendo capaz de diferenciar en células de las tres capas germinales embrionario y que, por lo tanto, pueden tener la capacidad de distinguir en la mayoría de las células del cuerpo humano (Takahashi et al., 2007; Yu et al., 2007). Estas propiedades hacen que iPS una buena elección para su aplicación en medicina regenerativa. Para el empleo en cirugía coronaria, iPS derivadas de las células del paciente podría ser idealmente diferenciadas in vitro en vasculares y las células del miocardio antes trasplante autólogo (Lundy et al., 2013; Yoder, 2015). Hasta la fecha, la limitación en la utilización clínica de estas células es dada por el riesgo de la tumorogénesis derivadas de la integración de la genómica vectores virales (Mayshar et al., 2010).

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ingeniería de tejidos

fetales para la cardiopatía coronaria y corrección Las células del cordón umbilical

al momento del diagnóstico es la clave para la decisión. Debido a los avances y la difusión de pre-natal de imágenes cardíacas, ahora es posible reconocer defectos cardiacos en un gran porcentaje de los sujetos.

En estos casos, las células fetales y las células del cordón umbilical los candidatos representan terapéutica válida y, en el futuro, en el útero reparación de defectos cardiacos utilización de estas células se convertirá en una práctica habitual.

Cordón Umbilical se recoge en el momento del nacimiento; cordón umbilical las células mononucleares de la sangre (UCBMNCs) puede ser aislado de la sangre, mientras que las células madre mesenquimales son extraídos de la jalea de Wharton. Cable las células madre son capaces de diferenciarse en cardiomiocitos y células endoteliales (ECS) (Chen et al., 2009; Wu et al., 2009). El pasado año, la Clínica Mayo anunció que el primer juicio EE.UU. con células madre autólogas células de la sangre del cordón umbilical para tratar a los niños con HIPOPLÁSICO (http://www.mayo.edu). Fetal derivado de las células madre se pueden aislar del líquido amniótico e incluyen tanto las células madre pluripotentes células y más comprometidos (Klemmt et al., 2011). Las células fetales pueden ser almacenados, de acuerdo a la gran experiencia acumulada con células de la sangre del cordón umbilical, y se utilizará para multi-etapa las correcciones.

Las células adultas

a pesar de la potencial prometedor de iPS y las células fetales, hasta ahora la mayoría estudios preclínicos y clínicos han empleado células post-natal para ambos motivos de seguridad y fácil acceso a los tejidos adultos.

Existen diferentes tipos de células derivadas de post-natal tejidos pueden ser utilizados.

Las células endoteliales y las células progenitoras

foco inicial de la investigación ha sido la de válvulas cardíacas endothelialization para reducir complicaciones trombóticas. Los candidatos óptimos para este fin son los ECs y de las células progenitoras endoteliales (EPC). La primera puede ser aislado del periférico, fácilmente accesible las venas, como las venas safena o el antebrazo, mientras que los segundos pueden ser purificado a partir de la sangre periférica o en la médula ósea. Los EPC pueden circular en la sangre periférica y pueda ser incorporado en las regiones de neovascularización coroidea, como el miocardio isquémico (Xin et al., 2008). Evidencias experimentales sugieren que los EPC participar no sólo en el proceso de sustitución de la vasculogénesis perdido ECs sino también en el endothelialization de injertos (Young et al., 2007). La importancia de los EPC en la enfermedad cardiovascular se ha revisado de Madonna y De Caterina (2015).

Las células madre mesenquimales

células madre mesenquimales (MSC) son un subconjunto del estroma heterogéneos las células madre que pueden ser aislados de muchos tejidos adultos, incluyendo el corazón, el músculo esquelético, la médula ósea y tejido adiposo (Uccelli et al., 2008). MSCS se destacan como una alentadora opción de terapia celular debido a su aislamiento accesible, gran potencial de expansión, inkt actividad angiogénica y propiedades (Dimarino et al., 2013). No menos relevante, MSCs poseen una capacidad¿½ codiciadas diferenciación, ser capaz de diferenciar, in vitro, en células de linaje (el mesodermo Dominici et al., 2006), y posiblemente hacia las células del endodermo y ectodermo derivación (Uccelli et al., 2008). In vivo, a pesar de ser capaces de generar nuevas

células vasculares y cardiomiocitos, MSCs estimular cardiomiocitos y regeneración vascular actuando


Avolio et al.

preferentemente por mecanismos paracrinos (Gnecchi et al., 2006, 2012).

Además, pueden influir de manera positiva y contractilidad cardiaca metabolismo (Gnecchi et al., 2012). Compatibilidad con el sistema inmune de los CSM es una notable ventaja para la traducción de su uso en clínicas ( Castro-Manrreza y Montesinos, 2015).

Médula Ósea las células progenitoras derivadas de

la MÃ©dula Ã³sea Total de células derivadas (BMC que admiten) y especialmente las subpoblaciones de células mononucleares de médula ósea (BMMNCs, esto significa MSCs, o las células madre hematopoyéticas (HSCs), o los monocitos) se han utilizado en los casos de trasplantes los juicios en el infarto agudo de miocardio (IAM) de los pacientes (revisado en Simari et al., 2014). La ventaja de usar estas células es la fácil accesibilidad con bajos riesgos para los pacientes y la posibilidad de cosechar una gran cantidad de células sin necesidad de mucho tiempo expansión in vitro. La BMC que sean compatibles con los mecanismos por los cuales pueden contribuir a la mejora de la función cardiaca tras el trasplante cardíaco en el paciente es aún objeto de debate, pero dos mecanismos principales se han propuesto: (1) paracrina influencia de las células cardíacas (Uemura et al., 2006), y (2) nivel variable de transdiferenciación en ECs, los pericitos, CMLV y cardiomiocitos (Hosoda et al., 2010; Yoon et al., 2010). Cabe destacar, el potencial de transdiferenciación en cardiomiocitos todavía representa un desafío para los científicos que trabajan en células madre y en lo que respecta a la BM-MSCs subpoblación, existen discrepancias entre los científicos que informaron de la habilidad de las células para generar nuevos cardiomiocitos en vivo post-infarto (Kawada et al., 2004; Yoon et al., 2005) y los que han demostrado que, por el contrario, BM-MSCs tienen muy poca capacidad para generar células cardíacas funcionales contráctil (Rose et al., 2008; Beitnes et al., 2009; Dixon et al., 2009; tendera et al., 2009; Wohrle et al., 2010).

Por otro lado, este shock cardiogénico habilidad se ha negado a las HSCs (Bálsamo et al., 2004; Murry et al., 2004).

Las células madre cardíacas

Cosecha MSCs de fuentes accesibles, al igual que el tejido adiposo subcutáneo, representa una opción atractiva. Sin embargo, MSCs presentes en el estroma de diferentes tejidos son heterogéneas y puede estar influenciado por el entorno específico en el que residen. La idea de utilizar las poblaciones de células más especializadas se llevó a cabo en el uso de células madre mesenquimales obtenidas de órgano diana:

el corazón. Varias investigaciones en los últimos 15 años han demostrado que las nuevas células cardiovasculares son generadas a partir de primitivas células indiferenciadas (las

células madre cardíacas de EME) residente en el corazón, pues desde el nacimiento, con este fenómeno desempeña una función primordial después de una lesión aguda como un infarto de miocardio (Torella et al., 2006; Dávila et al., 2007; Hsieh et al., 2007; Bergmann et al., 2009). CSC varias clases han sido identificados en el corazón humano adulto, basado en la expresión de diferentes marcadores (Torella et al., 2007; Beltrami et al., 2011; Bernstein y Srivastava, 2012). El más caracterizado exhaustivamente eme expresar el Stem Cell Factor (SCF-receptor-R, también llamado c-Kit), las células madre Antígeno-1-como (Sca-1) y la multirresistencia-1 (MDR-1, receptor que pertenece a la clase de transportadores ABC que median la Hoechst dye eflujo de la célula) (Muller et al., 2002; Quaini et al., 2002; Messina et al., 2004; Dávila et al., 2007). Todo lo anterior hace que las células

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ingeniería de tejidos para la cardiopatía coronaria

no express corrección factores de transcripción o proteínas membrana citoplasmática y compartida por tipos de células maduras, y, por tanto, se han definido como linaje negativo (Lin- ); además eme se caracterizan por la capacidad de auto-renovación, clonogenicity y multipotency, y ser capaz de diferenciación en todos los tipos de células maduras cardiovascular.

Todas las propiedades mencionadas son esenciales para la formación de nuevo tejido cardiaco, si bien este fenómeno no es suficiente para restaurar una pérdida masiva de tejido (Muller et al., 2002; Quaini et al., 2002; Messina et al., 2004; Dávila et al., 2007).

Terapia celular Combinatoria

El corazón es hecho por diferentes tipos de células. Por lo tanto, el nivel óptimo de terapia celular cardiaca reparación puede requerir la asociación de diferentes poblaciones celulares con actividades complementarias que tengan por objeto cardiomyogenesis equilibrado y vasculogénesis. Aparte de un reciente estudio en que se comunicaban los beneficios de forma asociativa con tratamiento humano humanos MSCs y c-Kit+ eme en un modelo porcino inmunodeprimidos de infarto de miocardio (Williams et al., 2013), combinatorio terapia celular ha recibido muy poca atención. Recientemente hemos reportado la ventaja de terapia dual con eme y armonizadas para los hbvp reparación del corazón infartado en ratones (Avolio et al., 2015a). Lo interesante es que los dos poblaciones de células ejercen mutuamente mejorar paracrina, que conducen a un aumento de la proliferación de las células vasculares y cardiomiocitos y endógena de atracción. Estos ejemplos de combinatoria seminal terapia celular establecer la base para la fabricación de andamios funcionalizados con varios tipos de células.

Las células madre en el corazón más joven

a pesar de los pequeños se ha centrado la atención en la cardiaca pediátrica, algunos estudios muestran que eme son más abundantes en el período neonatal y su intensidad disminuye rápidamente con el tiempo, lo que hace que las muestras de miocardio el corazón más joven una óptima fuente de células madre para su uso en cirugía reconstructiva (Peral et al., 2014).

En particular, el examen histológico de la RV las biopsias de pacientes con ECV con edades entre los 2 93 días demostró que c-kit positivo eme son cuatro veces más abundantes durante el primer mes post-natal (0.4 vs. 0.1 % del total las células cardíacas en el momento del nacimiento y después de 1 mes, respectivamente), y también se

observó una reducción de NKX2.5-células positivas (Amir et al., 2008). Por otra parte, Mishra et al., en comparación c-kit positivo eme aislados de aurícula derecha (RA) los especímenes de pacientes con ECV seleccionados sobre la base de 3 diferentes grupos de edad: los neonatos ( <30 días), los bebés (de 1 meses a 2 años) y los niños (2 13 años), y se demostró que c-kit positivo eme son dos y tres veces mayor en los recién nacidos que en los lactantes y los niños, respectivamente, junto con un alto potencial de diferenciación (Mishra et al., 2011). Del mismo modo, la comparación de los corazones humanos de edades comprendidas entre los 9 días a 77 años mostró que el número de eme aislados por mg de tejido cardiaco era más de tres veces superior en los más jóvenes corazones (Tateishi et al., 2007). Además de estas consideraciones, en un estudio realizado en niños de edades comprendidas entre los 19 días y los 16 años afectados por corazón univentricular y sobrecarga crónica de presión, mostró que el número de c-kit positivo en células de pacientes RV es tres veces superior a las biopsias cardiacas en post-trasplante, sugiriendo que la sobrecarga de presión puede llevar a un aumento de residentes eme (Rupp et al., 2012a). Este último puede representar una respuesta adaptativa de CHD los niños en el intento


Avolio et al.

para contrarrestar las alteraciones en la función cardiaca, aunque no suficiente para superar los retos de graves padecimientos.

Pero las CÃ©lulas madre residente en neonatos corazones no sólo son más abundantes que los adultos. Un estudio realizado por Simpson et al., demostraron que c-Kit/CD90-positivos generados a partir de eme neonatal RA muestras también son dotados de una superior capacidad regenerativa de eme derivados de muestras de adultos, cuando transplantados en un modelo de rata de infarto agudo de miocardio (Simpson et al., 2012). Neonatal autores demostraron que eme se caracterizan por los altos niveles de c-Kit, flk-1 y los islotes-1- células positivas en comparación con el adulto; las células más jóvenes poseen también un mayor potencial cardiomyogenic tanto in vitro como in vivo, evitando así la formación de la cicatriz fibrótica y mejorar el gasto cardíaco recuperación funcional cuando se transplantan corazones en el animal. Autores supone que una posible explicación a esta aumentada capacidad de regeneración eme neonatal puede derivar de la mayor secreción de factores proangiogénicos, como factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y angiogenina, los cuales desempeñan un papel crucial en la formación de nuevos vasos sanguíneos (Simpson et al., 2012).

Además de las ya mencionadas clases CSC, otros tipos de células se han aislado de los seres humanos más jóvenes corazón, y puede representar una opción válida en la terapia celular para la corrección de cardiopatía coronaria. Muy recientemente, una población de corazón los pericitos (HPS) ha sido identificado por el grupo de B. Péault en muestras miocárdicas de ambos fetos en 17 23 semanas de desarrollo y post-mortem adultos. HPs, reconocido como CD34/45-negativo y NG2/PDGFR-β/CD146- las células positivas, que tienen un potencial de diferenciación multilinaje mesodérmicas, incluyendo

propiedades cardiomyogenic limitado tanto in vitro como in vivo en un modelo de ratón de MI y se ha caracterizado pro-angiogénico capacidad in vitro (Chen et al., 2015). A pesar de ello, el potencial de estas células no ha sido evaluada inmediatamente después de su nacimiento. En lugar de ello, nuestro grupo ha participado recientemente en el aislamiento y caracterización de la población de los pericitos cardíaco (CPS) de la sobras de los neonatos y niños operados de corrección de CHD (Avolio et al., 2015b). Originalmente seleccione CPs como CD34-CD31 positivas -las células, y después de la expansión CPs express pericyte (NG2/PDGFR-β) junto con troncalidad los marcadores (NANOG, OCT-4, SOX-2), son clonogenic y dotado con la capacidad de diferenciarse en CMLV, pero no en ECs o los cardiomiocitos. Hemos demostrado que CPs son capaces de atraer y endotelial de CÃ©lulas cardiacas en un ensayo de migración in vitro, y apoyo de la red capacidad de formación de ECs en un ensayo in vitro angiogénicos (Avolio et al., 2015b). Finalmente, en la aorta fetal humano una población de CD133/CD34/VEGFR-positivas las células progenitoras vasculares se ha identificado y caracterizado por su singular angiógena miogï y potencial en un modelo de ratón de extremidad isquemia del músculo (Invernici et al., 2007).

Estudios preclínicos

ya que la naturaleza compleja de defectos congénitos del corazón hace que estos últimos difíciles de reproducir en los animales, no hay muchos modelos animales de enfermedad coronaria, y esto representa un límite significativo en la traducción de nuevas terapias a la clínica (Peral et al., 2014; Enunciaciones et al., 2014). Sin embargo, en los últimos años algunos esfuerzos y se han logrado avances, en particular para reproducir un aumento de la presión o sobrecarga de volumen de las

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RV que es una característica común en los pacientes con un HIPOPLÁSICO o TOF. Aunque es difícil hacer un modelo animal que simula corazón univentricular, una presión de sobrecarga corazón derecho arteria pulmonar mediante modelo de bandas se ha desarrollado en ratas (Hoashi et al., 2009) y ovejas (Davies et al., 2010), por lo que es útil para evaluar la seguridad y la eficacia del trasplante de células en presencia de lesiones ventricular. En estos estudios, mioblastos esqueléticos (Hoashi et al., 2009) y de las células madre sanguíneas (Davies et al., 2010) se les inyectó en animales corazones, determinar una mejora de la RV. Además, el primer modelo murino de RV sobrecarga de volumen se ha obtenido por Reddy et al., es que la válvula pulmonar folletos con suturas (Reddy et al., 2013). Además, en un reciente estudio realizado en el lechón ToF modelo mostró la seguridad y viabilidad de administración intramiocárdica MesP1 de humanos (mesodermo posterior 1) -positivo /embrionarios ASOCIADOS CON ESTE TIPO-1 (etapa embrionaria antígeno específico- 1) -positivo células madre embrionarias progenitoras cardiacas derivadas de 4 meses después de un procedimiento quirúrgico que emula a la reparación del TOF.

Este último consistía en una ampliación de la vista RVOT con parche de politetrafluoroetileno, la escisión de una válvula pulmonar folleto y una arteria pulmonar bandas. A los 3 meses de seguimiento, los animales reciben terapia celular mostró algunas mejoras en RV remodelación (reducción de fibrosis peri-miocitos) pero por desgracia ninguna mejora significativa en función RV en comparación con los animales control (Lambert et al., 2015). Por último, la viabilidad y seguridad a largo plazo de

trasplante autólogo UCBMNCs intramyocardially en la RV de piglet corazón fue demostrado recientemente (Cantero Peral et al., 2015).

Los ensayos clínicos en niños con CHD

hasta el momento, mayor atención se ha dedicado a la terapia pediátrica de miocardiopatía dilatada (Rupp et al., 2009; Bergmane et al., 2013; Selem et al., 2013), a pesar de que la experiencia con terapia de células madre en los niños con cardiopatía coronaria severa insuficiencia cardíaca o adquirida se ha limitado a casos individuales y de pequeño tamaño.

En el año 2010, Rupp et al., informó de un caso de terapia celular con inyección de BMC que sean compatibles con autotrasplante de 11 meses de edad con HIPOPLÁSICO; a pesar de que esta era más que un caso aislado, la evolución del paciente fue mejorado notablemente 3 meses tras la terapia celular, con fracción de eyección RV (FEVD) aumenta de 22 a 44% (Rupp et al., 2010). Más recientemente, administración intraoperatoria de UCB autólogo de células madre en un 4-meses de edad en la segunda cirugía paliativa dio resultados positivos, mejorando la FEVD entre el 30 y el 50% a los 3 meses de seguimiento (Burkhart et al., 2015). Una vez más, otro estudio realizado en niños con graves 9 terminal HF (6 con IC secundaria a miocardiopatía dilatada y 3 con CHD) demuestra la viabilidad y seguridad de infusión intracoronaria de BMMNCs autólogo, estabilizar pacientes condiciones durante el corto (3 meses) y a largo plazo (hasta 52 meses) en el seguimiento (Rupp et al., 2012b).

El primer seguimiento a largo plazo fase I de ensayos clínicos controlados en pacientes pediátricos con ENFERMEDAD CORONARIA, con eme autólogo, se ha concertado recientemente (Ishigami et al., 2015). En el juicio (Transcoronary TICAP infusión de las células progenitoras cardíacas en pacientes con ventrículo único fisiología), eme autólogo se aislaron a partir de 7 niños afectados por hipoplásico, de edades comprendidas entre los 5 meses y los 3 años, y administrado por vía intracoronaria 4 entrega 5 semanas después de la cirugía


Avolio et al.

paliativa. Siete niños fueron seleccionados como control (paliación quirúrgica sin recibir terapia celular). El procedimiento de administración era seguro, sin ningún efecto adverso grave. A los 18 meses de seguimiento, el CSC de pacientes tratados mostraron una mejora en la FEVD desde un valor medio de línea de 47 a 54 %, mientras que los pacientes de control mostró una escasa mejora de la FEVD, de 47 a 49% (Ishigami et al., 2015). Este estudio dio el primer importante demostración de seguridad y viabilidad de eme aplicación autóloga en los jóvenes pacientes con ECV. El mismo grupo está llevando a cabo un mayor estudio de fase II (infusión de células progenitoras cardíacas para tratar enfermedades del corazón univentricular:

PERSEO), el cual incluye 34 pacientes asignados al azar a el grupo de tratamiento o de control, a fin de fortalecer los resultados positivos obtenidos durante la primera fase (Enunciaciones et al., 2014).

Ingeniería de Tejidos para la cardiopatía coronaria corrección

ingeniería de tejidos es una prometedora tecnología bioingeniería que apunta a la creación de sustitutos mediante tres dimensiones o terapia biolã³gica los andamios sintéticos sembrados con células madre y las células diferenciadas, que permita a los pacientes con terapia regeneración, remodelación y potencial de crecimiento (Cheema et al., 2012; Smit y Dohmen, 2015). Por un lado, los andamios servir como un sitio de adhesión celular y formación de tejido nuevo. Por otro lado, su recolonización por las células después de la implantación aparentemente contribuye a la creación de un tejido vivo perfectamente integrado en el receptor del órgano. Las células sembradas pueden contribuir a la reubicación de las células residentes de secreción de quimioatractivo factores.

Ingeniería de Tejidos ha sido una de las estrategias más prometedoras para la regeneración de los tejidos deteriorados. Por ejemplo, un enfoque de ingeniería tisular se ha utilizado con éxito para la reparación de las heridas, o ausencia congénita de órganos complejos como la tráquea, el esófago o músculo esquelético (Macchiarini et al., 2008; Badylak et al., 2012). El primer éxito, en 1994, fue la reproducción de cartílago traqueal usando las técnicas de ingeniería de tejidos (Vacanti et al., 1994). Más tarde, la bioingeniería técnicas se han aplicado también en el corazón.

Experiencia acumulada en pacientes adultos sugiere que dispersa las células madre pueden morir pronto después de la implantación en el corazón, su acción terapéutica que puede atribuirse a factores paracrinos publicado durante la primera fase post-trasplante. Por lo tanto, este enfoque no parece ser ventajoso para la reparación de defectos congénitos complejos, que a menudo requiere más tejido en diversas formas, tales como parches, válvulas y conductos (Dean et al., 2012; Kalfa y Bacha, 2013; Smit y Dohmen, 2015). Las células madre pueden trabajar de forma más eficiente si se integra en matrices extracelulares, injertos protésicos y parches para crear las estructuras biológicas que, una vez implantadas en el corazón que está defectuosa, puede crecer y remodelar en forma fisiológica en paralelo con el gasto cardiaco y el cuerpo entero crecimiento (Figura 3) (Bertipaglia et al., 2003; Scholl et al., 2010).

Las características de un injerto Innocuidad óptimo?

La creación de condiciones óptimas injerto modificado genéticamente se basa en la cuidadosa elección de dos protagonistas principales: (1) el biomaterial y (2) las células que repoblarán el biomaterial injerto. Andamios



utilizada en la cirugía cardíaca debe proporcionar integridad estructural en el momento de la reparación, mientras que permiten infiltración de células de tejido nativo y permitiendo el desarrollo de nuevos vasos y el suministro de sangre, lo que contribuye a remodelación tisular. La celda de andamio construcciones están configurados para que sirva de plantilla para promover el desarrollo de las estructuras que imitan la original tejidos (Cheema et al., 2012; Fallahiarezoudar et al., 2015). Curiosamente, cepa cíclica fisiológica y cizalladura puede incluso acelerar la formación de tejido a partir de la cellularized injerto (Engelmayr

et al., 2006). El resultado final debe ser un nuevo tejido compuesto enteramente de la paciente de las células autólogas, capaces de remodelar en respuesta a cambios fisiológicos (Butcher et al., 2011; Dean et al., 2012). No menos importante, una de las ventajas del revestimiento de las materiales protésicos con células madre o ECs antes del trasplante es la prevención de complicaciones trombóticas.

La óptima parche reparador para el cierre del auricular y ventricular y defectos del septo interventricular RVOT reconstrucción, así como el óptimo válvulas sustitutivo de pediátricas CHD, idealmente debe poseer las siguientes características (Butcher et al., 2011; Dean et al., 2012; Kalfa y Bacha, 2013; Alsoufi, 2014):

• La ausencia de inmunogenicidad, • potencial de crecimiento proporcional a la ampliación, somáticos • excelente perfil hemodinámico duradero, • disponibilidad de diferentes tamaños, • moldeabilidad, • tromboembolismo asociación con un mínimo riesgo, por lo tanto, no requieren anticoagulación, • baja incidencia de degeneración estructural, • resistencia de calcificación.

Estas características son muy importantes sobre todo en los recién nacidos, en los que las correcciones deben ser duraderas para todo el curso de una vida normal, para evitar la repetición de operaciones arriesgadas. Pero hasta la fecha, el andamio óptimo aún no existe, aunque muchos progresos se han hecho en este sentido, y una amplia serie de materiales sintéticos y biológicos actualmente se encuentran en evaluación en el intento de encontrar el óptimo.

Un factor importante a tener en cuenta durante la creación de un injerto modificado genéticamente es su comportamiento mecánico. Antes de proceder a la validación preclínica, el rendimiento de la bioingeniería injerto se evaluó primero ex vivo. Esto se realiza antes y después de la siembra de las células, para entender cómo las células afectan a la remodelación de la matriz biológica de injertos. Durante estas pruebas, la hidrodinámica funciones y la durabilidad del injerto son evaluadas, tanto en condiciones estáticas y en presencia de flujo pulsátil. La elasticidad y la rigidez del injerto se evalúan tanto con tracción uniaxial y biaxial ensayos mecánicos (De et al., 2009).

Adaptabilidad de injertos disponibles en la actualidad a la Ingeniería de Tejidos

algunas características indeseables de injertos disponibles en la actualidad desalentar la aplicación en pacientes con ECV, pero afortunadamente se han hecho progresos y soluciones prometedoras están en marcha. Las principales ventajas y desventajas de los materiales utilizados para la corrección de la cardiopatía coronaria se detallan en la Figura 4.

2015 Junio | Volumen 3 | Artículo 39

Avolio et al.

LA FIGURA 3 ilustra los Dibujos Animados | estrategia prometedora de la ingeniería de tejidos basados en materiales y los injertos que se combinan con el paciente las células autólogas y cultivadas in vitro o en un biorreactor, en fin

una cuestión de preocupación es que la toxicidad de los agentes químicos utilizados en la fabricación de prótesis podrían inhibir la funcionalización de las células autólogas. Un revestimiento con sustancias bioactivas se ha propuesto para superar los problemas y promover el proceso de recellularization en vivo Dohmen et al., 2006a; Butcher et al., 2011; extraño et al., 2015. Por otra parte, la utilización de glutaraldehido ha sido cuestionado debido a las preocupaciones sobre la promoción de calcificación. Calcificación de los injertos, en particular las válvulas, es un gran problema ya que puede causar la falla del injerto y la aparición de una nueva cirugía.

El riesgo de calcificación en los niños es aún mayor que en los adultos, como en los pacientes jóvenes la movilización de calcio, debido a remodelación ósea, acelera el proceso de calcificación. Una posible solución es representada por la calcificación tratamientos (Butcher et al., 2011; Pok y Jacot, 2011). Aún no se sabe si calcificación puede afectar a las células utilizadas en ingeniería de tejidos.

Este riesgo puede ser mayor para que las células, incluyendo CSM, que tienen la tendencia a diferenciar en osteocitos bajo condiciones inductivo (Ohata y Ozono, 2014). Sin embargo, no puede excluirse que otros tipos de células pueden no sólo resisten los agentes de xenoinjertos fabricación sino también su pro- acción calcificante.

La CorMatrix

R ECM (CorMatrix Alpharetta, GA), un parche hecho de decellularized submucosa intestinal porcina pequeña matriz extracelular (SIS-ECM), muestra un montón de ventajas frente a otros materiales que actualmente se utilizan en cirugía cardiaca pediátrica, como facilitar el manejo y implantability, abundancia, baja inmunogenicidad, alta resistencia mecánica,



optimizada para obtener un injerto cellularized que carece de inmunogenicidad, trombogenicidad, y el riesgo de calcificación, mientras que con potencial de crecer en paralelo con el crecimiento de los niños.

mínima formación de una cicatriz, la contratación de las células del huésped, la remodelación sin calcificación y posible potencial de crecimiento (Pok y Jacot, 2011; Kalfa y Bacha, 2013). CorMatrix parches han sido utilizados con éxito en cirugía cardíaca congénita cardiaca en pacientes pediátricos y reconstrucciones vasculares (Scholl et al., 2010; Quarti et al., 2011; Witt et al., 2013). Recientemente, nuestro grupo ha confirmado el gran recellularization CorMatrix propiedades del gasto cardiaco, con éxito creciente los pericitosaislados de los niños afectados por CHDCorMatrix en parches de 3 semanas en un bioreactor, finalmente con el injerto y la viabilidad de las células (Avolio et al., 2015b).

Recientemente, los andamios han sido fabricados con polímeros sintéticos biodegradables, tales como ácido polyglicolyc (PGA), poli-L-ácido láctico (PLLA) y Policaprolactona (PCL). Por un lado, las ventajas de utilizar estos polímeros son un suministro ilimitado, la facilidad de configuración y la posibilidad de combinar las concentraciones de los polímeros para generar los andamios que cumplan con los especificaciones del medio en que se presenta. Pero por otro lado, el proceso de degradación por hidrólisis afectará a las propiedades mecánicas en el tiempo. La velocidad de degradación se han estimado en 2 3 meses en el PGA y 2 y 3 años

de PLLA y PCL, respectivamente. A pesar de que algunos se han notificado problemas sobre la citotoxicidad de los productos del proceso de degradación (Butcher et al., 2011; Dean et al., 2012; Fallahiarezoudar et al., 2015), estos materiales son los más utilizados en ingeniería tisular de los procedimientos para la construcción de injertos autólogos realizados por el propio tejido del paciente.


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FIGURA 4 Esquema | cartoon resume las principales ventajas y desventajas de utilizar los distintos materiales sintéticos o biológicos y

ingeniería de tejidos para injertos CHD corrección

para la corrección quirúrgica de la cardiopatía coronaria en los niños.

Métodos de siembra de células y el crecimiento de tejidos In Vitro

durante la generación de un injerto modificado genéticamente, no sólo la selección del tipo de célula y la elección de un método de cultivo fisiológicas son cruciales para lograr buenos resultados, pero también siembra celular es una de las cuestiones clave. ¿Cómo a las semillas células de forma eficaz y uniforme, especialmente en las partes internas de los andamios con poros, y sin menoscabo de las células, ha sido uno de los principales retos para la ingeniería de tejidos.

Porque, desde el principio, estática la siembra ha sido la más utilizada por su simplicidad y la facilidad que se va a realizar en un laboratorio de cultivo celular común, ya que no requiere equipo sofisticado. No obstante, la eficiencia de

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estática 10 de siembra siempre es baja, y la distribución de las células en todo el andamio no es uniforme, de forma que la parte interior del andamio con pocas células, incluso si los andamios biocompatibles excelente con grandes poros. En consecuencia, sólo la capa superficial del andamio estará formado por el tejido regenerado (Dai et al., 2009).

Un importante factor que limita la penetración de las células dentro del andamio es representado por el aire en los poros, lo que explica por qué la estática de siembra no puede alcanzar resultados satisfactorios en el término de andamio repoblación. Diferentes soluciones han sido consideradas para superar este cuello de botella.

Centrifugación en la siembra, una moderada fuerza centrífuga se aplica durante el proceso de siembra, para facilitar la penetración


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de células en la parte central del andamio (Godbey et al., 2004; Roh et al., 2007). Sin embargo, si ha sobrevivido las células permanecen funcionales después de la centrifugación todavía no se ha determinado.

Por otra parte, durante la centrifugación la orientación del andamio no pueden ser controlados, por lo tanto, que la superposición de piezas material no permite una distribución homogénea de las células. En cambio, la baja presión de siembra utiliza un secador de vacío para crear una presión reducida que saca el aire en los materiales a partir de la diferencia de presión, facilita la penetración de los medios de cultivo y las células dentro de los poros (Torigoe et al., 2007). Sin embargo, a pesar de la siembra se aumenta la eficiencia, la baja presión puede afectar viabilidad celular y la función después de la siembra, por lo tanto, son necesarias investigaciones adicionales (Dai et al., 2009). En perfusión continua la siembra, una suspensión de células se aplica mediante perfusión 3D- andamio poros utilizando biorreactores para ayudar a infiltración celular y a la ayuda en la nutrición (Dai et al., 2009).

UN biorreactor es un dispositivo capaz de garantizar el medio ambiente biológico y fisiológico del corazón y el sistema circulatorio. Imitando las fisiológicas fuerzas mecánicas, esfuerzo de corte y el flujo de la sangre, la simulaciã³n puede permitir la construcción de la ingeniería genética que los andamios que estará en funcionamiento después del trasplante en los pacientes (Carrier et al., 1999; Hecker y Birla, 2007).

Cuando los andamios cellularized se mantienen en el ámbito de la cultura durante mucho tiempo, el tejido crece y alcanza un 3D de estructura, de manera que la cultura estática sistema no es adecuado para garantizar la perfusión de medios de cultivo uniforme. Una solución a este problema viene de los biorreactores dinámicos, que pueden mantener viabilidad de ingeniería tisular mediante el uso de ambos órganos mecánicos y bioquímicos acondicionado. Además la satisfacción de las necesidades básicas de los cultivos celularesque incluyen el control sobre el momento de O2 disuelto y el CO2, el pH, la temperatura y nutrientes concentraciónuna dinámica bioreactor puede proporcionar el control de onda de flujo y presión fisiológica, medio de cultivo el flujo pulsante que permite la perfusión de los medios dentro de todo el injerto y simula al mismo tiempo la presión en vivo y la frecuencia cardiaca (Carrier et al., 1999; Hecker y Birla, 2007).

Los estudios preclínicos y clínicos Aplicación de Ingeniería de Tejidos de injertos

basados en la ingeniería tisular injertos han sido probados en grandes y pequeños animales modelos a fin de evaluar su seguridad y viabilidad antes de realizar la traducción a las clínicas. Hasta la fecha, y ECs BMMNCs han sido seleccionados con más frecuencia para estudios preclínicos de las aplicaciones de la ingeniería tisular, probablemente debido a la relativa facilidad de recolección BM aspirados y las venas periféricas, por ejemplo, en comparación con las muestras de origen cardíaco. En aras de la brevedad y la claridad, los principales estudios en animales se resumen en la Tabla 1. Durante estos procedimientos, andamios en primer lugar, se sembrarán con células in vitro, y en segundo lugar implantados en los animales. Los resultados obtenidos con los animales a la prueba en seres humanos.

Se han obtenido resultados positivos también en estudios clínicos con la aplicación de la ingeniería de tejidos de injertos en los niños afectados por enfermedades coronarias, si bien todavía se están limitadas a unos pocos informes. En 2001, el trasplante de ingeniería de tejidos basadas en un injerto 4 años de edad con corazón univentricular y atresia pulmonar fue grabado. Las células autólogas fueron aislados de una vena periférica y sembrados en un biodegradables

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andamio tubular compuesta por PLLA/PCL reforzado con PGA, diseñado con el fin de degradar en 8 semanas. Siete meses después de la implantación, el conducto no se ocluyen y no había indicios de aneurisma (Shin'oka et al., 2001). Dos años más tarde, el mismo grupo informó de otras casos clínicos de los niños con ENFERMEDAD CORONARIA que recibió una ingeniería de tejidos biodegradables de injerto (PLLA/PCL, diseñado para ser degradadas 5 en 3 años) total sembrada con BMC que admiten o seleccionado BMMNCs. Una vez más, los resultados fueron positivos, con estenosis no documentados en los injertos (Matsumura et al., 2003a). El éxito en el trasplante de un conducto vascular biodegradable (PLLA/PCL reforzado con PGA) sembrada con vena safena células derivadas de 12 años de edad durante la operación de Fontan (Naito et al., 2003).

Más tarde, los resultados clínicos de la aplicación de la ingeniería de tejidos, con injertos autólogos de BMC que sean compatibles con pacientes con ECV (25 de 42 pacientes reclutados eran<7 años) fueron publicadas (Shin'oka et al., 2005). Los andamios de PLLA/PCL y PGA, degradables en 2 años. Los resultados fueron positivos, sin trombosis, estenosis u obstrucción de los injertos a partir de un promedio de 16 meses; injertos sigue siendo patente y su diámetro aumentado de tamaño (Shin'oka et al., 2005). Más recientemente, un estudio similar se realizó en pacientes con ventrículo único fisiología (17 de un total de 25 pacientes reclutados eran <7 Años), en la que el PLLA/PCL/PGA injertos autólogos sembrados con BMMNCs fueron implantados como extracardï cavopulmonary conductos. Cuatro de los 25 pacientes presentaron obstrucción injerto que la angioplastia, pero todos los demás pacientes experimentó una buena recuperación sin fallo del injerto (Hibino et al., 2010).

A pesar de estos primeros resultados alentadores, el rendimiento de TE de injertos en los niños ENFERMEDADES CORONARIAS aún debe ser investigado, ya que la principal limitación de los estudios realizados hasta ahora es la falta de un seguimiento a largo plazo. No obstante, la aplicación de la ingeniería de tejidos de injertos a la corrección de la cardiopatía coronaria es todavía un nuevo campo de estudio, que se ha expandido en el futuro venidero.

Perspectivas para el futuro

la elección del tipo de celda a utilizar para terapia celular es de crucial importancia para alcanzar el objetivo terapéutico deseado.

En el futuro, tipos de células capaces de garantizar por un lado, la regeneración del tejido perdido o perdido, y por otra la paralela remodelación de la matriz extracelular con el fin de ofrecer los nuevos tejidos generados con la capacidad de adaptarse a la anatomía de la creciente sistema cardiovascular, podrían ser privilegiado; además, combinatoria productos celulares pueden representar una opción interesante y seguro. Sin embargo, si bien hay espacio para mejoras en la caracterización y calidad de los producto celular, el

campo de la medicina regenerativa para el tratamiento de la cardiopatía coronaria requiere con urgencia soluciones de ingeniería tisular, como las células dispersas no son ideales para reconstruir las válvulas y conductos. Hasta la fecha, una de las principales limitaciones en el uso de prótesis es la necesidad de la sustitución. Actualmente se está investigando para proporcionar soluciones biológicamente compatible. Si bien hay un notable interés creciente de las posibilidades ofrecidas por terapia celular e ingeniería de tejidos, la aplicación clínica de los recién nacidos y los niños todavía está en su fase de asentamiento.


Avolio et al. Ingeniería de Tejidos para la cardiopatía coronaria

tabla de corrección 1 | estudios preclínicos con injertos de ingeniería tisular.

Estudio modelo Animal células sembradas Andamio utilizado resultados

Matsumura Perro BMMNCs alogï copolímero de LA/CL TE-injertos fueron implantados en la vena cava. Después de 8 semanas, no et al., 2003b cubiertos por estenosis PLLA se observó en las células y los injertos expresó marcadores endoteliales y VSMc

Vincentelli Cordero alogï BMMNCs Decellularized TE-injertos fueron implantados en la arteria pulmonar. Después de 4 meses, et al., 2007 o Msc pulmonar porcino tanto las válvulas se han recolonizado y re-endothe-lialized.

conductos BMMNC de válvulas más gruesa y se mostró infiltración de células inflamatorias, mientras que MSC-válvulas muestra matriz extracelular y disposición celular cerca de los de válvulas pulmonares

Brennan Cordero PGA autólogo andamios TE-injertos implantados en vena cava inferior (VCI) interposición injertos. Después et al., 2008 BMMNCs cubiertos por LA/CL 6 meses, injertos fueron de patentes y un aumento en el volumen, no existe evidencia de dilatación aneurismática. Fueron histológicamente similar a la nativa IVC

Roh et al., SCID/beige ratones humanos xenogénica PGA andamios TE-injertos fueron implantados en vena cava inferior interposición injertos. Después de 2010 BMMNCs cubiertos por LA/CL 24 semanas el original andamio se degrada y se sustituyó por la capas de ECM, endoteliales y células de músculo liso, de manera parecida a la IVC

Sutherland Ovejas nativas autólogo PGA/PLLA la válvula pulmonar se resecó y TE-válvula se implanta en et al., 2005 BM-MSCs la arteria pulmonar. Después de 4 y 8 meses injertos fueron histológicamente similar a la válvula nativa

Shinoka et al., Cordero alogï ovina PGA folletos el folleto posterior derecha de la válvula pulmonar se resecó y fibroblastos arteria 1995 sustituido con un TE-de la valva. Ausencia de estenosis. Desarrollo de ECM y ECs con arquitectura celular

autólogo Dohmen Ovejas de ECs Decellularized andamio se implanta en el RVOT. Después de 6 meses, no hubo et al., 2006b del golfo de la yugular calcificación y histológicamente ECs y los fibroblastos se observó

que et al., Rata humana xenogénica Poli(éster uretano) TE-injertos fueron implantados extremo a extremo en la aorta abdominal. Después de 8 2010 músculo esquelético urea andamios semanas, los pericitos uniformemente poblado el injerto. TE-injertos los pericitos presentó una amplia remodelación de tejidos organizados con las capas del endotelio y células del músculo liso y el colágeno y la elastina, semejantes a los nativos conducto arterial

terapia celular productos o productos de ingeniería tisular son los procedimientos. Las células madre pluripotentes inducidas puede ser idealmente generado clasificado como los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) para este fin. Por otra parte, las células del cordón tienen un potencial de que han de ser autorizados mediante procedimientos centralizados. casos que no requieren de una intervención inmediata en el momento de nacer.

En un tejido de producto diseñado ambos componentes (el andamio en el segundo caso, cuando el diagnóstico es hecho post-parto y producto celular) debe ser GMP grado y de la combinación de las células madre los restos de cirugía paliativa podría ampliarse de los dos debe ser certificada GMP también. Esto incluye la in vitro, y combinado con biomateriales mediante bioingeniería fabricación y expansión de las células en el andamio técnicas anteriores; después, el injerto se cellularized implantación, la demostración de conserva propiedades mecánicas implantado quirúrgicamente en el corazón enfermo con motivo de un y seguridad y eficacia suficiente en modelos animales. Por lo tanto, segunda cirugía a cielo abierto, lo que ayuda al cirujano a realizar es probable que los primeros productos para convertirse en disponible para los procedimientos reconstructivos necesarios para gestionar complejos ensayos clínicos serán los injertos clínica de cardiopatía coronaria. La mejor tipo de células, el uso de las células madre que contiene células que ya han sido probadas en clínica cardiaca de origen puede dar la ventaja de los ensayos fisiológicos. En términos de seguridad, se debe tener en cuenta que el compromiso de proceder todos los 3 tipos principales de células de la cardiopatía coronaria es reconocido cada vez más que se asocia con el corazón: cardiomiocitos, ECs y VSMCs. Las células adicionales con polimorfismos genéticos. Si las alteraciones genéticas en la actividades complementarias, a saber: las células vasculares y los pericitos programa que controla la formación adecuada del corazón podría añadirse en un enfoque combinatorio.

pueden influir en células madre sigue siendo desconocida y comportamiento En conclusión, las posibilidades de la ingeniería de tejidos puede proporcionar representan un desafío adicional para el progreso de la en el futuro próximo soluciones definitivas para la corrección de la EC en los recién nacidos y los niños y niñas, abriendo nuevas vías de inmensos avances en cribado de permitir que una de las primeras beneficios terapéuticos y

diagnóstico de la cardiopatía coronaria y establecer la base para orientar la mejor estrategia reconstructiva como se muestra en la Figura 5. En el primer

escenario Autor Las contribuciones, se obtienen células prenatalmente o en el momento del nacimiento con los procedimientos mínimamente invasivos, la expansión, incorporado en los andamios listo EA: revisión de la literatura, elaboró el manuscrito y preparados para

su utilización en definitiva corrección quirúrgica sin necesidad de cuidados paliativos las cifras; MC: revisión crítica del manuscrito; PM: revisar

las fronteras en Biología Celular y del Desarrollo | www.frontiersin.org 2015 Junio 12 | Volumen 3 | Artículo 39

Avolio et al.

FIGURA 5 | Dibujos Animados ilustran las posibles estrategias de futuro para el manejo quirúrgico de los recién nacidos con cardiopatía coronaria. Si cardiopatía coronaria es diagnosticados prenatalmente, las células fetales pueden ser capturados y iPS generada; como alternativa, el cordón umbilical células madre pueden ser aislados en el momento del nacimiento. Cuando el diagnóstico de enfermedad coronaria se realiza después del nacimiento o en los bebés que

la literatura, redactado y revisado críticamente el manuscrito.

Todos los autores han autorizado la presentación final del manuscrito.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por (1) fabricación de células progenitoras pericyte humanos para la medicina regenerativa, la MRC

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requieren una intervención quirúrgica paliativa poco después del nacimiento, las células madre pueden ser aisladas de cirugía cardiaca las sobras. Todos estos tipos de células que permiten la generación de un injerto de ingeniería tisular dotado de crecimiento potencial y la remodelación, necesario para la corrección definitiva de defectos cardíacos.

Investigación con Células Madre traslacional; (2) Unidad de Investigación Biomédica Bristol en la Enfermedad Cardiovascular (cable para la Medicina Regenerativa hidráulico), Instituto Nacional de Investigación Unidad de Investigación Biomédica (INRH BRU); (3) ensayo preclínico con pericyte progenitores humanos en un modelo animal de infarto de miocardio, BHF proyecto especial; (4) BHF Centro de Medicina Regenerativa; y (5) el Señor Jules Espina premio 2014.

Las Figuras 1, 2, 5 se han preparado utilizando SERVIER

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Declaración Conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en la ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera ser interpretada como un potencial conflicto de intereses.

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