TRASCENDENCIA Y ANÁLISIS MOLECULAR DE LOS FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA

5ª CONFERENCIA CIENTÍFICA ANUAL SOBRE SÍNDROME METABÓLICO

16 AGOSTO 2013

DR. JOSÉ DE JESÚS RÍOS GONZÁLEZ

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA

RESISTENCIA A LA INSULINA

SECRECIÓN INADECUADA DE INSULINA

DISMINUCIÓN DE LA MASA DE CÉLULAS BETA

FACTOR DE TRADUCCIÓN NUCLEAR 7 COM0 2

ALTERACIONES EN EL EJE ENTERO PANCREÁTICO. LAS INCRETINAS

GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD

DEPÓSITO DE AMILOIDE PANCREÁTICO

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA

EJE ADIPOSO PANCREÁTICO. Expandibilidad tisular. Depósito extra adiposo de grasa. Inflamación crónica. Hormonas

PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA

ANORMALIDADES EN LA SECRECIÓN DEL GLUCAGÓN

RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

GLUCOSURIA

FACTOR DUODENAL DIABETÓGENO

Célula-L (íleon)

Pro-glucagón

GLP-1 [7–37]

GLP-1 [7–36 NH2]Célula-K

(yeyuno)

Pro GIP

GIP [1–42]

GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagónAdaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

TIPOS DE INCRETINAS

GLP-1 Péptido Similar a Glucagón -1

GIP Polipéptido Insulinotrópico Dependiente de

Glucosa

GRPP GLUCAGÓN IP 1 GLP - 1 IP 2 GLP - 2

GLICETINA PROGLUCAGON. FRAGMENTO MAYOR

72 aminoácidos 158 aminoácidos

OXINTOMODULINA

PÁNCREASGLUCAGON

GLP 1MPGF

INTESTINOOXINTOMODULINA

GLP – 1GLP – 2

IP 2

DIABETES 1998. 47:159-69

HORMONAS GASTRO-ENTERO-PANCREÁTICAS

PROGLUCAGONPÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)

DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272

EL GEN PROGLUCAGON SE ENCUENTRA CODIFICADO EN ELBRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 2

SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS ALFA DE LOS ISLOTES, EN LASCÉLULAS L INTESTINALES Y EN EL TALLO CEREBRAL CAUDAL

SU PRODUCTO DE SECRECIÓN PRIMARIA DEPENDE DE LASENZIMAS:PRO-CONVERTASA 2 CELULAS ALFA : GLUCAGÓNPRO-CONVERTASA 1/3 CÉLULAS L Y SISTEMA NERVIOSO:

GLP 1

SECRECIÓN DELPÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)

DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272

SE INACTIVA POR ACCIÓN DE DPP 4 EN EL MISMO SITIO DE SUSECRECIÓN ASÍ COMO EN EL HÍGADO

SU VIDA MEDIA ES DE 2 MINUTOS. POCA CANTIDAD LLEGA ALPÁNCREAS

LA PRODUCCIÓN EN EL PÁNCREAS ES REGULADA SEGÚN ELMOMENTO BIOLÓGICO POR LA GLUCOSA Y LA ARGININA

LA RESPUESTA PANCREÁTICA ES MAYOR EN EL INDIVIDUO CONDIABETES

MODELO HIPOTÉTICO PARA LOS EFECTOS AGUDOS Y CRÓNICOS

DE GLP 1 SOBRE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS

Donath M Y , and Burcelin R Dia Care 2013;36:S145-S148

DIABETES CARE. 2013. 36. S 2: 145-8.

EFECTO DE GLP 1 Y DE GIPExpert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351

Diabetologia2012. 55:3262-3272

MODULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA DEPENDIENTE DE GLUCOSA

REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES DE LA INSULINA Y DE TODOS LOS PASOS DE SU BIOSÍNTESIS

REGULAN LA EXPRESIÓN DE OTROS GENES ESENCIALES PARA LA FUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA

ESTIMULAN LA PROLIFERACIÓN Y SOBREVIDA DE LAS CÉLULAS BETA EN MODELOS ANIMALES

EFECTO DE GLP 1Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351

Diabetologia2012. 55:3262-3272

SUPRIME LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA INHIBIENDO LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN DEPENDIENTE DE GLUCOSA

ESTIMULA LA UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA

INHIBE EL VACIAMIENTO GÁSTRICO

DISMINUYE EL APETITO Y LA INGESTA. REDUCE EL PESO CORPORAL

PROTECCIÓN ENDOTELIAL

EFECTO del GIPExpert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351

ESTIMULA LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN

ESTIMULA LA SECRECIÓN DE ADIPOCINAS (RESISTINA)

EFECTOS MÍNIMOS EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO

SIN EFECTOS SIGNIFICATIVOS EN EL APETITO Y EN EL PESO CORPORAL

EL EJE ENTERO PANCREÁTICOGLUCORREGULACIÓN POR INCRETINAS

INCRETINAS

• EL 60 % DE LA INSULINEMIA POSTPRANDIAL DEPENDE DEL ESTÍMULO POR LAS HORMONAS INCRETINAS

• DISMINUYEN EL GLUCAGÓN POSTPRANDIAL

• SON DEGRADADOS POR LA ENZIMA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP 4)

DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4

INACTIVA GLP 1 y GIP y otras moléculas biológicamenteactivas al separar el aminoácido N-terminal

Inactiva a GLP-1 > 50% en ~1–2 min

Inactiva GIP > 50% en ~7 min

LOS INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS DE LA ENZIMA DPP4 SON SELECTIVOS PARA LA ENZIMA QUE BLOQUEA GLP 1 Y GIP

NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO IN VIVO

DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4

PROTEASA de 766 aminoácidos con distribución en toda la economía

(1) Forma Molecular de enzima circulante

(2) Enzima de membrana celular

Miembro de una familia con acciones en la función inmune, en la respuesta inflamatoria, en la biología de los transplantes, en el crecimiento de las neoplasias y de susmetástasis, en la migración de las células progenitoras y en la conducta

DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; t½ = half-life

Adapted from Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005;1:65–73.

FAMILIA PROTEASA DPP 4

ESPECIFICIDAD FUNCIÓNFAMILIA DPP 9 DesconocidaGENÉTICA DPP 8 Desconocida

FAP NH2 Xaa Pro Yaa Crecimiento celularDPP 4 GLP 1, GIPPPP 6 Inactiva catalítica DesconocidaPEP Xaa Pro Yaa Desconocida

PEPTIDASAS QPP/DPP NH2 Xaa Pro Yaa Degradación proteica ?ESPECÍFICAS PARA PROLINA APP Desconocida

PROLIDASA NH2 Xaa Pro COOH Metabolismo delcolágenoFunción inmune

SUSTRATOS FISIOLÓGICOS DE LA DPP 4

GLUCAGON LIKE PEPTIDE 1PÉPTIDO INSULINO TRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSAGLUCAGÓNGLUCAGÓN LIKE PEPTIDE 2QUIMIOCINAS ALFA Y BETA DERIVADOS DE LAS CÉLULAS

DEL ESTROMASUBSTANCIA PHORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA DEL

CRECIMIENTOPÉPTIDO YPÉPTICO YY

SUSTRATOS FARMACOLÓGICOS DE LA DPP 4

APROTININA INTERFERÓN GAMMA PROTEINA 10

INDUCIBLE

BRADICININA QUIMOCINA DERIVADA DE MACRÓFAGOS

B CASOMORFINA 2 PROTEINA 1 QUIMIOTÁCTICA DE MONOCITOS

CROMOGRANINA MCP 2

CLIP MCP 3

ENDOMORFINA 2 TIR MELANOSTATINA

ENTEROSTATINA ALFA 1 MICROGLOBULINA

EOTAXINA NPY

PROTEINA QUIMIOTÁCTICA DE GRANULOCITOS 2

PHM

GH RH PROLACTINA

GRP PYY

IGF 1 RANTES (regulated on activation normal T cells)

INTERLUCINA 2 TRIPSINÓGENO

II IB COLIPASA PROPÉTIDO TRIPSINÓGENO

SELECTIVIDAD DE LOSW FÁRMACOS INCRETINAS por DPP4 vs DPP-8 y DPP-9

LINA

GLIPTINA

SITA

GLIPTINA

VILDA

GLIPTINA

ALO

GLIPTINA

SAXA

GLIPTINA

DPP-8 >10,000 >5,000 <500 >10,000 <500

DPP-9 >10,000 >5,000 <100 >10,000 <100

1. Thomas et al., 2008; 2. Gao et al., 2007; 3. Brandt et al., 2005; 4. Matsuyama-Yokono et al., 2008; 5. Feng et al., 2007; 6. Deacon et al., 2009.

NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO EN VIVO

MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1 Endocrine Reviews 2012.33:187-215

UNIÓN A UN RECEPTOR ESPECÍFICO DE MEMBRANA CELULAR

ACOPLADO A UNA PROTEINA G

ESTE RECEPTOR TIENE HOMOLOGÍA ESTRUCTURAL CON RECEPTORES DE LA CLASE B Y SE HA IDENTIFICADO EN LAS CÉLULAS BETA DEL PÁNCREAS, EN EL RIÑÓN, EN EL PULMÓN, EN EL SISTEMA NERVIOSO, EN LOS LINFOCITOS, LOS VASOS SANGUÍNEOS Y EN EL CORAZÓN

ACCIONES EN TEJIDOS QUE NO EXPRESAN ESE RECEPTOR

LAS CÉLULAS ALFA DEL PÁNCREAS NO TIENEN ESE RECEPTOR Y EL EFECTO SOBRE GLUCAGÓN PUEDE SER MEDIADO POR SOMATOSTATINA

MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1 Endocrine Reviews 2012.33:187-215

RECEPTOR DE MEMBRANA CELULAR DE LAS CÉLULAS BETA ACOPLADO A PROTEINAS G

AUMENTO DEL AMP CÍCLICO INTRACELULAR

ACTIVACIÓN DE LA CINASA PROTEICA A

CIERRE DE LOS CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP Y AUMENTO EN LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE CALCIO

ACTIVACIÓN DE LA SECRECIÓN DE LAS CÉLULAS BETA

EL G.L.P.-1 EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

EN 1960 PERLEY Y KIPNIS INFORMARON DEL EFECTO INCRETINAS

SON VARIAS LAS INCRETINASLAS MAS IMPORTANTES SON

GLP – 1 Y GIP

ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA POR RECEPTORES EN LA CÉLULA BETA Y POR ESTÍMULO VAGAL

DIAB. SPECTRUM. 2004. 17:183-90EUR. J. ENDORINOL. 2000. 143:717-25

HISTORIA DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

1922 INSULINA

1942 SULFONIUREAS

1943 1952 – 55 BIGUANIDAS

1995 INHIBIDLORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

1997 METFORMINA. EEUU

1997 – 2000 TIAZOLIDINEDIONAS

GLINIDAS

ANÁLOGOS DE INSULINA

2004 PRAMLINTIDA

2005 AGONISTAS RECEPTOR GLP 1

2005 INHIBIDORES DPP4

2006 COLESEVALAN

2009 CYCLOSET

2012 INHIBIDORES SGLT. INSULINA DEGLUDEC

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

METFORMINA INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

SULFONILUREAS

TIAZOLIDINEDIONAS AGONISTAS RECEPTOR GLP 1

GLINIDAS INHIBIDORES DPP 4

INSULINAS BASALES

INSULINA PRANDIALES

PREMEZCLASSelección del tratamiento: individual, eficacia, reacciones adversas / costo

International Journal of Clinical Practice. 2009. 63:321 - 32

ANTIDIABÉTICOS CON EFECTO DE INCRETINAS

AGONISTAS RECEPTOR GLP 1

EXENATIDA LIRAGLUTIDACJC-1134-PC LIXISENATIDAALBIGLUTIDA SEMAGLUTIDA

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV

VILDAGLIPTINASITAGLIPTINASAXAGLIPTINALINAGLIPTINAALOGLIPTINA

ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE GLP1

EXENATIDE (EXENDIN 4)

50 % DE SEMEJANZA CON GLP 1

DIFERENCIA EN LA PORCIÓN N TERMINAL QUE LO HACE RESISTENTE A DPP4

VIDA MEDIA 2 – 4 HORAS

LIRAGLUTIDE

GLP 1 CONJUGADO. EN LA FRACCIÓN ACIL SE UNE ALBÚMINA QUE PROLONGA SU ACCIÓN

VIDA MEDIA 13 HORAS

LIXISENATIDA

38 PROLINA EXENDIN 4, DESCUBIERTO POR ZEALAND PHARMA

INHIBIDORES DPP4PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

LINAGLIPTINA

SITAGLIPTINA

VILDAGLIPTINA

SAXAGLIPTINA

ALOGLIPTINA

Metabolismo

Órgano Ninguno Ninguno Hígado Hígado Ninguno

Metabolitosactivos

No No No Si No

Excreción Vía BiliarIntestinal

Renal RenalHígado

RenalHígado

Renal

% Renal 5 % 87 % 85 % 75 % 60 – 71 %

DosisVigilancia

Ajuste dedosis

No SíI n s u f i c R e

SíI e n c i an a l

Sí Sí

Vigilancia No Funciónrenal

RiñónHígado

FunciónRenal

FunciónRenal

FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES EN LA CLÍNICA

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 INHIBIDORES DDP4

Hemoglobina A 1c - 0.8 a – 1.5 % - 0.5 % a - 1.1 %

Peso corporal Reducción modesta neutral

- 5 a – 6 kg

Administración Parenteral oral

Reacciones adversas Gastrointestinales neutral

Hipoglucemias No frecuentes No frecuentes

Riesgos cardiovasculares Mejoran ¿Mejoran?

Mecanismos de acción + Insulina - Glucagón + Insulina

- Ingesta - Vaciamiento - Glucagón

gástrico

EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DPP 4HIPOGLUCEMIA

REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METANÁLISIS

67 Estudios. 3013 participantes. 1752 controles

Total 67 estudios R.R. 1.36 (1.17 – 1.58)

Alogliptina 4 1.13 (0.82 – 1.55)

Linagliptina 8 1.50 (1.11 – 2.04)

Saxagliptina 8 0.95 (0.60 – 1.54)

Sitagliptina 20 2-63 (1.75 – 3.96)

Vildagliptina 27 1-07 (0.81 – 1.43)

Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. 14:1061-72

FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES ADVERSAS

JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013

PANCREATITIS

Exenatida 0.13 % de los pacientes tratados

Sitagliptina 0.12 %

Liraglutida 0.8 casos por 1000 pacientes / año

Se relaciona con la neogénesis celular de los conductos pancreáticos

La asociación de obesidad y diabetes con pancreatitis es mayor que en la población general

Por excepción no se han encontrado otros factores que expliquen la pancreatitis

Se sugiere vigilar la pancreatitis subclínica

FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES ADVERSAS

JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013

CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

Los roedores expuestos a análogos de GLP 1 desarrollan lesiones de las células C de tiroides

Este hallazgo no puede extrapolarse a los humanos

Se contraindican estos fármacos en las familias con neoplasia endócrina múltiple tipo o con carcinoma medular de tiroides familiar

No se puede proponer un plan de detección midiendo calcitonina

SEGURIDAD CARDIOVASCULARMETANÁLISIS

Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012.10:337-351

Incidencia

Incretina Insulina

Sitagliptina 100 mg 0.6 % 0.9 %

Vildagliptina 50 mg x 2 1.32 1.64

Alogliptina 25 mg 0.28 0.50

Saxagliptina 2.5 – 100 mg 0.7 1.4

Linagliptina 5 mg 0.3 1.2

Exenatide 5 – 10 mg x 2 0.86 1.10

Liraglutide 0.045 – 3 mg

Pacientes con riesgo cardiovascular alto

Vildagliptina 50 mg x 3 3.72 % 5.08 %

Alogliptina 25 mg 0.46 0.60

FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAESTUDIOS EN DESARROLLO CON METAS CARDIOVASCULARES

75000 PACIENTES

EXSCEL (Exenatida) LEADER (Liraglutida)

ELIXA (Lixisenatida) REWIND (Dulaglutida)

TECOS (Sitagliptina) SAVOR-TIMI (Saxagliptina)

VILDAGLIPTINA función ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca

EXAMINE (Alogliptina) CAROLINA )Linagliptina)

FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES ADVERSAS

ACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA

Agonistas del receptor de GLP 1

Intolerancia digestiva: náuseas, vómitos

Aumentan la frecuencia cardíaca en 2 a 4 latidos por minuto

Agonistas del receptor de GLP 1 e inhibidores de DPP 4

Acciones cardio protectoras múltiples:

Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

Acción en el endotelio y en los cardiomiocitos

Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351

FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA

GLP 1 Y MARCADORES DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

INDEPENDIENTESS DE LOS CAMBIOS EN EL PESO CORPORAL

EFECTOS BENÉFICOS EN:

PROTEINA C REACTIVA

INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO

ADIPONECTINA

PÉPTIDO NATIURÉTICO CEREBRAL

Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351

EFECTO CARDIOVASCULARAGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 E INHIBIDORES DE DPP4

Endocrine Reviews 2012. 33:187-215

EFECTO DIRECTO E INDIRECTO

Cardiomiocitos

Vasos sanguíneos

Adipocitos

Presión arterial

Secreción de lipoproteinas postprandiales

Quilomicrones

Disminuyen inflamación

Acciones cardio-protectoras en enfermedad isquémica

GLP 1NUEVAS OBSERVACIONES

Aumenta la captación celular de la glucosa

Activa la sintasa de óxido nítrico. Vasodilatación microvascular

Diabetes 2012. 61:888-896

Incrementa la producción insular de gama-aminobutirato vía AMP cíclico. Modula la actividad de las células alfa, acinaresy de linfocitos. Am. J. Physiol 2007. 292: E 1201 – E 1206

Ciertos tipo de cirugía bariátrica remiten la diabetes tipo 2 independiente de la pérdida de peso. Al permitir el ingreso de nutrientes por una ruta nueva al intestino distal se estimula GLP 1

Diabetologia. 2009- 52: 2270-2276

DIABETES MELLITUSENFERMEDAD INFLAMATORIA

Peptides 2009. 30: 1735 – 1741G L P 1 HORMONA DERIVADA DEL PROGLUCAGÓNProtección endotelial de la inflamación en el mesenterio

Disminuye la permeabilidad microvascular como protección a la toxina lipopolisacárida de la microbiotaintestinalVía de acción: AMP cíclico / Protein cinasa A

Diabetologia 2010. 53: 730 – 40Agonistas del receptor de GLP 1 y el sistema inmuneRegula la proliferación de linfocitos y modula el efecto

modulador de las células T

DIABETES MELLITUSENFERMEDAD INFLAMATORIA

Endocrinology 2011. 152: 3362 – 72

La activación del receptor de GLP 1 inhibe el crecimiento y aumenta la apoptosis de células del cáncer de colon

Nature Medicine 2011. 17: 1481 – 89

El ejercicio, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se asocian con interleucina 6 aumentada

La interleucina 6 estimula la secreción de GLP 1

GLP 1 – EFECTOS CARDIOVASCULARESCONCLUSIONES

Minimiza los riesgos de hipoglucemia

Se asocia con pérdida de peso corporal

Disminuye la glucosa postprandial

Disminuye la lipemia postprandial

Mejora la vasodilatación dependiente de flujo vascular

Mejora la función endotelial

Estudios preclínicos

Induce la expresión genética de cardio protección

Mejora la sobrevida celular y reduce la apoptosis

Reduce el desarrollo de ateroesclerosis y la inflamación vascular

GRADEDIABETES CARE 2013. 36: 2254-61

5000DM tratados con metformina 1000 – 2000 mg – día

DM tipo 2 < 5 años de evolución. Edad al diagnóstico > 30 años

Hemoglobina A1c 6.8 – 8.5 %

Segundo fármaco: sulfonilurea, Inhibidor DPP 4, Agonista receptor GLP 1, Insulina

PROYECTO DE TRABAJO

Tiempo para desarrollar fracaso terapéutico. HbA1c > 7 %

Tiempo para asociar insulina basal. Hb A1c > 7.5 %

Tiempo para emplear tratamiento intensivo con insulina

Comparación entre los 4 grupos de fármacos: complicaciones microvasculares, riesgo cardiovascular, efectos adversos, tolerancia, calidad de vida, eficacia - seguridad