TERAPIAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA … · 2013-07-04 · FISIOPATOLOGÍA DE LA DM2 : el...

TERAPIAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA EN DM-2 REVISIOacuteN

AVANCE HACIA FAacuteRMACOS DE VIDA MEDIA PROLONGADA

Araceli Meneacutendez Saldantildea

R1 Medicina Interna

H Univ La Paz

CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE DIABETES (ADA 2011)

bull HbA1c ge 6rsquo5

bull Glc basalge 126 mg (7 mmoll)

bull Glc tras 2h en OGTT (75gr) ge 200mgdl (11rsquo1mmolL)

bull Glc al azar ge 200mgl + sintomas claacutesicos de hiperglc o crisis hipergluceacutemica (CADSHH)

En ausencia de hiperglucemia inequiacutevoca los criterios 1-3 han de ser confirmados repitiendo las determinaciones

SITUACIONES DE AUMENTO DE RIESGO DE DM2 bull GBA (IFG) Glc Basal 100-125 mgdl

bull Tolerancia anormal a la Glc (IGT) 2-h PG in the 75-g OGTT 140 - 199 mgdl

bull HbA1c 57ndash64

FISIOPATOLOGIacuteA DE LA DM2 el ldquoocteto ominosordquo De Fronzo RA Banting Lecture from the triumvirate to the ominous octet a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus Diabetes 2009 58(4) 773-795

- Fracaso progresivo de la celula β pancreaacutetica - uarr Resist Ins en hiacutegado - uarr Resist Ins en muacutesculo

-uarr secrecioacuten de glucagoacuten - uarr absorcioacuten renal de glucosa Aumento de lipoacutesisis en Tj adiposo - Alteraciones en fisiologiacutea enteroendocrina (darr efecto incretinas) -uarr Resist Ins en SNC con disregulacioacuten del apetito

These 8 interrelated factors have important implications for optimizing outcomes in patients with type 2 DM First multiple abnormalities suggest that several drugs may be required to correct the abnormal pathophysiology Second treatment must not only address surrogate markers of disease such as elevated HbA1c levels but also known pathogenic mechanisms Finally to prevent or slow progressive deterioration in β-cell function the interval between onset of type 2 DM (time zero) and its diagnosis must be shortened so that treatment can be instituted earlier In recognition of these imperatives treatment should include a combination of interventions Davidson J A Incorporating incretin-based therapies into clinical practice Mayo Clin Proc Dec 2010 85 (12) (suppl) S27-S37)

OBJETIVOS TERAPEacuteUTICOS EN DM2

CONTROL GLUCEacuteMICO iexcliexcl importante INDIVIDUALIZAR Valor Hb1Ac objetivo (IDF AACE ACE) (ADA EASD)

Control gluceacutemico estricto Disminuye enfermedad microvascular Disminuye eventos cardiovasculares a largo plazo

- SI ldquoLegado gluceacutemicordquo Estudio UPKDS - NO Estudios ACCORD VADT ADVANCE

lt 6rsquo5 lt 7

OTROS PARAacuteMETROS DE CONTROL GLUCEacuteMICO

-Recomendaciones ADA DM2 lt 10 a Y no enf CV -General lt7 - bajo riesgo hipoglc larga expect vida lt6rsquo5 DM2 10-15 a Y no enf CV - General lt 7 - mayor riesgo hipoglc corta expect vida 7-7rsquo5 DM2 gt 15 a O enf CV - General 7-7rsquo5 - Bajo riesgo hipoglc larga expect vida lt7 Anciano ldquofraacutegilrdquo corta expect vida comorbd importante 8- lt9

Glc preprandial basal Glc postprandial

90-130 mgdl lt180 mgdl

CONTROL DE OTROS FRCV

TENSION ARTERIAL lt 130 80

DISLIPEMIA

-LDL lt 100 mgdl ( lt70 mgdl si uarr riesgo)

-HDL gt 40 mgdl gt 50 mgdl

-TAG lt 150 mg dl

iquestQueacute estrategias tenemos para ello -Modificaciones del estilo de vida

-Dieta -Ejercicio fiacutesico - Abandono de haacutebitos toacutexicos

- Faacutermacos - Antidiabeacuteticos orales y nuevos faacutermacos antidiabeacuteticos (sc) - Insulinoterapia -Tratamiento fcoloacutegico de otros FRVC asociados

TRATAMIENTO ANTIDIABEacuteTICO ldquoNO INSULIacuteNICOrdquo 1- Secretagogos - SULFONILUREAS + usadas Gliclazida Glimepirida Glibenclamida desaconsejada -GLINIDAS repaglinida nateglinida

2- Insulinosensibilizantes -BIGUANIDAS efecto principal en hiacutegado (tb uarr capt en tj perifco)

- METFORMINA 1ordm opcioacuten Uacutenico ADO que ha demostrado diminuir morbimortalidad en DM2

-Tiazolidinedionas (GLITAZONAS) agonistas PPARγ uarr sensibd pfca (st muacutesculo y tj adiposo) - Pioglitazona (rosiglitazona retirada)

3- Inhibidores de la α-glucosidasa acarbosa miglitol 4- TERAPIA INCRETIacuteNICA - ANAacuteLOGOS DE LA GLP-1 exenatide liraglutide (admin sc) - INHIBIDORES DE LA DPP-IV (GLIPTINAS) sitagliptina saxagliptina vildagliptina linagliptina 5- Nuevas terapias -Inhibidores de SGLT-1 dapagliflozina -Secuestradores de aacutecidos biliares Colesevelam - activadores de la glucokinasa

ALGORITMO TTO DM2 --- ADA EASD (2008)

ALGORITMO TTO DM2 --- NICE 2009

ALGORITMO TTO DM2 modificado ----- SED (2010)

iquestQUEacute SON LAS INCRETINAS

-60rsquos el EFECTO INCRETINA INtestinal seCRETion of Insuline - 1986 Nauck et al efecto incretina responsable del 70 de secr de insulina postprandial (en DM2 solo 20)

-GIP cels K yeyuno recept expresion limitada -GLP-1 Cels L ileon y colon recept en mult tjs (TGI paacutencreas rintildeones endotelio)

En sujetos con DM2 -darr secrecioacuten de GIP (y ligera darr sensibd de receptores) -darr accioacuten de GIP

Down-regulation Recept por hiperglc prolongada uarr actv DPP-IV

La infusioacuten continua sc de GLP-1 (y no de GIP) normaliza el control gluceacutemico en DM2 con disminucioacuten de FPG y PPG

Metabolismo de las incretinas -Filtrado renal -Catabolizacioacuten por DPP-IV T frac12 GLP-1 2min

Ampudia-Blasco F J Incretin-based therapies for treatment of T2DM A systematic review Av Diabetol 2008 24(3) 193-203

TRATAMIENTOS BASADOS EN EL EFECTO INCRETINA

ANAacuteLOGOS DE GLP-1 INHIBIDORES DPP-IV

- Exenatide (Abr 05 Nov 06) - Liraglutide (Ene 10 jul 09) - Exenatide LAR( -- Jun 11)

Sitagliptina (Oct 06 Feb 07) Vildagliptina (Ago 08 Feb 08) Saxagliptina(Jul 09 oct 09) Linagliptina ( mayo 11 Ag 11)

En desarrollo - Tapsoglutide - Albiglutide - Lixenatide

En desarrollo Alogliptina

DIFERENCIAS ENTRE LOS INCRETINMIMEacuteTICOS Y POTENCIADORES INCRETIacuteNICOS

EXENATIDE (Byetta) Derivado del Exendin-4 (Heloderma suspectum) homologiacutea con GLP-1 nativa 53 Eliminac Renal T12 2rsquo4h Admin 5-10 mcg 12h sc

EFICACIA EXENATIDE Vs PLACEBO (metaanaacutelisis) darr Hb1Ac 1 Obj lt 7 45 ( 35 Vs PL) darr FPG - 27 mgdl darr peso 1rsquo44 Kg EXENATIDE EN MONOTX (pacientes naive) 10mcg12h 24 sem darr Hb1Ac 0rsquo9 Obj 46 Vs Pl 30 solo 16 darrFPG 13rsquo7 mgdl ESTUDIOS AMIGO (AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes) Comparacioacuten de exenatide Vs placebo en pacientes previamente tratados con SU (1) Metformina (2) o SU+ METF (3) durante 30 semanas

Amori RE Lau J Pittas AG Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes systematic review and meta-

analysis JAMA 2007298(2)194-206

2 1 3

estudio HbA1c lt 7 FPG (mgdl) darr peso (Kg)

5 mcg 10 mcg PL

33 41 9

- 5rsquo4 - 10rsquo8 + 7rsquo2

-0rsquo9 -1rsquo6 -0rsquo6

5 mcg 10 mcg PL

32 46 13

-7rsquo2 -10rsquo8 + 14rsquo4


5 mcg 10 mcg PL

27 34 9

-9 - 10rsquo8 + 14rsquo4

-1rsquo6 -0rsquo9

AMIGO 1 Sulfonilurea + AMIGO 2 Metformina + AMIGO 3 SU+ METF +

32 -18 - 1

- 2rsquo5

- 0rsquo7

33

25 - 25rsquo2

-25rsquo2

Grupo SU Amigo 1 45 glipizida 33 glibencl 20 glimepirida Amigo 3 distintas SU y distintas dosis estratf seguacuten potencia

ESTUDIO pioglitazona +- metformina + exenatide Vs placebo darrHb1Ac 0rsquo98 darrFPG 30rsquomgdl Peso -1rsquo51

ESTUDIOS COMPARATIVOS CON INSULINA Glargina exenatide - darrHb1Ac 1rsquo1 Vs 1rsquo4 - Hb1Ac lt 7 40 vs 38 - darr FPG 51rsquo5 Vs 25 mgdl - mejor control postprandial con EXE -Peso + 2rsquo8 Vs ndash 1rsquo6 Aspart exenatide - darr Hb1Ac 0rsquo9 vs 1 Efectos similares en FPG EXE mejor en PostPG aspart mejor PrePG Peso +2rsquo9 Vs -2rsquo5

Menor tasa de hipogl con EXE q con INS Mayor tasa de abandonos (st ef 2ordms GI) en EXE

EFECTOS SECUNDARIOS

HIPOGLUCEMIAS Leve SU 3 METF 5rsquo3 SU+ MET 36 SU+MET+EX 27rsquo8 EFECTOS GI 4 abandonos en 30s Naacuteuseas 57 Voacutemitos 17 Diarrea 13 PANCREATITIS

En extensioacuten de los estudios AMIGO 52782 casos de hipoglc grave en todos ellos implicada SU

ANTICUERPOS ANTIEXENATIDE 38 pactes bajos titulos en 30s sin trascendencia cliacutenica 6 titulos elevados 50 (3) deterioro respuesta

NO ADMIN EXENATIDE ANTE - ClCr lt 30 - Enfermedad GI severa - Antc de pancreatitis

LIRAGLUTIDE (Victoza)

Anaacutelogo recombinante de GLP-1 humana 97 de analogiacutea -uarr unioacuten a albuacutemina -Retraso en absorcioacuten desde tj subcutaacuteneo -T12 13h una sola admin al diacutea -Posologiacutea 0rsquo6 ndash 1rsquo2 ndash 1rsquo8mcg 24h -Eliminacioacuten por viacutea renal -Ajuste de dosis seguacuten ClCr

EFICACIA DE LIRAGLUTIDE Principales estudios de eficacia y seguridad estudios LEAD (Liraglutide Effect and Action in DM2) 6 estudios de comparacioacuten de liraglutide con otros faacutermacos de 26 sem (LEAD 3 52) con estudios de extension no controlada en LEAD 2 3 y 6

PG y PPG LIRAgt ROSI Peso ROSI gtgt LIRA = PL Hipoglc LIRA=PL(gtsi 1rsquo2)gt ROSI

FPG LIRAgtGLI PPG LIRA=GLI (gt1rsquo8) Peso GLI(+2)gtgtLIRA(-1) Hipoglc GLI(1724)gtgtLIRA(12)=PL(3) Ef GI LIRA(47) gtgt GLI = PL (17)

FPG y PPG LIRAgt PL (36mgdl) Hipogl LIRA(1rsquo8mg)gt PL Peso PL(+0rsquo6)gt LIRA (-1rsquo5) Ef GI LIRAgtgtPL

FPG Y PPG LIRA= GLAR gtPL Peso GLAR (+1rsquo6)gt PL(-0rsquo4)gt LIRA(-1rsquo8) Hipoglc LIRA=GLARgtPL (2ev mayores) Ef GI LIRAgt GLAR Y PL

Comentados despueacutes

LIRAGLUTIDE Y EL PESO La peacuterdida de peso lograda a las 26 semanas se prolonga en los estudios de extensioacuten y se asocia a una disminucioacuten de periacutemetro abdominal de 1rsquo8-2rsquo8cm Metaanaacutelisis -76 pactes disminuyen de peso 24 pierden gt 5 peso basal a expensas de tej adiposo visceral -La peacuterdida de peso es maacutes frecuente cuando Sts GI pero se prolonga en el tiempo (mc central)

-Liraglutide es significativamente superior a placebo y orlistat en obesos no diabeacuteticos de forma dosis dependiente

EFECTOS SECUNDARIOS -GASTROINTESTINALES -Naacuteuseas a las 24s en 16-19 pactes abandono 2rsquo8 -Diarrea voacutemitos menos q EXE

-CA MEDULAR TIROIDES

-Acs Antiliraglutide lt10 pactes acs a titulo bajo sin deterioro en eficacia ni seguridad

EXENATIDE-LAR (EXE-W) (Bydureon)

Exenatide unido a microesferas de PLG que le confieren una liberacioacuten lenta 1-2 de la dosis se libera tras la admin el resto se libera paulatinamente manteniendo niveles estables en rango terapeacuteutico durante una semana

ESTUDIOS FASE II metformina+ EXE-Q vs placebo (15s) - darrHb1Ac 1rsquo7 lt7 86 darrFPG45mgdl (pl- 16rsquo2) - 29rsquo2mgdl Naacuteuseas 27 12 gt q placebo No hipoglucemias

ESTUDIOS DURATION -DURATION 1- estudio de no inferioridad EXE-W Vs EXE-BID (30s) -diferencia en darr Hb1Ac 0rsquo4 lt7 77 vs 61 -FPG -42 Vs -25 -Perdida de peso similar

-DURATION 2 metformina+ PIOEXE-W SITAGLIPT (26s)

Kim D MacConell L Zhuang D Kothare PA Trautmann M Fineman M Taylor K Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes Diabetes Care 2007 Jun30(6)1487-93 Epub 2007 Mar 12

darr Hb1Ac FPG (mgdl) Peso (Kg)

EXE-W -1rsquo5 32rsquo5 -2rsquo3

PIO -1rsquo2 27 +2rsquo8

SITA -0rsquo9 16 -0rsquo8

Obj HbA1c lt7 no dif entre PIO y EXE-W 55-60 No hipoglc

DURATION 3 metf plusmn SU + glargina Vs EXE-W (26s)

darrHbA1C lt7 FPG Peso

GLARGINA 1rsquo3 35 -50 +1rsquo4

EXE-W 1rsquo5 60 -38 -2rsquo6

Hipoglc Leve 8 EXE 26 GLA

DURATION 5 EXE-W VS EXE-BID plusmn otros ttos en monoTX o poliTX

OTROS ANAacuteLOGOS DE GLP-1 EN INVESTIGACIOacuteN (todos ellos de larga accioacuten) -ALBIGLUTiDE Albuacutemina+ diacutemero de GLP-1 recombinante T12 6-8diacuteas -TAPSOGLUTIDE Albuacutemina+ exendin-4 recombinante LIXENATIDE Derivado del exendin-4 con aumento de la union a R-GLP-1 y mejoriacutea de su actividad

INHIBIDORES DE LA DPP-IV Elevan los niveles basales y preprandiales de GLP-1 x2-3veces Son potenciadores incretiacutenicos Se administran por viacutea oral y todos salvo Vildagliptina (que se admin cada 12h) son capaces de inhibir gt80 de actv de DPP-IV durante casi 24h Viacuteas de eliminacioacuten Sitagliptina y vildagliptina eliminacioacuten preferentemente renal saxagliptina metabolismo hepaacutetico por CYP450 3A4 (interacciones enzimaacuteticas) metabolito activo Eliminacioacuten renal Linagliptina eliminacioacuten en 85 en heces (CEH) 5 renal no precisariacutea ajuste de dosis en insuf renal Efectos secundarios -Menor tasa de trastornos GI que anaacutelogos de GLP-1 -Menor riesgo de hipoglucemia que ldquo rdquo salvo admin con SU - Ef 2ordms + fr cefalea malestar general estrentildeimiento y mareo En la sitagliptina se produce un cuadro pseudocatarral y en la vildagliptina infecciones urinarias

SITAGLIPTINA (Januvia Tesavel Xelevia)

Dosis 100mg24h vo Tambieacuten estaacute comercializada en asociacion con Metformina (501000 cada 12h) Janumet Eficcib Velmetia EFICACIA DE SITAGLIPTINA Metaanaacutelisis -darrHbA1c 0rsquo74 (vs PL) obj lt7 44 26 Vs PL -darrFPG -18mgdl -peso +0rsquo48 Kg

-Monoterapia en pacientes naiumlve resultados similares

-SITAGLIPTINA+ METFORMINA -Inicio como tto combinado darrHbA1c 1rsquo57 lt7 66 -Adicion Sitaglipt tras fracaso Metf darrHbA1c 0rsquo65 similar a monotx

-hb1Ac lt7 47 (34 Vs PL) La combinacioacuten de SITA+MTF a dosis submaacuteximas es maacutes eficaz que el empleo de uno de ellos (monotx) a dosis maacuteximas

SITAGLIPTINA+ PIOGLITAZONA darrHbA1c 0rsquo7 gt7 45 (pero solo 22 Vs PL) No aumento de hipoglc Si ganancia de peso METFORMINA+ SITAGLIPTINA Vs GLIPIZIDA Disminucioacuten similar de HbA1C en ambos ttos - 0rsquo67 Peso - 1rsquo1 SITA VS + 1rsquo5 GLIPIZ GLIMERIPIDA+ SITAGLIPTINA darrHbA1c 0rsquo57 Vs PL GLIMERIPIDA + METFORMINA+ SITAGLIPTINA darrHbA1c- 0rsquo89 VS PL

VILDAGLIPTINA ( Galvus Jalra Xiliarx)

Admin 50mg12-24h vo Tambieacuten se ha comercializado en combinacioacuten con Metformina 50850-100 cada 12h (Eucreas Zomarist Icandra) Metanaacutelisis darrHb1Ac 0rsquo73 Vs PL objlt7 38 (23 Vs PL) FPG - 12mgdl Vs PL Peso + 0rsquo42 Vs PL

VILDAGLIPTINA Vs METFORMINA darrHbA1c 1 Vs 1rsquo4 Metf Peso + 0rsquo3 Vs -1rsquo9 metf Efectos G x 3-4 en Metf hipoglucemia lt1 VILDAGLIPTINA vs PLACEBO -Antildeadido a metfdarrHbA1c 0rsquo7 -Antildeadido a PIO darrHbA1c 0rsquo8 FPG -20mgdl

-METFORMINA + VILDAGLIPTINA vs PIOGLITAZONA -darrHb1Ac 0rsquo9 en ambos grupos Pioglitazona mayor reduccion de FPG pero aumento de peso (+1rsquo9kg vs +0rsquo3)

SAXAGLIPTINA (Onglyza)

Dosis 5mg24h vo Mejoriacutea de HbA1c vs placebo - 0rsquo7 No diferencias en peso Vs placebo

LINAGLIPTINA (Tradjenta)

Moleacutecula recientemente aprobada (2011) Mayor potencia inhibitoria de DPP-IV que el resto faacutermacos de su grupo in vitro Mayor especifidad por la DPP tipo 4 qeue por el resto Dosis 510mg24h vo EFICACIA DE LINAGLIPTINA Monoterapia Vs placebo -darrHb1Ac 0rsquo6 (vs PL) obj lt 7 14 Vs PL Estudios comparativos

HbA1c lt7 FPG

MET+ LINA (vs PL) 0rsquo64 17 -21rsquo6

MET+SU+LINA (vs PL) 0rsquo62 21 -12rsquo6

PIO+LINA(vs PL) 0rsquo51 12rsquo4 -14rsquo4

EFECTO DE ANAacuteLOGOS Y POTENCIADORES INCRETIacuteNICOS SOBRE acuteLA FUNCIOacuteN PANCREAacuteTICA

-Anaacutelogos GLP-1

-Ensayos precliacutenicos muestran que Exenatide promueve la proliferacioacuten de las cels Beta pancreaacuteticas aumentando la sensibilidad de los receptores de los islotes Mejoriacutea en ambas fases de secr de insulina -Aumento de secrecioacuten de peptido-C en estudios de extensioacuten vs placebo otros ADOs o insulina

-Estudios de extensioacuten de LEAD muestran mejoriacutea de funcioacuten pancreaacutetica en teacuterminos de HOMA-β y ratio proinsulina-insulina

Inhibidores de la DPP-IV Ensayos con Inhb de DPP-IV tambieacuten muestran aumentos de la supervivencia de la ceacutelula β y mejoriacutea en su funcioacuten in vitro Tambieacuten se observa mejoriacutea de la funcioacuten pancreaacutetica en teacuterminos de HOMA-β y cociente proinsulina-insulina en ensayos cliacutenicos pero son precisos maacutes estudios

METAANAacuteLISIS EFICACIA Y SEGURIDAD DE ANAacuteLOGOS DE GLP-1 DE LARGA DURACIOacuteN DE ACCION VS

EXENATIDE 2 VECES AL DIacuteA Y SITAGLIPTINA

Se seleccionan ensayos cliacutenicos controlados y randomizados de DM2 (no gestacional) comparando LA-GLP1-RAs con EXE-BID o SITA que incluyan HbA1c como objetivo ppal Criterios de exclusioacuten -En otro idioma distinto del ingleacutes -Duracioacuten inferior a 24 sem -Aquellos que incluyan tapsoglutide -Estudios de extensioacuten

-Se analiza N duracioacuten caract epidemioloacutegicas de la muestra Hb1Ac FPG y BMI basales

-Control Gluceacutemico cambio en HbA1c FPG PPG HbA1clt7 -Params CV BMI TAS-TAD Colest tot HDL LDL TAG -EA hipoglc (severa no severa) efectos GI otros

SIacuteNTESIS DE DATOS Objetivo primario reduccioacuten HbA1c Objetivos secundarios cambios medios en FPG PPG BMI liacutepidos y TA Hipoglucemia efs GI y otras RAMs - buacutesqueda activa de sesgos -medias ponderadas y odds ratio e ICs 95 - estadiacutestico Isup2 (heterogeneidad muestral) modelo de efectos aleatorios - Anaacutelisis de sensibilidad (fortaleza) de los estudios SELECCIOacuteN DE ESTUDIOS Se seleccionan 1192 estudios tras evaluacioacuten critica solo 5 estudios cumplen con todos los criterios de seleccioacuten -2 comparativos EXE-W Vs EXE-BID -1 comparativo EXE-W Vs SITA -1 comparativo LIRA VS EXE-BID -1 comparativo LIRA vs SITA

Riesgo de sesgos -Mala descripcioacuten de meacutetodo de asignacioacuten a los grupos 40 -Recogida de datos -Incompleta 40 -Selectiva 80

ESTUDIOS SELECCIONADOS -Blevins (2010) EXE-QW Vs EXE-BID DURATION 5 -Buse (2009) LIRA Vs EXE-BID LEAD 6 -Drucker (2008) EXE-W Vs EXE-BID DURATION 1 -Bergenstal (2010) EXE-W Vs SITA DURATION 2 -Pratley (2010) LIRA vs SITA LIRA-DPP4-SG

RESULTADOS

Eficacia en control gluceacutemico Descenso PPG EXE-W -95 Vs EXE-BID ndash124 Mayor descenso PPG con admin c12h ( -29 mgdl)

Cambio PPG Vs basal bullEXE-W VS SITA descenso en PPG signf gt q sita en todas las comidas bullLIRA VS EXE-BID -mayor descenso post-cna y post-dno en EXE-BID Descenso en glucagoacuten plasmaacutetico y aumento de insulina plasmaacutetica y peptido-C mayores con LA-GLP-1RA

Efecto en factores de riesgo cardiovascular PESO Descenso de peso significativo al comparar LA-GLP-1RA con SITA pero no con EXE-BID -LA VS EXE-BID -0rsquo48 Kg -LA VS SITA - 1rsquo9 Kg TA Descenso de TAS de forma signf en EXE-W vs SITA (pero solo 4 mmHg) Descenso TAD de forma signif en SITA vs LIRA (soacutelo 1rsquo85 mmHg) Resultados cliacutenicamente NO significativos

PERFIL LIPIacuteDICO EXE-W mejor que EXE ndashBID en -darrcolest tot -8rsquo1 mgdl -darrLDL - 6rsquo2 mg dl

LIRA mejor que SITA en -darr colest tot - 5rsquo9 mgdl

LIRA mejor que EXE-BID en -darr TAG - 16 mgdl

Tendencia a mejores resultados en descenso de CT TAG y LDL (no en HDL) entre LA-GLP y EXE-BID-SITA pero -Generalmente no estad signf - Independientemente de la signf estadiacutestica la diferencia NO tiene trascendencia CLINICA

Efectos secundarios

Naacuteuseas y voacutemitos + en LA-GLP-1 que en SITA + en EXE-BID que en LA-GLP1 Diarrea Similar entre los distintos anaacutelogos de GLP-1 y mayores que con SITA Hipoglucemia - severa solo en 2 pacientes con EXE-BID y SU en estudio LEAD-6 en este estudio se observa que hipoglc leve es + frec en pacientes con EXE-BID vs LIRA (8 maacutes) -Leve rara y casi siempre implicada una SU en combinacioacuten

Anticuerpos anti-Exenatida Mayores tras la admin de EXE-W que BID (aprox el doble) Titulos altos en 10 EXE-BID vs 24 EXE-W Descenso de titulos a lo largo del tiempo (10 altos tras 30s en EXE-W) Reacciones locales en la admin de EXE-W Carcinoma medular de tiroides medicioacuten de calcitonina -Sin cambios en tto con Exenatida - Cambios Vs basal en SITA y LIRA similares y sin significacioacuten cliacutenica (dentro de valores normales) Pancreatitis aguda ninguacuten caso

CONCLUSIONES

-Descenso de HbA1c y logro de objetivo lt7 significativamente mayor con terapias de larga duracioacuten

-Mayor reduccioacuten de FPG con Tto de larga duracioacuten pero de escasa trascendencia cliacutenica (-20mgdl)

-Mayor descenso de peso en anaacutelogos de GLP-1 que en inhb DPP-IV

-Mayor descenso de peso en EXE-W que en BID

-Diferencia de efecto en descenso de TA o mejora de perfil lipidico de poca trascendencia cliacutenica

CONCLUSIONES

-Efectos secundarios GI menores con EXE de larga accioacuten que con diaria en todos los GLP-1 mayores que con inh DPP-IV Hipoglucemias infrecuentes casi siempre leves Praacutecticamente siempre implicada una SU Relacioacuten de agentes incretiacutenicos con CMT o pancreatitis no observada

LIMITACIONES DEL METAANAacuteLISIS EVALUADO

-Criterios de exclusioacuten idioma estudios de extensioacutenhellip -Evaluacioacuten de muchos estudios y seleccioacuten de muy pocos (5) -Estudios evaluados financiados por compantildeiacutea farmaceacuteutica interesada - Heterogeneidad de las poblaciones comparadas

-Con Isup2 elevada en descenso de Hb1Ac la variable maacutes importante

-Recogida inadecuada de datos en la mayoriacutea de los estudios - metaanaacutelisis en muy pocas variables (solo efs 2ordmS GI FPG y HbA1c) seriacutea interesante evaluar peso y PPG e hipoglucemias

Tratamiento incretiacutenico

iquesten quieacuten emplearlo iquesten quieacuten no

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIOacuteN

CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE DIABETES (ADA 2011)

bull HbA1c ge 6rsquo5

bull Glc basalge 126 mg (7 mmoll)

bull Glc tras 2h en OGTT (75gr) ge 200mgdl (11rsquo1mmolL)

bull Glc al azar ge 200mgl + sintomas claacutesicos de hiperglc o crisis hipergluceacutemica (CADSHH)

En ausencia de hiperglucemia inequiacutevoca los criterios 1-3 han de ser confirmados repitiendo las determinaciones

SITUACIONES DE AUMENTO DE RIESGO DE DM2 bull GBA (IFG) Glc Basal 100-125 mgdl

bull Tolerancia anormal a la Glc (IGT) 2-h PG in the 75-g OGTT 140 - 199 mgdl

bull HbA1c 57ndash64









lt 6rsquo5 lt 7







DISLIPEMIA



-TAG lt 150 mg dl






























analysis JAMA 2007298(2)194-206

2 1 3


5 mcg 10 mcg PL

33 41 9



5 mcg 10 mcg PL

32 46 13



5 mcg 10 mcg PL

27 34 9


-1rsquo6 -0rsquo9


32 -18 - 1

- 2rsquo5

- 0rsquo7

33

25 - 25rsquo2

-25rsquo2





EFECTOS SECUNDARIOS



















































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES

















lt 6rsquo5 lt 7







DISLIPEMIA



-TAG lt 150 mg dl






























analysis JAMA 2007298(2)194-206

2 1 3


5 mcg 10 mcg PL

33 41 9



5 mcg 10 mcg PL

32 46 13



5 mcg 10 mcg PL

27 34 9


-1rsquo6 -0rsquo9


32 -18 - 1

- 2rsquo5

- 0rsquo7

33

25 - 25rsquo2

-25rsquo2





EFECTOS SECUNDARIOS



















































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES















DISLIPEMIA



-TAG lt 150 mg dl






























analysis JAMA 2007298(2)194-206

2 1 3


5 mcg 10 mcg PL

33 41 9



5 mcg 10 mcg PL

32 46 13



5 mcg 10 mcg PL

27 34 9


-1rsquo6 -0rsquo9


32 -18 - 1

- 2rsquo5

- 0rsquo7

33

25 - 25rsquo2

-25rsquo2





EFECTOS SECUNDARIOS



















































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES



































analysis JAMA 2007298(2)194-206

2 1 3


5 mcg 10 mcg PL

33 41 9



5 mcg 10 mcg PL

32 46 13



5 mcg 10 mcg PL

27 34 9


-1rsquo6 -0rsquo9


32 -18 - 1

- 2rsquo5

- 0rsquo7

33

25 - 25rsquo2

-25rsquo2





EFECTOS SECUNDARIOS



















































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES









2 1 3


5 mcg 10 mcg PL

33 41 9



5 mcg 10 mcg PL

32 46 13



5 mcg 10 mcg PL

27 34 9


-1rsquo6 -0rsquo9


32 -18 - 1

- 2rsquo5

- 0rsquo7

33

25 - 25rsquo2

-25rsquo2





EFECTOS SECUNDARIOS



















































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES












EFECTOS SECUNDARIOS



















































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES























































HbA1c lt7 FPG

















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES






















RESULTADOS








Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES














Efectos secundarios



CONCLUSIONES






CONCLUSIONES










CONCLUSIONES






CONCLUSIONES









CONCLUSIONES









TERAPIAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA … · 2013-07-04 · FISIOPATOLOGÍA DE LA DM2 : el...

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