Toxicidad de medicamentos Anticonvulsivantes

Integrantes

- María José Gual M.

- Paula Moya M.

Toxicología y prevención de riesgos10 de noviembre 2005

Anticonvulsivantes

Un desafío importante de la medicina y la farmacología de este siglo ha sido el desarrollo de drogas capaces de aliviar la recurrencia de las descargas neuronales sincrónicas propias de la epilepsia.

La introducción de los Bromuros en 1857 y el Fenobarbital en 1912 constituyeron hitos significativos en este campo aún cuando la presencia de importantes efectos psicotrópicos adversos desalentaba su uso.

El desarrollo posterior de la Fenitoína en 1938, Carbamazepina en 1957 y el Acido Valproico en 1978 consolidaron una primera línea de uso de drogas y anticonvulsivantes, sin embargo, por razones de costo, el uso del Fenobarbital sigue siendo frecuente en países del tercer mundo como el nuestro. (Martin J. Brodie, M.D., and Marc A. Dichter, M.D, Antiepileptic Drugs, N Engl J Med 1996;334(7):480)

Fenobarbital FarmacologíaSe usa preferencialmente para tratar las convulsiones tónico-clónicas,parciales y Estatus convulsivos.

Mecanismo de toxicidadDisminuye la neurotransmisión en las neuronas exitables: SNC, músculoesquelético, cardíaco y liso. El efecto tóxico resulta de la intensificacióndel efecto negativo sobre los GABA.

Toxicocinética- Absorción: Fenobarbital es bien absorbido por el tracto gastrointestinal.- Metabolismo: Su metabolismo es hepático.- Globalmente siguen una cinética de primer orden a bajasconcentraciones y una cinética de orden cero a concentraciones altas.

Dosis tóxicas

Dosis terapéutica: 60mg a 250mg al día. Dosis tóxica oscila entre 3-6 gramos para los barbitúricos

de corta acción y entre 6-10 gramos para los de larga acción

El nivel anticonvulsivante para el fenobarbital está entre 10-40 µg/ml

Carbamazepina FarmacologíaUsado en crisis de ausencia, convulsiones tónico-clónicas y mioclónicas.También se usa en desórdenes psiquiatricos como estabilizante del animo, utilizadoen neuralgia del trigémino y en algunos síndromes de dolor crónico por ejemplo en laneuropatía diabética.

Mecanismo de toxicidadInhibe la liberación del glutamato y otros neurotransmisores sinápticosBloquea la recaptación de norepinefrina. Reduce la permeabilidad de las membranasneuronales a los iones sodio y potasio.

Toxicocinética- Absorción: Su absorción es errática y lenta.- Peak plasmático: Ocurre entre las 6-24 horas- Metabolismo: El 98% es metabolizado en CBZ10,11 epóxido, el cual tienetambién efectoanticonvulsivante, y en CBZ diol, dependiendo de si se utiliza en formacrónica o no.- Vida media: 18 – 54 hrs.

Dosis tóxicas

Niveles terapéuticos: 4-10 mg/l. Vida media: 20-65 horas. Dosis terapéuticas: Adultos; hasta 1.6 g/día.

niños 30 mg/kg/día. Niveles tóxicos: superiores a 20 mg/l.

Manifestaciones clínicas de la intoxicación porCarbamazepina, según los niveles del medicamento

Caso clínico Nº1

Una mujer de 23 años de edad con epilepsia, desarrolló coma, taquicardia, hipotermia, respiración irregular y dilatación de pupilas después de injerir 16 g de carbamazepina. Se realizó un lavado gástrico. Sin embargo, 45 horas después de ingresó al hospital, su coma profundizó y su respiración llegó a ser más irregular. La absorción retrasada de la carbamazepina del intestino, con un aumento en la concentración del carbamazepina del suero, justifica probablemente estas conclusiones.

El tratamiento siguiente se realizó con carbón activado, sulfato de sodio, diuresis forzada (con sorbitol y manitol), y metoclopramida, logrando una recuperación 100 horas después de la admisión al hospital.(De Zeeuw et del al., 1994).

Caso Clinico Nº2

Un varón sano de 22 años injirió una sobredosis de carbamazepina.

Tuvo un período inicial de agitación y agresión. Después presentó estupor y fue ingresado al hospital en coma.

Sus signos vitales eran normales.

Tratamiento Se realizó un lavado gástrico y le dieron 30 g de sulfato de

sodio y una suspensión de 50 g de carbón activo. La hemoperfusión fue realizada por 4 horas, reduciendo el período y aumentando exitosamente la eliminación de carbamazepina. (Groot et el al., 1996).

Ácido valproico FarmacologíaUsado en crisis de ausencia, convulsiones tónico-clónicasmioclónicas. También se usa en desórdenes psiquiátricos comoestabilizante del animo

Mecanismo de toxicidadActúa incrementando los niveles de GABA.

Toxicocinética- Absorción: Es rápido y completamente absordido desde el TGI- Peak plasmático: Ocurre entre las 1-8 horas, con nivelessanguineo de 50-100 µg/mL.- Metabolismo: 95% hepático, varios de sus metabolitos sonactivos- Vida media: niños varía de 8-14 hrs; adultos 8-17 hrs y en casos de toxicidad puede llegar a las 30 horas

Dosis tóxicas

Dosis diarias: Adultos: 5mg a 15mg/kg/día; niños: 15mg a 45mg/kg/día.

Dosis máxima diaria 60 mg/kg/día El nivel tóxico es sobre 100µg/mL, dosis sobre 200 mg/kg

se asocia a riesgo con compromiso neurológico Dosis letal más baja descrita es 750 mg/kg/día Dosis más alta de sobrevivencia es 75 g.

Cuadro clinico de intoxicación

Principalmente GI Depresión del SNC: confusión, desorientación, edema

cerebral y coma Nivel cardiovascular: Hipotensión con taquicardia Ocular: pupilas mióticas Síntomas extrapiramidales Hipotiroidismo Acidosis metabólica

Como efectos adversos en el caso de tratamiento crónico se

observan alteraciones hematológicas y daño hepático

Caso clínico Nº 3

Una mujer epiléptica 16 años ingirió 30 g de tabletas recubiertas del valproato de sodio

5 horas más adelante aparecía somnolientas Los niveles séricos de valproato eran 689.5 μg/mL 6horas después de la ingestión. (Ellenhorn & Barceloux,1988).

Tratamiento Al llegar al hospital le realizaron una descontaminacióngastrointestinal que incluía lavado gástrico y carbónactivado. despertó 12 horas de la ingestión del fármaco.

Fenitoína

FarmacologíaEs un anticonvulsivante muy efectivo para todo tipo de convulsiones,Excepto para las crisis de ausencia.

Mecanismo de toxicidadEstabiliza la membrana neuronal y disminuye la actividad de lasconvulsiones por incremento de la salida y disminución de la entradaDe sodio. Además incrementa la concentración de GABA en elcerebro.

Toxicocinética- Absorción: Es muy lenta- Peak plasmático: Ocurre entre las 5-8 horas- Metabolismo: principalmente hepático, su principal metabolito es

activo- Vida media: altamente variable, es de 8-60 hrs.

Dosis tóxicas

Dosis terapéuticas : 10-12mg/L Dosis máxima diaria: 20mg/kg/día La sintomatología se correlaciona con niveles séricos:

Niveles Séricos Sintomatología

> 20mg/L Nistagmus

> 30 mg/L Ataxia, convulsión, temblores

> 40 mg/L Letargia

Cuadro clínico de intoxicación

Los síntomas de intoxicación pueden ser muy variables, desde sintomatología única a mixta.

Principalmente son de tipo neurológicos como: - Ataxia - Nistagmus - DisartriaA nivel GI : nauseas y vómitos Agitación Irritabilidad Hiperglicemia En caso de rápida adm. iv se presentan arritmias e hipotensión Efectos Cardiotóxicos

Como efectos adversos en el caso de tratamiento crónico se puededesarrollar encefalopatía

Caso clínico Nº4

Niña de 4 años toma accidentalmente 40 tabletas de fenitoína 50 mg Sus padres notan un comportamiento anormal. - Hiperactivo y atáxico - Pupilas mióticas - Dolor epigástrico - Prurito - Alucinaciones - Letargia Por la mañana siguiente se encontraba en un estado semicomatoso. Al despertar vomitaba restos del fármaco. 80 horas después del inicio de síntomas había un daño cerebral

irreversible. Una muestra de la sangre 24 horas después del inicio de síntomas,revelado un nivel del fenitoína de 94 mg/l (efecto terapeútico 10 a 20µg/mL) (Laubscher, 1996).

Conclusión

Medidas Generales

Asegurar la vía aérea, función ventiladora, función cardiovascular y aplicar las medidas de reanimación cardiopulmonar.

Descontaminación del tracto GI. Lavado gástrico con sonda nasogástrica ojalá en las primeras 4-

6 horas post ingesta carbón activado: multidosis Estado semicomatoso: administrar glucosa al 50%, tiamina y

naloxona.

Medidas especiales

Alcalinizar la orina utilizando bicarbonato de sodio en dextrosa hasta obtener el pH 7.5-8.0 en la orina, en el caso de la fenobarbital

Dialisis-Hemoperfusión: se reserva a pacientes en coma o con niveles altos de fenobarbital.

Hemodialisis:es efectiva, especialmente en pacientes graves, con niveles de 10-15mg/dl, con edema pulmonar agudo, insuficiencia renal agudo o desbalance hidroeléctrolítico.

En el caso de intoxicación por ácido valproico, según reportes, se ha evaluado bien el uso de Naloxona como antídoto. (www.inchem.org)

Gracias!!!!!!!