Toxicidad de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) Cristián Acuña...

Toxicidad de los Inhibidores Toxicidad de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Selectivos de la Recaptación de

la Serotoninala Serotonina(ISRS)(ISRS)

Cristián Acuña

Joshua Gigoux

Definición de los ISRSDefinición de los ISRS

Representan grupos diversos de drogas que comparten Representan grupos diversos de drogas que comparten la habilidad de inhibir la recaptación neuronal de la habilidad de inhibir la recaptación neuronal de serotonina lo cual lleva a un incremento en los niveles serotonina lo cual lleva a un incremento en los niveles de serotonina sináptica.de serotonina sináptica.

Corresponden a esta familia:Corresponden a esta familia:– FluoxetinaFluoxetina– FluvoxaminaFluvoxamina– ParoxetinaParoxetina– SertralinaSertralina

Liberación Normal de Serotonina (1Liberación Normal de Serotonina (1)) Triptófano

Triptófano Hidroxilasa

5-hidroxitriptófano

Serotonina

MAO

Ácido 5-hidroxindolacético


Autoreceptor 5HT 1A

Triptófano Descarboxilasa

MAO

(1) Graelf F. Serotonin systems. Psych North Am 1997; 20:723-39

Farmacocinética de los ISRS (2)Farmacocinética de los ISRS (2)

FármacoFármaco F(%)F(%) SemividaSemivida

(h)(h)

Intervalo Intervalo de dosisde dosis

(mg/día)(mg/día)

Nivel Nivel TerapéuticoTerapéutico

(ng/ml)(ng/ml)

Metabolitos Metabolitos activosactivos

VdVd

(L/kg)(L/kg)

FluoxetinaFluoxetina 8080 24-7224-72

6.4 días*6.4 días*

20-4020-40 200-531200-531 SiSi 20-4520-45

FluvoxaminaFluvoxamina 5353 1515 100-300100-300 41-21041-210 NoNo 2525

ParoxetinaParoxetina 5050 2020 20-5020-50 130nM130nM NoNo 8-288-28

SertralinaSertralina 4444 2525 50-15050-150 118-166118-166 NoNo 2020

*Norfluoxetina: metabolito activo

(2) Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica X edición.2003 pags 455-486

Farmacodinamia de los ISRSFarmacodinamia de los ISRS

FármacoFármacoRecaptación Recaptación

de 5-HTde 5-HTRecaptación Recaptación de NAde NA

Potencia Potencia AnticolinérgicaAnticolinérgica

FluoxetinaFluoxetina ++++++ ++ 00

FluvoxaminaFluvoxamina ++++ 00 00

ParoxetinaParoxetina ++++++ ++ +/-+/-

SertralinaSertralina ++++ 00 00

Actividad inhibidora in vitro de la recaptación de monoaminas y potencia anticolinérgica de los ISRS (3)

(3) Jesus Florez. Farmacologia Humana. 3ra edicion 1997 pags 549-563

Aplicación TerapéuticaAplicación Terapéutica

• Depresión mayor.Depresión mayor.• Trastorno obsesivo-compulsivo.Trastorno obsesivo-compulsivo.• Obesidad.Obesidad.• Otros desordenes psicológicos.Otros desordenes psicológicos.

Efectos AdversosEfectos Adversos

• Gastrointestinales: Diarreas, náuseas y Gastrointestinales: Diarreas, náuseas y vómitos.vómitos.

• SNC: Agitación, desinhibición, dolor de SNC: Agitación, desinhibición, dolor de cabeza, inquietud, insomnio y temblor.cabeza, inquietud, insomnio y temblor.

• Efectos sexuales: disfunciones sexuales en Efectos sexuales: disfunciones sexuales en hombre y mujer.hombre y mujer.

Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS

ProblemaProblema

¿Qué le ocurre a una persona expuesta ¿Qué le ocurre a una persona expuesta a dosis tóxicas de ISRS?a dosis tóxicas de ISRS?


La dosis tóxicas de los ISRS pueden La dosis tóxicas de los ISRS pueden causar:causar:

I.I. Síntomas propios de una ingesta Síntomas propios de una ingesta

elevada de este tipo de fármacos.elevada de este tipo de fármacos.

II.II. Síndrome Serotoninérgico.Síndrome Serotoninérgico.


I.I. Síntomas propios de una ingesta Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos:elevada de este tipo de fármacos:

1.1. Diarrea, náuseas y vómitos.Diarrea, náuseas y vómitos.2.2. Convulsiones, tremor y visión Convulsiones, tremor y visión

borrosa.borrosa.3.3. Taquicardia e hipertensión.Taquicardia e hipertensión.


Tratamiento:Tratamiento:

1.1. Suspensión del medicamento.Suspensión del medicamento.2.2. Mantención de signos vitales y asistencia Mantención de signos vitales y asistencia

respiratoria.respiratoria.3.3. Uso de carbón activado.Uso de carbón activado.4.4. Para el manejo de convulsiones:diazepam, Para el manejo de convulsiones:diazepam,

fenobarbital o fenitoina.fenobarbital o fenitoina.5.5. Diuresis ácida.Diuresis ácida.


La dosis tóxicas de los ISRS pueden La dosis tóxicas de los ISRS pueden causar:causar:

I.I. Síntomas propios de una ingesta Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos.elevada de este tipo de fármacos.

II.II. Síndrome Serotoninérgico.Síndrome Serotoninérgico.


II.II. Síndrome Serotoninérgico(SS):Síndrome Serotoninérgico(SS):

Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los receptores serotoninergicos centrales y periféricos. Se caracteriza por receptores serotoninergicos centrales y periféricos. Se caracteriza por cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas (4)cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas (4)

Las sustancias que lo pueden producir son:Las sustancias que lo pueden producir son: - Triptófano - Triptófano - Anfetaminas, Cocaína, MDMA, fenfluramina, reserpina - Anfetaminas, Cocaína, MDMA, fenfluramina, reserpina - ISRS, ATC, venlafaxina, trazodona, meperidina - ISRS, ATC, venlafaxina, trazodona, meperidina - IMAO - IMAO - Buspirona, Litio, LSD, trazodona - Buspirona, Litio, LSD, trazodona

(4) /www.intox.org/databank/documents/treat/treats/trt34_s.htm

Triptófano

Triptófano Hidroxilasa

5-hidroxitriptófano

Serotonina

MAO



Autoreceptor 5TH 1A

Mecanismos por los cuales aumenta los niveles de SerotoninaMecanismos por los cuales aumenta los niveles de Serotonina

Triptófano Descarboxilasa

MAO

1

2

4

3

4

5 5TH 1A5TH 2A

1. Triptófano.

2. Flenfuramina,Reserpina.

3. Venlafaxina,meperidina.

4. IMAO

5. Litio, Buspirona, trazodona

Toxicologia de los ISRSToxicologia de los ISRS

Síntomas característicos del cuadro del síndrome Síntomas característicos del cuadro del síndrome serotoninérgico (5)serotoninérgico (5)

1.1. Cambios Autonómicos.Cambios Autonómicos.

2.2. Cambios Cognoscitivos y de Conducta.Cambios Cognoscitivos y de Conducta.

3.3. Trastornos Neuromusculares.Trastornos Neuromusculares.

(5) Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. Can Med Assoc J 2003; 168:1439-42.


1) Cambios Autonómicos

• Diaforesis (45%) Diaforesis (45%) • Hipertermia (45%)Hipertermia (45%)• Hipertensión (35%)Hipertensión (35%)• Midriasis (28%)Midriasis (28%)• Náuseas (28%)Náuseas (28%)• Taquicardia (36%)Taquicardia (36%)• Taquipnea (26 %)Taquipnea (26 %)


2) Cambios Cognoscitivos y Conducta

• Agitación (34%) Agitación (34%) • Confusión(51%)Confusión(51%)• Desorientación (51%)Desorientación (51%)• Irritabilidad (34%)Irritabilidad (34%)• Inquietud (48%)Inquietud (48%)


3) Trastornos Neuromusculares

• Ataxia (48%)Ataxia (48%)• Convulsiones (14%)Convulsiones (14%)• Hiperactividad (18%)Hiperactividad (18%)• Hipereflexía (52%)Hipereflexía (52%)• Mioclonus ( 58%)Mioclonus ( 58%)• Rigidez Muscular (45 %)Rigidez Muscular (45 %)• Temblor (48 %)Temblor (48 %)


Tratamiento del SS:Tratamiento del SS:

1.1. Discontinuar el agente causanteDiscontinuar el agente causante

2.2. Mantener diuresisMantener diuresis

3.3. Tratar hipertermia, rigidez muscular, ansiedad y agitaciónTratar hipertermia, rigidez muscular, ansiedad y agitación

4.4. Considerar uso de agentes serotoninergicos (ciproheptadina)Considerar uso de agentes serotoninergicos (ciproheptadina)

5.5. En caso de convulsiones usar BZD o fenobarbitalEn caso de convulsiones usar BZD o fenobarbital


Evolución clínica:Evolución clínica:

En el caso de presentarse complicaciones como En el caso de presentarse complicaciones como

hipertermia, rabdomiolisis, coagulación intravascular hipertermia, rabdomiolisis, coagulación intravascular

diseminada o falla renal se requiere de UCI.diseminada o falla renal se requiere de UCI.

La mayoría de los signos y síntomas desaparecen en las La mayoría de los signos y síntomas desaparecen en las

primeras 24 horas y todos a las 96 horas.primeras 24 horas y todos a las 96 horas.


Interacciones con otras drogasInteracciones con otras drogas

-- Los ISRS son inhibidores potentes del citocromo Los ISRS son inhibidores potentes del citocromo P450P450

-- Es de relevancia la inhibición de sobre el Es de relevancia la inhibición de sobre el metabolismo de los ATC a nivel del CYP 2D6.metabolismo de los ATC a nivel del CYP 2D6.

-- Es un caso especial la fluvoxamina que es un Es un caso especial la fluvoxamina que es un potente inhibidor de CYP1A2potente inhibidor de CYP1A2


ISRSISRSFármacos a los que inhibe su Fármacos a los que inhibe su

metabolismometabolismo

FluoxetinaFluoxetinaAlprazolam, Desipramina, Diazepam, Alprazolam, Desipramina, Diazepam, Doxepina, Imipramina, Metoprolol, Doxepina, Imipramina, Metoprolol, Nortriptilina y TrazodonaNortriptilina y Trazodona

FluvoxaminaFluvoxaminaAmitriptilina, Clomipramina, Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina y TeofilinaImipramina y Teofilina

ParoxetinaParoxetina Amitriptilina, DesipraminaAmitriptilina, Desipramina

SertralinaSertralina DiazepamDiazepam

Toxicología de los ISRSToxicología de los ISRS Importancia de la interacción con antidepresivos tricíclicosImportancia de la interacción con antidepresivos tricíclicos Los ISRS aumentan los niveles séricos de los ATC, con la Los ISRS aumentan los niveles séricos de los ATC, con la

posibilidad de manifestación de los efectos tóxicos de estos posibilidad de manifestación de los efectos tóxicos de estos últimos que son(6):últimos que son(6):

1)1) Sistema cardiovascular Sistema cardiovascular- Alteraciones electrocardiográficasAlteraciones electrocardiográficas- Taquicardia sinusalTaquicardia sinusal- Arritmias ventricularesArritmias ventriculares- HipotensiónHipotensión

(6)www.fepafem.org.ve/Guias_de_Urgencias/Intoxicaciones/Intoxicacion_por_antidepresivos_triciclicos.pdf(6)www.fepafem.org.ve/Guias_de_Urgencias/Intoxicaciones/Intoxicacion_por_antidepresivos_triciclicos.pdf


2)2) Sistema Nervioso CentralSistema Nervioso Central

- DelirioDelirio- Convulsiones y miocloniasConvulsiones y mioclonias- HipertermiaHipertermia

La muerte se produce por fibrilación La muerte se produce por fibrilación ventricular, shock cardiogénico o por status ventricular, shock cardiogénico o por status epiléptico con hipertermia.epiléptico con hipertermia.


Tratamiento de la Intoxicación por ATC:Tratamiento de la Intoxicación por ATC:a)a) Lavado gástrico y administrar carbón activado Lavado gástrico y administrar carbón activado

1g/kg1g/kgb)b) Contraindicada la emesis, hemodiálisis y Contraindicada la emesis, hemodiálisis y

hemoperfusiónhemoperfusiónc)c) En pacientes con hipotensión o prolongación del En pacientes con hipotensión o prolongación del

QRS administrar bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kgQRS administrar bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kgd)d) Evaluar hiperventilaciónEvaluar hiperventilacióne)e) Controlar la temperatura Controlar la temperatura

Conclusiones acerca de la Conclusiones acerca de la toxicidad causada por los toxicidad causada por los

ISRSISRS

ConclusionesConclusiones

1)1) Son fármacos bastante seguros por su amplio Son fármacos bastante seguros por su amplio margen terapéuticomargen terapéutico

2)2) Frente a una intoxicación es muy raro encontrar Frente a una intoxicación es muy raro encontrar complicaciones graves y en la mayoría de los complicaciones graves y en la mayoría de los casos basta solamente con la suspensión del casos basta solamente con la suspensión del medicamentomedicamento

3)3) Debido al incremento del uso de ISRS observar Debido al incremento del uso de ISRS observar la incidencia de los efectos adversos y tóxicos.la incidencia de los efectos adversos y tóxicos.

ConclusionesConclusiones

4)4) Es mucho más frecuente la incidencia de Es mucho más frecuente la incidencia de efectos tóxicos por una asociación de efectos tóxicos por una asociación de medicamentos, por lo cual es muy medicamentos, por lo cual es muy importante frente a la combinación de importante frente a la combinación de terapia un buen seguimiento por parte del terapia un buen seguimiento por parte del especialista.especialista.

5)5) Los ISRS por si solos es muy difícil que Los ISRS por si solos es muy difícil que se constituyan en sustancias tóxicas.se constituyan en sustancias tóxicas.

FINFIN

Toxicidad de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) Cristián Acuña...

Documents

Transcript of Toxicidad de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) Cristián Acuña...