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REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAEDGAR GARAVITO RODRÍGUEZ & Cols.

Tolerancia inmunológica¿Por qué convivimos con nuestros tejidos?

Edgar Garavito Rodríguez1, Adriana Rojas2, Paúl Méndez Patarroyo2,Antonio Iglesias Gamarra3

Resumen

En este artículo se resumen los aspectos ge-nerales de la tolerancia inmunológica con énfasisen la distinción entre tolerancia e ignorancia. Esteúltimo concepto está relacionado con la incapaci-dad del sistema inmunitario para reconocer todoslos auto-antígenos o con la ausencia de linfocitosvírgenes recirculantes en los tejidos periféricos.

Summary

In this paper we review the general aspects ofimmunologic tolerance with emphasis in the dif-ference between tolerance and ignorance. Thelater is a very important concept related whit theimmune system incapacity to auto-antigen recog-nition or with the absence of naive-lymphocyterecirculation to peripheral tissues.

Las enfermedades más frecuentes relacionadascon el sistema inmunitario son las que cursan coninmunodeficiencia (desnutrición y Sida), las enfer-medades infecciosas, las alergias y las enfermeda-des autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico,artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, miasteniagravis, diabetes Mellitus tipo I, vasculitis, etc.)1. Paracomprender estas últimas, es necesario conocer losmecanismos subyacentes a los fenómenos autoinmu-nitarios y para ello es indispensable comprender losmecanismos de tolerancia inmunológica.

Desde una perspectiva molecular, el SistemaInmunitario es un conjunto de moléculas que tienencomo función reconocer formas moleculares. Den-tro de estas moléculas de reconocimiento están losAnticuerpos (Ac) y el receptor del linfocito B (RCB),el Receptor del Linfocito T (RCT) y las Moléculasde Histocompatibilidad (HLA) (tabla 1). El reperto-rio inmunológico potencial del organismo humanosupera en varios órdenes de magnitud al repertoriode antígenos presentes en la naturaleza. El númeropotencial de anticuerpos producidos por los linfocitosB es de 10102 y el número potencial de Linfocitos Tes de 10163, mientras que el número de genes de laespecie humana es del orden de 105 y el número deantígenos en la naturaleza está entre 106 y 107. Estosignifica que potencialmente cualquier individuotendría la capacidad de reconocer la mayoría, si notodos, de los antígenos presentes en la naturaleza,tanto los propios (autoantígenos) como los extraños.Sin embargo, el linfocito T está conminado a recocerdeterminantes antigénicos (epítopos o sencillamentepéptidos) acoplados a moléculas HLA en la superficiede células presentadoras de antígenos (CPAs) comolos macrófagos, las células dendríticas y el linfocitoB4 (Figura 1). Teniendo en cuenta que cada individuode la especie humana tiene en promedio un potencial

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVOL. 9 No. 2, Junio 2002, pp. 124-129© 2002, Asociación Colombiana de Reumatología

1 Profesor Asistente, Departamento de Morfología, Universidad Nacionalde Colombia.

2 Residente, Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.3 Profesor Titular, Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de

Colombia

Tabla 1. Moléculas que reconocen antígenos

– Receptor del linfocito T (TCR)– Receptor del linfocito B (BCR)– Anticuerpos– Moléculas de histocompatibilidad (HLA)

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para expresar 6 moléculas HLA I y 16 moléculasHLA II diferentes, y que cada una de estas molécu-las puede acoplar 1000 y 2000 péptidos naturalesrespectivamente5, la capacidad de las CPAs de pre-sentar péptidos a los linfocitos T es de apenas 40000,lo cual reduce de manera importante el repertoriopotencial de linfocitos T (restricción por HLA)6-7. Porotra parte, la activación de los linfocitos B está con-dicionada por dos eventos, la presencia de unantígeno particular y la interacción directa membra-na-membrana o indirecta (citoquinas) entre el linfo-cito B y el linfocito T (Figura 1)8. De esta manera elrepertorio inmunológico real del individuo humanose ve reducido, de manera importante, a un ordende magnitud entre 104 y 105. Con esta restricción, elser humano no es capaz de reconocer la totalidad delos antígenos presentes en la naturaleza, y aún más,no es capaz de reconocer la totalidad de sus autoantí-genos. Esta incapacidad del sistema Inmunitario parareconocer a ciertos antígenos (propios o extraños) seconoce, hoy en día, como ignorancia inmunológica9.La convivencia entre el sistema inmunitario y los

autoantígenos de un individuo dado deben mirarseentonces desde dos ángulos diferentes; la capacidaddel organismo para reconocer ciertos autoantígenosy no rechazarlos (tolerancia) y la incapacidad delorganismo para reconocer ciertos autoantígenos (ig-norancia). En este escrito se revisarán los mecanis-mos por los cuales un organismo convive con suspropios tejidos teniendo en cuenta las apreciacionesanteriores y sin ser rigurosos en cuanto al mecanis-mo operante (ignorancia o tolerancia).

Mecanismos responsables por laausencia de respuesta inmune frente a

los autoantígenos

Con base en el repertorio seleccionado de linfo-citos T, en la individualidad genética (HLA) y dadala dependencia del linfocito B por el linfocito T, cadaindividuo tendrá una capacidad de presentar y re-conocer antígenos limitada. De esta manera cuandoun individuo se enfrenta a un antígeno propio o ex-traño tendrá dos posibilidades, reconocerlo o no; en

HLA

LB

CPALT

Anticuerpos

Citoquinas

Antígeno

Figura 1. Los LB son estimulados directamente por los antígenos, mientras que los LT son estimulados porCPAs que procesan los antígenos a péptidos lineales y los expresan junto con moléculas HLA.

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el primer caso, el individuo tendrá la opción de mon-tar o no una respuesta inmunitaria; en el segundocaso, el individuo no montará una respuestainmunitaria. Los procesos responsables por la inmu-nidad y la tolerancia dependen de estas posibilidades(Figuras 2 y 3). La ignorancia clonal debe verse des-de dos ángulos diferentes, se ignora porque no setiene la capacidad de reconocimiento de un antígenoparticular, o se ignora porque no se está expuesto adicho antígeno. En ambos casos es de esperar que nose monte una respuesta inmunitaria. La toleranciainmunológica por su parte es un proceso activo me-diante el cual se reconoce un antígeno propio o extra-ño y no se le monta respuesta inmunitaria.

Teniendo en cuenta las anteriores posibilidades,la ausencia de respuesta inmunitaria frente a unautoantígeno puede ser debida a un mecanismo de

tolerancia inmunológica o a un mecanismo de ig-norancia inmunológica. En el primer caso, el indi-viduo reconoce al autoantígeno y no le montarespuesta inmunitaria (ver mecanismos de toleran-cia) y en el segundo, el individuo no monta res-puesta porque no reconoce al autoantígeno o porqueel sistema inmunitario no tiene acceso al autoantígeno (Tabla 2).

De igual manera la autoinmunidad puede re-sultar de un mecanismo de respuesta inmunitariaconvencional, en vez de tolerancia, una vez elautoantígeno ha sido reconocido. El fenómenoautoinmunitario entonces puede considerarsecomo un proceso fisiológico mediante el cual elsistema inmunitario colabora con la remoción dedetritos tisulares (autoantígenos) resultantes delrecambio normal de los tejidos o durante la infla-mación10. Los auto anticuerpos naturales existenen todos los individuos de la especia humana y secaracterizan por ser del isotipo IgM, de baja afini-dad, con tendencia a dar reacciones cruzadas ycon poca capacidad patogénica11. Por su parte, laenfermedad autoinmunitaria debe considerarsecomo un proceso patológico mediante el cual elsistema inmunitario responde de una manera exa-gerada a los autoantígenos produciendo linfocitosT y autoanticuerpos patógenos, específicos paralos autoantígenos, de alta afinidad y del isotipoIgG11.

Mecanismos

Tanto la tolerancia inmunológica (proceso activodependiente del reconocimiento antigénico) comola ignorancia inmunológica (proceso pasivo inde-pendiente del reconocimiento antigénico), respon-

Figura 2. Respuestas inmunitarias contra antígenosreconocidos.

Figura 3. Ignorancia frente a antígenos por no re-conocimiento o no exposición.

Tabla 2. Mecanismos responsables por la ausenciade respuesta inmunitaria a los autoantigenos

AutoantígenosReconocimiento- Tolerancia

Ignorancia- No reconocimiento- No exposición

Reconocimiento

PropioRespuesta

No Respuesta

Autoinmunidad

Tolerancia

ExtrañoRespuesta

No Respuesta

Inmunidad

ToleranciaSusceptibilidad

Ignorancia

No Reconocimiento

No Exposición

Propio

Extraño

Propio

Extraño

Convivencia

ConvivenciaSusceptibilidad

No RI

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den por la ausencia de respuesta inmunitaria, encondiciones normales, a los autoantígenos. A pesarde la distinción anterior, al hablar de tolerancia inmu-nológica frecuentemente se mencionan eventos re-lacionados más con la ignorancia clonal, esto se debea que tradicionalmente el concepto de autotoleranciaera el único tenido en cuenta al explicar el porquelos individuos no montan respuesta inmunitarias asus propios tejidos. Es decir, el concepto de igno-rancia clonal aparece apenas recientemente en laliteratura.

La tolerancia es un proceso que ocurre tanto enlos linfocitos T como en el linfocito B, para ambosexiste una forma de tolerancia central, en los órga-nos linfoides primarios y una periférica en los órga-nos linfoides secundarios y en los tejidos periféricos.

Linfocito T

Los procesos responsables por el establecimien-to de la tolerancia central de los linfocitos T ocu-rren en el timo y están relacionados principalmentecon la selección negativa de los timocitos12. A supaso por el timo los precursores de los linfocitosT (timocitos), son inducidos a proliferar y a dife-renciarse en células T, para ello es indispensablela expresión del RCT y la selección positiva13, me-diante la cual de un repertorio enormemente gran-de de linfocitos se escogen sólo aquellos queexpresan un RCT capaz de interactuar adecuada-mente con las CPA del timo (a través de HLA ypéptidos tímicos). De esta manera todos lostimocitos seleccionados positivamente tendrán laposibilidad de interactuar con las CPAs del indi-viduo (restricción por HLA), de ser estimuladospor estas y de montar una respuesta inmunitariafrente a los antígenos extraños. Este nuevo reper-torio seleccionado también tendrá células capa-ces de responder con baja afinidad o con altaafinidad a los autoantígenos expresados en la su-perficie de las CPAs del individuo. Las primerascélulas, autorreactivas de baja afinidad, no son pro-blema porque dada la eventualidad de encontrar-se con los autoantígeno respectivos, la probabilidadde activarse y montar una respuesta es mínima.La situación para las últimas células, autorreac-tivas de alta afinidad, es opuesta porque dada la

eventualidad de encontrarse con los autoantígenosrespectivos, la posibilidad de activarse y montaruna respuesta es viable. Para disminuir esta posi-bilidad, el timo realiza una selección negativa14

mediante la cual los timocitos que interactuan fuer-temente con los péptidos y las CPAs tímicas soninducidos a una muerte celular apoptótica. Estaselección negativa, si bien es cierto, disminuye demanera importante el número de timocitosautorreactivos, no es la función esencial del timo,como si lo es la selección positiva que garantizaproducir un buen número de linfocitos T, capacesde orquestar un repertorio inmunológico que res-ponda a los continuos insultos causados por losmicroorganismos patógenos, es decir, que haga alhuésped inmune. Por esta razón la selección posi-tiva prima sobre la selección negativa15.

Todos los individuos presentan linfocitos Tautorreactivos fuera del timo por varias razones:

- Los autoantígenos para los cuales ellos son es-pecíficos no se expresan en el timo.

- Los autoantígenos para los cuales ellos son es-pecíficos se encuentran en el timo pero en con-centraciones bajas.

- Las CPAs del timo no presentan adecuadamen-te dichos autoantígenos.

- La selección positiva prima sobre la selecciónnegativa

- Los Timocitos autorreactivos son de bajaafinidad.

Si bien es cierto que fuera del timo existen linfo-citos T autorreactivos, éstos no montan, en condi-ciones normales, una respuesta a sus autoantígenosrespectivos por dos mecanismos, ignorancia clonaly tolerancia.

Los LT autorreactivos ignoran a sus autoantíge-nos respectivos en las siguientes situaciones16:

- Los LT no tienen acceso al tejido donde se en-cuentran los autoantígenos.

- La concentración tisular del antígeno es baja.

- Las CPAs tisulares no presentan el antígeno.

- Las CPAs tisulares expresan bajos niveles demoléculas HLA.

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- Los LT autorreactivos una vez reconocen a susautoantígenos respectivos pueden volverse to-lerantes por varios mecanismos (Tabla 3).

Deleción clonal, Anergia clonal, ySupresión clonal

La deleción clonal es un mecanismo responsabletanto por la tolerancia central (selección negativa enel timo) como periférica de los linfocitos T. El meca-nismo responsable por ésta es la apoptosis inducidapor la estimulación antigénica de los timocitos o delos linfocitos T autorreactivos en la periferia17. Eneste último caso intervienen los receptores asocia-dos a la muerte celular relacionados con el gen fas ycon el receptor del factor de necrosis tumoral (FNT).

La anergia clonal ocurre frecuentemente en lostejidos periféricos y consiste en la incapacidad derespuesta por parte de un linfocito una vez este hasido estimulado por su antígeno específico18. Estelinfocito es activado por el antígeno de una manerainadecuada o en ausencia de señales co-estimula-torias y entra en un estado refractario del cual sólosale después de un periodo de tiempo prudente y deuna estimulación y co-estimulación adecuadas. Lascélulas dendríticas además de procesar y presentarantígenos a los linfocitos T, expresan ciertas molé-culas (CD 80, CD 86, CD 40L) o productos celula-res (IL-12), que actúan como señales alternas oco-estimulatorias indispensables para la activaciónadecuada de dichas células T19. Su expresión dependede los estímulos por parte de citocinas pro-inflamatorias (IL-1, TNF-alfa, IFN gama) o ciertosproductos bacterianos (patrones moleculares) queinteractúan con receptores similares a Toll20 (recep-tores para patrones moleculares), los cuales indicana la célula dendrítica sobre el peligro inminente enque se encuentra el tejido injuriado21. De esta mane-ra, si un tejido es lesionado, se producen mensaje-ros que alertan a las células dendríticas y éstas a su

vez disparan la respuesta de los linfocitos T. En au-sencia de peligro las células dendríticas pueden pre-sentar antígenos (autoantígenos) pero sin señalesalternas lo cual se traduce en una ausencia de res-puesta por parte de la célula T22.

La supresión clonal es un proceso activo medianteel cual un factor externo (citocinas, linfocitos u otrascélulas) frenan la respuesta de una célula autorreac-tiva una vez esta es estimulada por el respectivo auto-antígeno23-24. La supresión clonal depende demoléculas solubles (citocinas) o de contactos célu-la-célula (CTLA-4 – CD 80). Las células T regula-torias son células CD4+, CD25+ con alta afinidadpara ciertos auto-antígenos que escapan la selecciónnegativa en el timo, gracias a su interacción con cé-lulas epitelio reticulares medulares, van a los órga-nos linfoides secundarios y frenan las repuestasinmunitarias de linfocitos estimulados por sus res-pectivos auto-antígenos25. La protección del indivi-duo contra la auto agresión también es mediada através de estas células T auto regulatorias, las cualestienen una muy alta capacidad de inhibir respuestasinmunitarias potencialmente auto lesivas. Variosmodelos animales han podido demostrar el papel delas células t regulatorias. Estas son generadas en eltimo durante los tres primeros días vida, periododurante el cual la timectomía ocasiona un déficit delas mismas (CD25+, CD4+) con el desarrollo dedesórdenes auto inmunitarios severos y la subsiguien-te corrección del proceso autoinmune generado me-diante la adición de éstas26.

Linfocito B

En el caso del linfocito B la situación es diferen-te, a nivel central el proceso de deleción clonal en lamedula ósea no es tan intenso como en el timo parael LT, sin embargo una buena parte de linfocitos Bautorreactivos mueren en la médula ósea porapoptosis27 (Deleción clonal) una vez reconocen susautoantígenos, otros salen de la medula ósea y van ala periferia y después de un tiempo entran enapoptosis (aborto clonal)28. Este último mecanismoha sido descrito sólo para linfocitos B y consiste enla inducción de una muerte celular programada de-bida a la estimulación antigénica de estas células asu paso por la medula ósea, este LB no sufre deleciónen la medula ósea, disminuye la expresión de su re-

Tabla 3. Mecanismos responsables por la toleran-cia inmunológica

- Deleción clonal- Aborto clonal- Anergia clonal- Supresión clonal

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ceptor antigénico, circula por la sangre, no entra alos órganos linfoides secundarios y termina enapoptosis varias semanas después de salir de la me-dula ósea28.

Como la tolerancia central para los linfocitos Bno es tan intensa, los linfocitos B autorreactivos sonmás abundantes que los linfocitos T autorreactivos.No obstante, dado el papel regulatorio de loslinfocitos T CD 4 sobre la producción de anticuerpospor parte de los linfocitos B, muchos de los LBautorreactivos no responden a sus respectivosautoantígenos por la ausencia de una actividad co-laboradora de los LT. Es decir, como no hay tantosLT autorreactivos, muchos de los LB autorreactivosse mantienen tolerantes.

En resumen, muchos linfocitos T autorreactivosmueren dentro del timo, otros no interactúan con losautoantígenos respectivos y los restantes se tornantolerantes a estos. Un número menor de linfocitos Bautorreactivos muere en la médula ósea, y los res-tantes salen a la periferia donde no responden a susautoantígenos respectivos debido a la ausencia deuna señal auxiliar emitida por el linfocito T específi-co para dicho antígeno. Esta señal no se da, bienporque no exista este LT, o porque existiendo ésteignora al autoantígeno, o se ha tornado tolerante.

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