Tocolíticos¿Cuál Usar?

Dr. Jorge A. Carvajal Cabrera, Ph.D.Jefe Unidad de Medicina Materno Fetal

Departamento de Obstetricia y Ginecología.Pontificia Universidad Católica de Chile

IntroducciónPartos ocurridos entre las 22 y las 37 semanas de

edad gestacional.

Frecuencia: 6 – 10 % del total de partos

Constituyen el 75 % de las muertes perinatales y

el 50 % de las alteraciones neurológicas de la

infancia.

Un tercio de ellos son del Grupo Parto Prematuro

Idiopático, y candidatos a Tocolisis.

1.3 Millones de mujeres al año requieren tocolisis

Tocolíticos

Se denomina tocolíticos a un grupo

de fármacos que poseen la habilidad

de inhibir las contracciones uterinas.

¿ Cómo Inhibir lasContracciones Miometriales ?

Regulación Contractilidad

Célula Miometrial

Ca 2+

Relajación Contracción

cAMP

PKA

cGMP

PKG

R G

AC

R

GCGC

NO K+

K+

Ca2+

Ca2+

R G RG

Oxt Pg

PLC

IP3

PIP2PLC

IP3

PIP2

IP3R

Ca2+Ca2+

Mecanismo Acción Tocolíticos

Célula Miometrial

Ca 2+

Relajación Contracción

cAMP

PKA

cGMP

PKG

R G

AC

R

GCGC

NO K+

K+

Ca2+

Ca2+

R G RG

Oxt Pg

PLC

IP3

PIP2PLC

IP3

PIP2

IP3R

Ca2+Ca2+

β AdrSMg

Nif

IndAtosiban

NTG

Tocolítico Ideal

Droga segura para la madre y el feto

Prolongación significativa del embarazoDisminución del Parto PrematuroReducción de la Morbimortalidad Perinatal

β-Miméticos

Efectos Adversos Fetales:Ausentes

Efectos Adversos Maternos:Taquicardia (20 %)Edema Pulmonar AgudoHiperglicemia e Hipokalemia

Evaluación β-Miméticos

Aproximadamente 20 estudios controlados,

randomizados (ICCA).

EL de mayor tamaño considera a 708

pacientes.

Revisión Sistemática

Eficacia β-Miméticos

Comparado con el placebo, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas.

No hay reducción en la incidencia de prematurez, mortalidad neonatal, ni morbilidad neonatal, incluido SDR.

Sulfato de Magnesio

Efectos Adversos Fetales:HipotoníaDisminución de la variabilidad

Efectos Adversos Maternos:Depresión RespiratoriaNauseas, vómitos y cefalea

Evaluación del Sulfato de Mg

Numerosos estudios observacionales, no controlados.

Nueve estudios controlados, randomizados (ICCA), vs. otro tocolítico o placebo que engloban en total 880 pacientes.

Eficacia del Sulfato de Mg

Comparado con placebo u otro tocolítico, las pacientes que recibieron Sulfato de Magnesio, no lograron una prolongación significativa del embarazo, ni mejoraron su resultado perinatal.

Se evidenció un aumento en la mortalidad perinatal.

Eficacia del Sulfato Mg.

Eficacia del Sulfato Mg.

Indometacina

Efectos Adversos Fetales:HIV y ECNOligoamniosCierre Precoz del Ductus

(> 32 sem.)

Efectos Adversos Maternos:Efectos menores

Evaluación Indometacina

Numerosos estudios observacionales

Tres ICCA que comparan Indometacina vs.

placebo (82 pacientes)

Tres ICCA (147 pacientes) comparan

Indometacina vs. otro tocolítico.

Revisión sistemática incluyendo 13

estudios, con un total de 113 mujeres

Eficacia de Indometacina

Comparado con el placebo, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas. Similar a otros tocolíticos.

No hay reducción en la incidencia de prematurez, mortalidad neonatal, ni morbilidad neonatal, incluido SDR.

Nifedipino

Efectos Adversos Fetales:No tiene

Efectos Adversos Maternos:HipotensiónCefalea

Nifedipino: Efectos Adversos

Evaluación Nifedipino

Numerosos estudios observacionales

Once ICCA (870 pacientes) comparando

Nifedipino vs. otros tocolíticos.

Revisión sistemática

Eficacia del Nifedipino

Comparado con otros tocolíticos, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas.

Reduce el riesgo de SDR.

No hay reducción en la incidencia de prematurez ni mortalidad neonatal.

Eficacia Nifedipino

Eficacia Nifedipino

Atosiban

Efectos Adversos Fetales:No tiene

Efectos Adversos Maternos:Reacción alérgica en el sitio de punción

Evaluación Atosiban

Varios estudios de fase pre clínica

Cuatro estudios clínicos NO ICCA

Cuatro ICCA que comparan Atosiban vs.

placebo u otro Tocolítico

Una revisión sistemática

Eficacia de Atosiban

Comparado con el placebo, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas. Similar a los β-miméticos

No hay reducción en la incidencia de prematurez, mortalidad neonatal, ni morbilidad neonatal, incluido SDR.

Nitroglicerina

Efectos Adversos Fetales:No tiene

Efectos Adversos Maternos:Cefalea

Evaluación Nitroglicerina

Estudios observacionales muy

alentadores

Cinco ICCA comparando Nitroglicerina

vs. otro tocolítico, con un total de 466

pacientes

Eficacia de Nitroglicerina

Comparado con otras drogas, las pacientes que recibieron Nitroglicerina transdérmica, no lograron una prolongación significativa del embarazo, ni mejoraron su resultado perinatal.

Eficacia de Nitroglicerina

Conclusión

El Sulfato de Magnesio y la Nitroglicerina no son útiles como tocolíticos.

Los β-miméticos, atosiban e indometacinatienen una eficacia comparable.

El nifedipino, sería más eficaz que los otros tocolíticos. No ha sido compartado con placebo.

La decisión de su uso se debe basar en su disponibilidad y en su seguridad.

Sugerencia

Nifedipino

Atosibanβ-Miméticos

Indometacina

1º Línea

2º Línea

3º Línea

Descartar NitroglicerinaSulfato Mg

Mecanismo Acción Tocolíticos

Célula Miometrial

Ca 2+

Relajación Contracción

cAMP

PKA

cGMP

PKG

R G

AC

R

GCGC

NO K+

K+

Ca2+

Ca2+

R G RG

Oxt Pg

PLC

IP3

PIP2PLC

IP3

PIP2

IP3R

Ca2+Ca2+

β AdrSMg

Nif

IndAtosiban

NTG

Relajación Inducida Membranas

Time (10 min integral)

Basal 5 min 15 min 25 min 35 min

Tens

ion

(% o

f bas

al)

40

50

60

70

80

90

100

110

Control Chorion AmnionDecidua

*

**

*

*

*** p < 0.05 vs control** p < 0.05 vs. control and amnion

Time (10 min integral)

Basal 5 min 15 min 25 min 35 min

Tens

ion

(% o

f bas

al)

40

50

60

70

80

90

100

110

Control Chorion AmnionDecidua

*

**

*

*

*** p < 0.05 vs control** p < 0.05 vs. control and amnion

Rol Canales de K+ Miometrial

Vehicle TEA IbTx Glib 4-AP

% in

hibi

tion

of c

horio

n ac

tivity

0

10

20

30

40

50

60

2mM 100nM 10 μM 2mM

**

* p < 0.05 vs. vehicle

Vehicle TEA IbTx Glib 4-AP

% in

hibi

tion

of c

horio

n ac

tivity

0

10

20

30

40

50

60

2mM 100nM 10 μM 2mM

**

* p < 0.05 vs. vehicle

Mecanismo Acción Tocolíticos

Célula Miometrial

Ca 2+

Relajación Contracción

cAMP

PKA

cGMP

PKG

R G

AC

R

GCGC

NO K+

K+

Ca2+

Ca2+

R G RG

Oxt Pg

PLC

IP3

PIP2PLC

IP3

PIP2

IP3R

Ca2+Ca2+

β AdrSMg

Nif

IndAtosiban

NTG

BKCaOpener

BNP Inhibe Contractilidad

BNP Membranas Fetales

Tissues

T Ch PT Ch T Amn PT Amn

Arb

itrar

y D

ensi

tom

etric

Uni

ts(D

O B

NP/

DO

GA

DPH

)

0

5000

10000

15000

20000

25000

Tissues

T Ch PT Ch T Amn PT Amn

[BN

P] (

pg/m

g pr

otei

n)

0

5

10

15

20

25

30RT-PCR RIA

Mecanismo Acción Tocolíticos

Célula Miometrial

Ca 2+

Relajación Contracción

cAMP

PKA

cGMP

PKG

R G

AC

R

GCGC

NO K+

K+

Ca2+

Ca2+

R G RG

Oxt Pg

PLC

IP3

PIP2PLC

IP3

PIP2

IP3R

Ca2+Ca2+

β AdrSMg

Nif

IndAtosiban

NTG

BKCaOpenerBNP

Tocolíticos¿Cuál Usar?

Dr. Jorge A. Carvajal Cabrera, Ph.D.Jefe Unidad de Medicina Materno Fetal

Departamento de Obstetricia y Ginecología.Pontificia Universidad Católica de Chile

http://escuela.med.puc.cl

http://escuela.med.puc.cl/deptos/obsgin/

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