TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL - AGENCIA BK · 2014. 10. 29. · Mateo J. B. Orfila (Mahón, 1787-1853),...

TOXICOLOGÍAFUNDAMENTAL

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TOXICOLOGÍAFUNDAMENTAL

Cuarta edición

Manuel Repetto JiménezEx-Director del Instituto Nacional de Toxicología. Sevilla

Profesor Titular de Toxicología, jubilado. Universidad de Sevilla

Guillermo Repetto KuhnFacultativo. Instituto Nacional de Toxicología. Sevilla

Profesor Asociado de Toxicología. Universidad de Sevilla

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© Manuel y Guillermo Repetto, 2009Cuarta edición

Reservados todos los derechos

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Ediciones Díaz de Santos

E-mail: [email protected]://http:www.diazdesantos.es/ediciones

ISBN: 978-84-7978-898-8Depósito Legal: M-283-2009

Diseño de cubierta: Angel CalveteFotocomposición: FerImpresión: EdigrafosEncuadernación: Rústica-Hilo

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Mateo J. B. Orfila (Mahón, 1787-1853),creador de la Toxicología Científica

Portada sobre su tratado sobretoxicología. (1ª edición. París, 1814)

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Prólogo a la cuarta edición ........................................................................................................ XIX

Prefacio. Desastres tóxicos......................................................................................................... XXI

Capítulo 1. Desarrollo y evolución histórica de la Toxicología

Periodo primitivo. Edad Antigua............................................................................................. 1El veneno en la caza, la mitología y el delito ..................................................................... 1

Edad Media (Siglos V-XV) ..................................................................................................... 3Edad Moderna (Siglos XV-XVIII) .......................................................................................... 5

Primeros estudios toxicológicos ......................................................................................... 5Nacimiento de la toxicología judicial o forense ................................................................. 8

Edad Contemporánea (Siglos XIX-XXI) ................................................................................ 9Progresos en los conocimientos toxicológicos ................................................................... 12

Toxicología clínica. Centros antitóxicos ................................................................................. 12Toxicología industrial y ambiental .......................................................................................... 13Toxicología bromatológica y farmacéutica ............................................................................. 14Toxicología reguladora (Legislación toxicológica)................................................................. 15Toxicología mecanicista .......................................................................................................... 16

Toxicología de sistemas ...................................................................................................... 17Enseñanza de la toxicología .................................................................................................... 18

Acreditación y Registro de toxicólogos .............................................................................. 19Bibliografía.............................................................................................................................. 19

Capítulo 2. Conceptos y definiciones: Toxicología. Toxicidad

La intoxicación y sus clases .................................................................................................... 22Glosario de conceptos toxicológicos....................................................................................... 23Interés toxicológico del factor tiempo..................................................................................... 32Concepto y clasificaciones por toxicidad ................................................................................ 33

Efectos colaterales, secundarios e indeseables de los medicamentos................................ 35

IX

Contenido

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Relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta............................................................................... 36Hormetinas ......................................................................................................................... 39Concepto de pT................................................................................................................... 39

Toxicidad de las sustancias químicas ...................................................................................... 41Toxicidad de las sustancias naturales ...................................................................................... 43Agentes físicos ........................................................................................................................ 43Etiología de las intoxicaciones ................................................................................................ 47Armas químicas, físicas y biológicas ...................................................................................... 50

Grupo 1. Agentes tóxicos.................................................................................................... 50Grupo 2. Agentes neutralizantes o incapacitantes ............................................................. 50Grupo 3. Armas indirectas, de disuasión y confusión ....................................................... 51Grupo 4. Armas biológicas................................................................................................. 52Convenios de prohibición ................................................................................................... 52

Referencias toxicológicas en la legislación española.............................................................. 52Veneno................................................................................................................................. 52Alcohol................................................................................................................................ 53Drogas o gentes de drogadicción ....................................................................................... 53Medicamentos..................................................................................................................... 54Alimentos ............................................................................................................................ 54Medio ambiente .................................................................................................................. 54Medio ambiente laboral...................................................................................................... 55Doping o dopaje ................................................................................................................. 56

Bibliografía.............................................................................................................................. 57

Capítulo 3. Tránsito de los xenobióticos en el organismo. Toxicocinética

Clasificaciones generales de los tóxicos.................................................................................. 59Clasificación de los tóxicos por el lugar de acción ................................................................. 59Procesos de tránsito ................................................................................................................. 60

Mecanismos de absorción .................................................................................................. 60Distribución ........................................................................................................................ 69Localización, acumulación o fijación................................................................................. 72Eliminación......................................................................................................................... 73Redistribución post mortem................................................................................................ 77

Toxicocinética.......................................................................................................................... 79Modelos compartimentales................................................................................................. 79Aplicaciones de la toxicocinética ....................................................................................... 82Diferencias entre farmacocinética y toxicocinética ........................................................... 82

Cinética de la absorción .......................................................................................................... 83Sistema cerrado de dos compartimientos ..................................................................... 85Sistema abierto de dos compartimientos ...................................................................... 86

Cinética de la distribución o transporte ................................................................................... 86Cinética general en modelo monocompartimental ....................................................... 86Cinética en modelo bicompartimental .......................................................................... 89

Biodisponibilidad .................................................................................................................... 94Volumen aparente de distribución ...................................................................................... 94

X CONTENIDO

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Cinética de la eliminación ....................................................................................................... 96Vida media de eliminación ................................................................................................. 97Curvas de excreción urinaria ............................................................................................. 98Principio de la meseta ........................................................................................................ 98Aclaramiento (clearence) ................................................................................................... 100Formas prácticas para calcular Ke, Ka y t1/2 ..................................................................... 101Retención selectiva ............................................................................................................. 102

Casos particulares de cinéticas ................................................................................................ 105Absorción percutánea ......................................................................................................... 105Absorción de gases o vapores............................................................................................. 105

Factores que afectan a la toxicocinética .................................................................................. 110Cinética lineal y no lineal................................................................................................... 110

Cinética del efecto ................................................................................................................... 111Modelo I: monocompartimental abierto ............................................................................ 111Modelo II.a: bicompartimental abierto .............................................................................. 111Modelo II.b: bicompartimental abierto .............................................................................. 112Modelo III.a: tricompartimental abierto ............................................................................ 112Modelo III.b: tricompartimental abierto ............................................................................ 112

Ejercicios prácticos de toxicocinética ..................................................................................... 112Bibliografía.............................................................................................................................. 113

Capítulo 4 Biotransformaciones de los tóxicos

Biotransformaciones en la Fase I ó de Primer Paso ................................................................ 118Reacciones de oxidación .................................................................................................... 119Reacciones de reducción .................................................................................................... 126Hidrólisis ............................................................................................................................ 129Desalquilación.................................................................................................................... 129Hidratación......................................................................................................................... 129Isomerización ..................................................................................................................... 131Resumen de las biotransformaciones Fase I ...................................................................... 131

Interés toxicológico de los epóxidos ....................................................................................... 131Biotransformaciones en la Fase II o de Segundo Paso............................................................ 132Biotransformaciones postmorte............................................................................................... 138Bibliografía.............................................................................................................................. 141

Capítulo 5. Fenómenos de inhibición, activación e inducción enzimática

Principales respuestas funcionales .......................................................................................... 143Inactivación de proteínas ................................................................................................... 144Inhibición enzimática ......................................................................................................... 144Formas de activación enzimática ....................................................................................... 145Inducción enzimática.......................................................................................................... 147

Bibliografía.............................................................................................................................. 158

CONTENIDO XI

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Capítulo 6. Mecanismos de toxicidad

A. Afectación de la estructura celular ..................................................................................... 163Muerte celular .................................................................................................................... 163

B. Alteraciones de la función celular ...................................................................................... 167Clases de mecanismos ............................................................................................................. 169

Causticación ....................................................................................................................... 172Establecimiento de uniones químicas persistentes: alquilación y arilación ...................... 173Reactivos electrófilos y nucleófilos .................................................................................... 174Alteración de la homeostasis del calcio ............................................................................. 191Defensa celular contra el estrés ......................................................................................... 194

Mecanismos inmunitarios........................................................................................................ 194Toxicidad selectiva .................................................................................................................. 204

Los receptores..................................................................................................................... 204Transmisión de señales celulares. Clases de receptores .................................................... 205Receptores de interés toxicológico ..................................................................................... 208

Relaciones estructura – actividad ............................................................................................ 211Relaciones cuantitativas (QSAR) ............................................................................................ 215

Parámetros electrónicos ..................................................................................................... 215Parámetros de sustituciones estéricas ................................................................................ 216Parámetros de la mínima diferencia estérica (MSD) ......................................................... 216Coeficiente de partición...................................................................................................... 216Valores cromatográficos ..................................................................................................... 216

Relaciones biológicas .............................................................................................................. 216Bibliografía.............................................................................................................................. 217

Capítulo 7. Mecanismos de toxicidad

Fisiopatología general de causa tóxica.................................................................................... 222Ciclo celular ............................................................................................................................ 223Fisiopatología tóxica de los vasos sanguíneos ........................................................................ 224Alteraciones de la respiración celular. Gases de especial interés toxicológico....................... 225

Anoxia................................................................................................................................. 225Asfixia (hipoxia) ................................................................................................................. 226

Fisiopatología tóxica del sistema nervioso.............................................................................. 233Elementos anatomofisiológicos .......................................................................................... 233Barrera hematoencefálica .................................................................................................. 243

Neurotoxicología ..................................................................................................................... 244Neuronopatías..................................................................................................................... 245Axonopatías ........................................................................................................................ 246

Mielinopatías........................................................................................................................... 247Afectación transmisional del impulso nervioso....................................................................... 248Miopatías................................................................................................................................. 251Vasculapatías tóxicas .............................................................................................................. 251Neuropatías tóxicas de especial interés .................................................................................. 251

XII CONTENIDO

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Patologías tóxicas de la función pulmonar.............................................................................. 255Elementos anatomofisiológicos .......................................................................................... 255Procesos tóxicos en el pulmón............................................................................................ 256Aspiración de partículas..................................................................................................... 262Fiebre del soldador. Fiebre por metales, teflón, etc. ......................................................... 263

Hepatopatías tóxicas................................................................................................................ 263Recuerdo anatómico y fisiológico ...................................................................................... 263Principales reacciones hepatotóxicas ................................................................................ 267

Nefropatías de origen tóxico ................................................................................................... 272Procesos nefrotóxicos ......................................................................................................... 274

Patologías tóxicas de la piel .................................................................................................... 279Absorción percutánea. La piel como vía de absorción....................................................... 281Toxicodermias..................................................................................................................... 282Interés toxicológico del pelo .............................................................................................. 287Dermitis por contacto......................................................................................................... 287Urticaria y angioedema...................................................................................................... 288Urticarias físicas ................................................................................................................ 288Urticaria de contacto ......................................................................................................... 289Urticaria por picaduras de insectos ................................................................................... 289Urticaria de distribución sistémica .................................................................................... 289Angioedema por fármacos.................................................................................................. 289Dermatitis seborréica ......................................................................................................... 289Efectos nocivos de la luz..................................................................................................... 290Reacciones de fotosensibilización ...................................................................................... 293Sustancias capaces de producir sensibilización................................................................. 293Necrolisis tóxica epidérmica .............................................................................................. 294Lupus eritematoso de origen tóxico ................................................................................... 294

Patologías tóxicas en el aparato digestivo ............................................................................... 295Patologías tóxicas de las gónadas y de la función sexual........................................................ 297Disruptores endocrinos u hormonales ..................................................................................... 301

Receptores de estrógenos ................................................................................................... 304Mecanismos de acción........................................................................................................ 305Hipótesis cinética ............................................................................................................... 306Receptores de andrógenos .................................................................................................. 306Principales disruptores endocrinos .................................................................................... 307Preocupación y actuaciones internacionales ..................................................................... 309

Otras patologías tóxicas endocrinas ........................................................................................ 310Cardiotoxicidad ....................................................................................................................... 311

Cardiotoxicidad de toxinas peptídicas ............................................................................... 315Alcoholes ............................................................................................................................ 316Hidrocarburos halogenados ............................................................................................... 316Anestésicos ......................................................................................................................... 316Antibióticos......................................................................................................................... 317

Patologías tóxicas de la sangre y de la médula ósea ............................................................... 317Acciones tóxicas sobre los hematíes................................................................................... 318Acciones tóxicas sobre los leucocitos................................................................................. 319Acciones tóxicas sobre la hemostasia ................................................................................ 320Enfermedades tumorales en el sistema hematopoyético .................................................... 321

CONTENIDO XIII

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Ototoxicología ......................................................................................................................... 321Patologías tóxicas de los ojos .................................................................................................. 323Síndromes patológicos complejos ........................................................................................... 327

Síndrome de intolerancia idiopática ambiental ................................................................. 327Síndrome del edificio enfermo o patógeno ......................................................................... 328Enfermedad de la Guerra del Golfo Pérsico...................................................................... 328

Genotoxicología ...................................................................................................................... 329Bibliografía.............................................................................................................................. 337

Capítulo 8. Factores que modifican la toxicidad

Factores que dependen del medio ambiente. Condicionantes físicos ..................................... 342Condiciones climáticas y meteorológicas .......................................................................... 342Actividad lumínica.............................................................................................................. 342Temperatura........................................................................................................................ 342Presión atmosférica ............................................................................................................ 343Ruido................................................................................................................................... 343Ciclos biológicos ................................................................................................................ 343

Factores que dependen del individuo. Condicionantes biológicos.......................................... 344Especie................................................................................................................................ 344Raza .................................................................................................................................... 344Sexo..................................................................................................................................... 345Edad.................................................................................................................................... 345Individuo............................................................................................................................. 348Salud /Enfermedad ............................................................................................................. 352Situación psicosocial .......................................................................................................... 352

Factores derivados de las condiciones de absorción ............................................................... 353Cronotoxicología y Cosmotoxicología.................................................................................... 354

Ciclos o ritmos del Universo .............................................................................................. 354Cronosusceptibilidad ............................................................................................................... 362Bibliografía.............................................................................................................................. 364

Capítulo 9. Interacciones entre fármacos

Interacción fisicoquímica ........................................................................................................ 369Interacción farmacocinética .................................................................................................... 369

Influencias sobre la absorción............................................................................................ 369Interferencias en la distribución......................................................................................... 371Interacciones en la biotransformación............................................................................... 372Interacciones en la excreción ............................................................................................. 374

Interacción farmacodinámica .................................................................................................. 375Interferencias sobre los receptores ..................................................................................... 376Interacciones funcionales ................................................................................................... 376Interacciones de medicamentos con alimentos .................................................................. 376Caso particular del alcohol etílico..................................................................................... 382

XIV CONTENIDO

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Sinergismo, adición y potenciación......................................................................................... 383Yatrogenia................................................................................................................................ 384Decálogo para el médico que receta........................................................................................ 384Bibliografía.............................................................................................................................. 386

Capítulo 10. Antagonistas y antídotos

Principios generales para el empleo de antídotos y antagonistas ............................................ 388Principales antagonistas .......................................................................................................... 389Principales antídotos................................................................................................................ 393Botiquines de antídotos. Recomendaciones ............................................................................ 400

Botiquines domésticos ........................................................................................................ 401Botiquines de Centros de Asistencia Primaria ................................................................... 401Botiquines de Centros penitenciarios ................................................................................. 401Botiquines de empresas ...................................................................................................... 401Botiquines de Servicios de urgencias extrahospitalarios ................................................... 401Botiquines de Hospitales, niveles I y II .............................................................................. 401Botiquín de Hospital de Referencia Toxicológica .............................................................. 401Botiquín de Hospital de Referencia Nuclear ...................................................................... 401

Bibliografía ............................................................................................................................. 402

Capítulo 11. Evaluación de la toxicidad y del riesgo. Toxicología experimental

Fuentes del conocimiento toxicológico................................................................................... 403Experimentación toxicológica: objetivos, fundamentos y tipos.............................................. 404

Objetivos básicos de la experimentación toxicológica....................................................... 404Principios de la experimentación toxicológica .................................................................. 404Tipos de investigaciones toxicológicas experimentales...................................................... 407

Diseño y componentes de los modelos toxicológicos experimentales.................................... 408El sustrato biológico /especie animal................................................................................. 409Número y distribución de las unidades experimentales ..................................................... 411Selección de las dosis y grupos .......................................................................................... 413Elección de la vía de exposición......................................................................................... 413Periodo de exposición......................................................................................................... 414Biomarcadores de toxicidad /toma de muestras ................................................................. 414Análisis de resultados ......................................................................................................... 416Modelo predictivo ............................................................................................................... 418Condiciones generales........................................................................................................ 418

Principales ensayos toxicológicos regulados .......................................................................... 419Toxicidad aguda ................................................................................................................. 419Capacidad corrosiva .......................................................................................................... 423Capacidad irritante dérmica y ocular ................................................................................ 424Capacidad sensibilizante.................................................................................................... 425Toxicidad por exposición repetida o prolongada ............................................................... 425Carcinogenicidad ............................................................................................................... 426Mutagenicidad .................................................................................................................... 427

CONTENIDO XV

00 toxicologia alim 10/12/08 09:28 Página XV

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo ................................................................. 429Toxicidad para el medio ambiente...................................................................................... 432Cinética en el organismo y el medio ambiente ................................................................... 433Otros tipos de estudios........................................................................................................ 435Propiedades fisicoquímicas ................................................................................................ 436

Métodos alternativos. Toxicidad in vitro ................................................................................. 437Justificación de los ensayos in vitro ................................................................................... 441Ventajas e inconvenientes de los ensayos in vitro............................................................... 441

Métodos de toxicología molecular .......................................................................................... 443Las reglamentaciones sobre la experimentación toxicológica ................................................ 444

Requerimientos reguladores ............................................................................................... 444Protocolos de ensayo .......................................................................................................... 444Buenas Prácticas de Laboratorio....................................................................................... 446Protección de los animales de experimentación. Legislación ............................................ 449Legislación de protección de los trabajadores ................................................................... 450

Análisis del Riesgo Tóxico...................................................................................................... 450Identificación de los peligros potenciales .......................................................................... 452Evaluación dosis - respuesta (toxicidad / seguridad)......................................................... 454Evaluación de la exposición ............................................................................................... 454Caracterización del riesgo ................................................................................................. 456La gestión o manejo del riesgo........................................................................................... 460Comunicación del riesgo .................................................................................................... 460Control o seguimiento del riesgo........................................................................................ 461El sistema REACH.............................................................................................................. 461

Bibliografía.............................................................................................................................. 464

Capítulo 12. Toxicología clínica

Centros antitóxicos .................................................................................................................. 468Servicio de información y asesoramiento toxicológico (SIT o CIT) .................................. 468Servicio de análisis toxicológico ........................................................................................ 470Servicio de tratamiento de intoxicados .............................................................................. 471

Coordinación intercentros ....................................................................................................... 471Farmacovigilancia y toxicovigilancia ................................................................................ 472

Epidemiología de las intoxicaciones ....................................................................................... 473Bibliografía.............................................................................................................................. 477

Capítulo 13. Diagnóstico de la intoxicación

Signos anatomopatológicos de la muerte por intoxicación ..................................................... 480Disposición del cadáver ..................................................................................................... 480Coloración de la piel .......................................................................................................... 480Corazón y aparato circulatorio .......................................................................................... 482Pulmón................................................................................................................................ 482Cerebro ............................................................................................................................... 482Hígado ................................................................................................................................ 482

XVI CONTENIDO

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Bazo .................................................................................................................................... 482Riñón................................................................................................................................... 482Estómago e intestino........................................................................................................... 483

Diagnóstico biológico.............................................................................................................. 483Parámetros biológicos y bioquímicos: Biomarcadores ...................................................... 483Experimentación animal y vegetal...................................................................................... 490Ensayos inmunológicos ...................................................................................................... 492

Bibliografía.............................................................................................................................. 492

Capítulo 14. El análisis químico-toxicológico

Niveles de complejidad de los Laboratorios de Toxicología................................................... 494Fases de actividad en un laboratorio de Toxicología .............................................................. 496La muestra para el análisis toxicológico (judicial, clínico, ambiental) ................................... 497Cadena de custodia.................................................................................................................. 497

Consideraciones generales sobre las muestras biológicas ................................................ 498Introducción al análisis químico-toxicológico ........................................................................ 502Modalidades del análisis químico-toxicológico ...................................................................... 503Fases de un análisis químico-toxicológico general ................................................................. 503Dotación básica de un laboratorio de Toxicología analítica.................................................... 503Orientación de los análisis toxicológicos ................................................................................ 504

Información general ........................................................................................................... 504Información clínica ............................................................................................................ 505

Variables que influyen en los resultados analíticos ................................................................. 505Momento de toma de la muestra......................................................................................... 505Estabilidad del compuesto en la muestra ........................................................................... 506Amplitud y reproducibilidad del método analítico ............................................................. 507Interferencias en el método ................................................................................................ 508

Normativas de Garantía de calidad en los análisis toxicológicos............................................ 509Interpretación de los resultados analíticos............................................................................... 510

El riesgo de la excesiva sensibilidad instrumental............................................................. 512El informe toxicológico........................................................................................................... 518Bibliografía.............................................................................................................................. 519

Capítulo 15. Sistemáticas analíticas toxicológicas

Clasificación de los tóxicos conforme a los métodos de análisis............................................ 521Sistemáticas analíticas toxicológicas....................................................................................... 521Sistemáticas para gases y vapores ........................................................................................... 523

Gases tóxicos en la atmósfera ............................................................................................ 524Sistemáticas para tóxicos inorgánicos ..................................................................................... 525

Preconcentración................................................................................................................ 526Especiación......................................................................................................................... 526Técnicas electroanalíticas .................................................................................................. 527Determinación directa por espectrofotometría EAA .......................................................... 528

CONTENIDO XVII

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Espectrometría de emisión de plasma ................................................................................ 528Técnicas cromatográficas. Electroforesis........................................................................... 528

Sistemáticas para tóxicos orgánicos ........................................................................................ 528Hidrólisis y digestiones ...................................................................................................... 529Extracciones con disolventes orgánicos ............................................................................. 529

Métodos previos y simplificados de análisis toxicológico ...................................................... 538Inmunoensayos........................................................................................................................ 538

Ventajas e inconvenientes de los inmunoensayos ............................................................... 540Métodos químicos simplificados......................................................................................... 541

Análisis toxicológico del pelo ................................................................................................. 542Bibliografía.............................................................................................................................. 543

Capítulo 16. Bases generales para la asistencia y tratamiento de intoxicados

Primeros auxilios al intoxicado ............................................................................................... 545Vía inhalatoria.................................................................................................................... 546Vía cutánea ......................................................................................................................... 547Vía digestiva ....................................................................................................................... 549Vía rectal ............................................................................................................................ 551

Tratamiento médico cualificado .............................................................................................. 551Mantenimiento de las funciones respiratoria y circulatoria ............................................. 552Diagnóstico clínico y analítico........................................................................................... 553Intensificación clínica de las medidas de urgencia ............................................................ 553Tratamiento específico y antidótico.................................................................................... 556Tratamiento sintomático ..................................................................................................... 557Vigilancia y control............................................................................................................. 557

Complicaciones de las intoxicaciones agudas......................................................................... 558Síndrome serotoninérgico y Síndrome maligno por neuroléticos....................................... 559

Diagnóstico y tratamiento de las lesiones por radiaciones...................................................... 560Prioridades en el tratamiento de las víctimas de desastres químicos ...................................... 562Bibliografía.............................................................................................................................. 563

Índice analítico ........................................................................................................................... 565

XVIII CONTENIDO

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El tiempo transcurrido desde la 3ª. edición, conla consecuente evolución de los conocimientostoxicológicos, y el haberse agotado los ejemplarescorrespondientes a la misma, nos han decidido aafrontar una nueva edición que, introduzca los másimportantes avances en las distintas facetas de estaciencia. También hemos querido mantener laestructura de la obra, con capítulos dedicados a losprincipales cimientos de la Toxicología, partiendodesde bases químicas, biológicas, bioquímicas,anatómicas y fisiológicas, que permitan a los estu-diosos, cualquiera que sea su formación previa,introducirse directamente en cada uno de los temas;se ha dado especial atención a los nuevos conoci-mientos en mecanismos de toxicidad, para nosotrosfundamentales para explicar los procesos fisiopato-lógicos y los abordajes terapéuticos así como parainterpretar los resultados analíticos y la valoracióndel riesgo. Nunca nos cansaremos de insistir en quela Toxicología mecanicista es hoy más importanteque la descriptiva clásica con el estudio de tóxico atóxico, relegado a diccionarios o enciclopedias.

Para esta actualización he contado con la cola-boración de mi hijo Guillermo, quien ya me habíaayudado en ediciones anteriores, toxicólogo biencurtido en la investigación, en la documentación yen la docencia universitaria, todo lo cual me llenade satisfacción y orgullo.

Nuevamente hemos querido buscar el equili-brio entre recoger los nuevos conocimientosfrente a nuestra preocupación por seguir mante-niendo la obra dentro de unas dimensiones queatraigan al estudioso, aunque, obviamente, elvolumen sea mayor en cada nueva edición. Enesta disyuntiva hemos tenido muy presente lacalurosa acogida y las opiniones de los profeso-res y alumnos de los países de habla españolaque utilizan el libro.

Nuestro sincero reconocimiento a todos ellos,así como a la Editorial Díaz de Santos por las con-tinuas atenciones que dedica a nuestras obras y elinterés con que las publica.

Manuel REPETTO

Prólogo a la cuarta edición

XIX

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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA

DE LA TOXICOLOGÍA

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PERIODO PRIMITIVO. EDAD ANTIGUA

El veneno en la caza, la mitología y el delito

Puede decirse que cada época histórica ha teni-do su tóxico, y que los venenos han desempeñadoun importante papel en la historia, sea con finespositivos (caza, exterminio de plagas o animalesdañinos, medicamentos, etc.) o con fines crimina-les, lo cual ha hecho que su estudio, es decir, latoxicología, se haya desarrollado gradual y para-lelamente a estas prácticas.

Es de suponer que el hombre prehistórico yatuvo conocimiento de propiedades tóxicas de algu-nas sustancias minerales, animales o vegetales. Laexperiencia ha enseñado al hombre qué sustanciasresultan perjudiciales y cuáles no lo son tanto, yalgunas de ellas fueron empleadas por el hombreprimitivo para la caza y, posteriormente, con fineseuforizantes, terapéuticos o criminales.

Muy probablemente fueron los productos deorigen vegetal los tóxicos primeramente maneja-dos. Así, en algunos palafitos de la Edad delBronce se han encontrado frutos del papaver.

Investigaciones arqueológicas de G. Saint-Hilaire y Parrot han proporcionado conocimien-to sobre el empleo de tóxicos por los hombresdel Paleolítico, que impregnaban las puntas delanzas o flechas con diferentes sustancias. Aun

hasta nuestros días, los bosquimanos de Áfricahan seguido utilizando para ello mezclas deAmaryllis distichia, varias especies de Euphor-bium y Acocanthera; algunos pueblos utilizarontambién venenos de serpientes y de araña negra.Otras tribus africanas han empleado desde tiem-po inmemorial semillas de Strophantus hispiduso Strophantus kombe. Aristóteles (384-322 a.C.)apunta el uso del veneno de víboras, y Estrabón(63-20 a.C.) el de peces. Dioscórides (siglo I) citael uso del tejo y el eléboro (tetanizante e hipoten-sor), también usado por los castellanos con elnombre de «yerba de las ballestas», y como expo-ne Scarlato (2007) se observa claramente unadiferenciación regional en el uso de estos vene-nos; en Japón el acónito, en Oceanía los tetanizan-tes y sofocantes, y en América una gran diversi-dad, como tuvieron ocasión de comprobar losdescubridores. En la zona del Amazonas se usapreferentemente el curare y el estrofanto en las«flechas herboladas», en Colombia, Panamá, Ni-caragua, Costa Rica, sur de Venezuela, Guayana,etc., se emponzoñaban flechas con ácaros (quecontienen numerosos alcaloides) y venenos dereptiles, como la rana dorada, sapo minero, etc.(Dendrobates auratus o tinctorius, Phylobactesterribilis o bicolor) en que los indios clavaban fle-chas y ponían cerca del fuego, para que con elcalor segregara el veneno. Y en América delNorte, los pieles rojas y mexicas aplicaban losvenenos de serpientes y alacranes.

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Se sabe que el emperador del Japón Shen-Nung (3.500 a.C.) poseía un jardín botánico conplantas medicinales y tóxicas; posteriormente losjaponeses extraían un cardiotóxico del crisante-mo. En Egipto de los faraones se utilizabandiversos tóxicos cuyo conocimiento estaba reser-vado a los sacerdotes, como ocurría en muchastribus primitivas.

El veneno más clásico de todos los tiempos hasido el arsénico, en forma de diferentes compues-tos, y ya figura en lo que se tiene por el texto demedicina más antiguo, escrito hace más de cuatromil años en tablillas de barro encontradas enMesopotamia por el norteamericano Samuel S.Kramer en 1956. En el Papiro de Ebers datadohacia el año 1500 antes de Cristo, (descubiertopor el egiptólogo alemán Georg Ebers) se encuen-tra la documentación escrita más antigua acercade medicamentos y de venenos, con referencias aplomo, antimonio, cobre, cáñamo índico, papaver,conina, acónito, hioscina, helebro, opio, etc. De lamisma época es el papiro egipcio de Hearst, conreferencias al veneno de las serpientes y de otrosanimales.

En el Papiro de Saggarah se hace referencia alas propiedades tóxicas de la almendra amarga,que, según el Papiro del Louvre, resulta ser elejemplo más antiguo del uso de un veneno comomedio de ejecución.

En los libros Veda (1500 a. C.), especialmenteen el Ayurveda o libro de la Ciencia de la Vida, seencuentran citados algunos venenos y se danrecomendaciones para la terapéutica de envenena-mientos con antídotos a base de miel, mantequilla,asafétida, etc. En la parte del Ayurveda deno-minada Surusta, se citan venenos vegetales comoel oleandro y minerales como el arsénico y elmercurio, y se habla ya de acciones abortivas.

Salomón (972-929 a. C.) en sus Proverbiosdescribe perfectamente la embriaguez alcohólica.

Tanto la mitología oriental, como la griega o laromana hacen frecuente empleo de tóxicos, aun-que, como dice Mata: «Los dioses no envenenanni hacen envenenar, por ser este recurso infame eindigno de la majestad de un dios». Se refiere alos dioses de la Tierra, porque los del Mar sí inter-vienen en suicidios y envenenamientos mitológi-cos. De todas maneras, las alusiones al tema sonfrecuentes:

[...] de la grieta del Parnaso, donde estaba elOráculo de Delfos, se desprendía el ácido car-bónico, y en algunos sitios el sulfhídrico, gasesque aportaban sus propiedades farmacodiná-micas a las ceremonias. [...] Una de las flechasde Hércules envenenada con sangre de la hidrade Lerna hirió al centauro Chirón. [...] El caza-dor Orion fue mordido por una serpiente vene-nosa. [...] Este mismo animal muerde a Eurídi-ce cuando huye para casarse con Orfeo...

También encontramos que Anfitrite, celosa deNeptuno, envenenó las aguas donde se bañaba laninfa Escila.

La laguna Estigia exhalaba gases deletéreos yera considerada como infernal.

Pero también en la tierra mitológica, la esposade Orfeo, Eurídice, muere a causa de la mordedurade una serpiente, y la historia de Hércules repiteuna serie de envenamientos, e incluso su mismamuerte fue por intoxicación al ponerse la túnicamojada en la sangre del centauro Neso.

La historia mitológica de Medea es la de unaenvenadora de oficio, como lo sería, histórica-mente, Locusta.

2 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL

Figura 1.1. Papiro de Ebers (aprox. 1500 a. C.).Escrito en caracteres hieráticos (escritura jeroglíficaculta egipcia). Se conserva en el museo de Leipzig

(Alemania).


Encontramos en la mitología un suicidio porintoxicación, el de Estenobea, y los asesinatos deGlauce, Teseo, Ciro, etc.

Por su parte, la Biblia recoge homicidios y sui-cidios, e incluso leemos la recomendación deMoisés de limpiar bien de cardenillo los utensiliosde cobre. En el Éxodo (7:20-21), al describir lasplagas de Egipto, se recoge que las aguas del Nilose volvieron rojas y no se podían beber, lo que hasido interpretado como la primera referencia auna marea roja por microalgas; idéntica interpre-tación puede hacerse de la cita del explorador ehistoriador Álvar Núñez Cabeza de Vaca, al ano-tar (1536) que en el México precolombino se rela-cionaba el comienzo del año con la llegada de lasmareas rojas, lo que supondría un carácter cíclicode éstas, aún no demostrado.

No puede olvidarse el establecimiento en Gre-cia del «Veneno del Estado», principalmente lacicuta, como medio de ejecución, y Platón regis-tró el cuadro clínico de la ejecución de Sócrates(399 a. C.) con notable exactitud, y que a Alejan-dro Magno su propio médico lo intentó envenenar(331 a C.).

Hipócrates (460-377 a. C.), llamado el padre dela Medicina, incluye en su famoso Juramento que«... jamás me dejaré inducir a administrar a nadieun veneno o un medicamento que conduzca a lamuerte o al aborto...»

Teofrasto (371-287 a. C.), el más célebre discí-pulo de Aristóteles y el botánico mejor conocidode la Antigüedad, describió las plantas de su tiem-po señalando algunas venenosas.

Dos poemas debidos a Nicander y Colofón(185-135 a. C.), aunque en gran parte fantásticos,están basados en observaciones y experiencias detipo toxicológico; así Alexefármica refiere laspropiedades tóxicas de varias sustancias, en tantoque en Theriaca, término que vino a significarantídoto, se alude a tratamientos de intoxicados.

Muy familiar es la leyenda de Mitrídates VI,rey del Ponto, (120-63 a. C.), quien por miedo aser envenenado a consecuencia de sus conflictoscon Roma, tomaba regularmente pequeñas perocrecientes cantidades y mezclas de venenos parahacerse resistente a los mismos pero, tras serderrotado por Pompeyo, al querer suicidarse, nolo consiguió por encontrarse inmunizado, y hubode pedir a un soldado que lo matara con su espa-

da. En su honor se denominaron mitridáticos omitridatos a mezclas preventivas compuestas porgran número de ingredientes y confeccionadascon ritos místicos y encantamientos, y que se usa-ron como remedios preventivos contra la peste,las fiebres malignas y las mordeduras de los ani-males venenosos y envenenamientos. Una de lasmás populares prescripciones de este tipo, la lla-mada «Eltheriac» de Andrómaco, se componía de60 ingredientes.

Por su parte, Dioscórides (40. d. C.), médico deNerón, hizo un interesante aporte toxicológico ensu De Universa Medica al discutir sobre venenosy antídotos, agrupándolos según su origen vege-tal, animal o mineral.

Los romanos también hicieron de los venenosun uso político, y la corte del emperador solíatener un envenenador oficial. Éste es el caso deLocusta, una esclava que fue condenada por asesi-nato, pero una vez indultada se convirtió enexperta envenenadora al servicio propio y delEstado. Fue encargada por Agripina para envene-nar al emperador Claudio, su marido, al parecercon Amanita phalloides, y ayudó a Nerón a elimi-nar a su hermanastro Británico. El uso domésticocomún de los venenos por las mujeres romanasdio lugar a la Ley Cornelia (81 a. C.), por la cualsi el convicto de envenenamiento era patricio se leconfiscaban sus propiedades y se le desterraba,mientras que si se trataba de un plebeyo se le con-denaba a muerte.

A pesar de esto se llegó a refinamientos insos-pechados, especialmente en la forma de adminis-trar el tóxico; en las excavaciones de Pompeya sehan encontrado sortijas con cavidades para conte-ner el veneno y con punzones disimulados para suinoculación. Los compuestos de arsénico eran losmás utilizados, aunque también se empleaba elacónito, el beleño y el cólquico. También usaronel polvo de cantáridas como afrodisíaco.

EDAD MEDIA (SIGLOS V-XV)

Para los árabes, herederos de la medicina grie-ga, la cual desarrollaron con su química prácticamediante la preparación y extracción de medica-mentos, tras inventar tres de las operaciones bási-cas de la química: destilación, sublimación y cris-talización, no fueron desconocidos los venenos.

DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA 3


Así, el más prominente de los médicos árabes,Avicena (980-1037), nacido en Persia y conocidocomo el Príncipe de los Médicos, dedica el libroV de su Canon de Medicina a tratar las drogas ysus prescripciones; al final de su vida se permitióuna existencia desordenada y murió intoxicadopor un midriático preparado con opio.

El sabio sufí, nacido en Murcia y viajero conti-nuo de España a Persia, Jabir ibn Hayyan, Gabir oGeber para los occidentales, en su Libro de losvenenos de los tres reinos, mineral, vegetal y ani-mal, establece cinco clases de espíritus: azufre,arsénico, mercurio, amoniaco y alcanfor, y refle-xiona sobre la dosis tóxica.

Por su parte, el filósofo y médico judío españolMoisés ben Maimón o Maimónides (Córdoba,1135-1204) escribe en árabe ampliamente sobremedicina y farmacia; en su libro Los venenos ysus antídotos (1198), da consejos para evitar lasintoxicaciones y prescribe su tratamiento. Pocosaños después (1240) Federico II, emperador deAlemania y rey de Sicilia, promulgó un edicto porel que separaba la Medicina y la Farmacia, y sereglamentaba el ejercicio de ésta.

En la Edad Media se prodigaron extensamentelos envenenamientos criminales y comenzó ahacerse sentir la necesidad de establecer una toxi-cología médico-legal. Las pruebas para descubrirenvenenamientos se basaban en la observaciónde alguna coloración desusada del cadáver, anor-mal putrefacción, incombustibilidad del corazón,etc., síntomas muchas veces confundibles con losde enfermedades infecciosas. A pesar de ello,eran populares ingeniosos venenos, y la obrasobre venenos de Pietro de Albano, profesor deCiencias en la Universidad de Padua, alcanzóamplia difusión, para tratarse del siglo XV, concatorce ediciones.

Existe abundante literatura sobre la difusión delos envenenamientos criminales en la Italia delsiglo XV, y en algunas obras se destaca a la fami-lia Borgia entre los mejores especialistas.

De la familia española Borja, Alfonso (1378-1458) era profesor de Derecho cuando fue nom-brado obispo de Valencia y más tarde cardenal enRoma (donde italianizó su apellido a Borgia) yfinalmente, papa con el nombre de Calixto III. Sellevó a Roma a su sobrino Rodrigo, diplomático ytambién cardenal y papa con el nombre de Alejan-dro VI; muy mujeriego tuvo numerosos hijos, en-

tre ellos, César, cardenal (aunque renunció) ymilitar y cortesano de éxito (apodado Valentino),y Lucrecia, con historia o leyenda de amoríos,incluso incestuosos con su padre y hermanos,intrigas y uso de venenos, generalmente constitui-dos por compuestos arsenicales y restos de anima-les (ptomaínas).

Se llegó a decir que el papa Borgia, AlejandroVI, envenenó a varios de sus cardenales y élmismo fue víctima de envenenamiento, aunque enrecientes trabajos aparece como inocente, y supropia muerte atribuida a una enfermedad febril,probablemente paludismo.

Es lógico pensar que los Borgia quizá no hicie-ron mayor uso de los venenos que algunos gober-nadores de la escuela de Maquiavelo, ya que du-rante esta época el veneno fue un arma común enla vida social y política de las cortes europeas, par-ticularmente de Francia e Italia; en los primerosdos tercios del siglo XV, murieron envenenadosnueve sucesores de Carlomagno y cinco papas.

Alrededor de 1420, el Consejo de los Diez, deVenecia, tenía una escala o baremo de precios parael envenenamiento de las gentes; el valor dependíadel rango de las víctimas y de la dificultad de apro-ximación al sujeto. En las actas de sus reunionesse reflejan las deliberaciones y las remuneracionescorrespondientes a la eliminación de ciertas perso-nas; el éxito de la operación se marcaba en el mar-gen del archivo con la palabra factum, y los vene-nos más comúnmente empleados eran arsenicales,sublimado corrosivo y acónito.

Durante este periodo, la semiología toxicoló-gica avanzó poco, y la detección de los envene-namientos era dificil porque se confundían lossíntomas con los de muchas enfermedades. Los


Figura 1.2. Hermanos Rodrigo y Lucrecia Borgia.


alimentos defectuosamente preservados se sazona-ban fuertemente y ello enmascaraba más fácilmen-te el sabor del veneno. La única operación de to-xicología analítica consistía en dar de comer a unanimal los restos del alimento sospechoso.

Por ello, la única forma de descubrir al envene-nador era atraparlo en el momento de contaminarel alimento; de aquí que durante los siglos XVI yXVII los envenenamientos llegaran a constituiruna seria amenaza pública en Italia, Francia,Holanda e Inglaterra; puede encontrarse una deta-llada relación de estos hechos en Poisons andPoisoners, de C. J. S. Thompson (193l).

Como la ya citada familia Borgia, la de losMédici también alcanzó notoriedad en el uso delos venenos; se cuenta que Alejandro, Duque deFlorencia envenenó a su propia madre, y Catali-na (1519-1589), sobrina del papa Clemente VII,tras casarse con el que después fue rey de Fran-cia como Enrique II, introdujo en este país losmétodos italianos, y experimentaba con lospobres la efectividad y dosificación de los vene-nos; también llevó a Francia, además de los per-fumes florentinos, la costumbre de introducir enla comida un trozo de cuerno de unicornio (rino-ceronte) para, según se decía, destruir cualquiertóxico. Iguales propiedades se atribuían a laspiedras de bezoar, concreciones de origen biliarque se extraían del intestino de animales, gene-ralmente cabras, hasta que el rey Carlos IX, hijode Catalina, instigado por su médico, el presti-gioso Ambrosio Paré, ordenó que se hiciera unaexperiencia con un preso, al que un boticarioadministró bicloruro de mercurio y seguidamen-te bezoar, que no contrarrestó la intoxicación,demostrándose la inefectividad del «antídoto».En Praga se realizó una experiencia similar conun condenado (1565) que, por supuesto, tambiénmurió.

La actividad más próspera de la época se desa-rrolló en el sur de Italia, incluida Sicilia. El másfamoso de estos delincuentes fue una mujer, lla-mada Toffana, residente en Napóles, a quien sehizo responsable de la muerte de varios cientos depersonas (unas 600) entre las que se citan lospapas Pío III y Clemente XIV. Su principal prepa-ración era el acqua toffana que por la sintomato-logía que ha llegado hasta nosotros parece queestaba constituida por arsénico y cantáridas; seembotellaba en frascos que mostraban la imagen

de algún santo, normalmente san Nicolás de Bari,nombre asociado al de un manantial cuyas aguasparecían tener notables propiedades curativas.Fué ajusticiada en 1719.

Por el mismo tiempo aparece otro famoso ve-neno, conocido como acquetta de Peruzzia, elcual se preparaba espolvoreando con arsénico vís-ceras de cerdo; los líquidos de la putrefaccióndisolvían el arsénico, a cuya toxicidad se unían lasptomaínas (gr. ptoma, cadáver) producidas.

Una seguidora de Toffana fue Jerónima Spara,que operó en Roma hacia 1659 y encabezaba unasociedad secreta integrada principalmente por jóve-nes casadas pertenecientes a algunas de las másopulentas familias. En reuniones regulares celebra-das en casa de Spara se obtenían venenos e instruc-ciones para su uso. La extraña relación de jóvenesviudas con Spara promovió una investigación queconcluyó con el ahorcamiento de Spara y docemujeres más y el azote público de muchas otras.

Otro envenenamiento legendario es el deLadislao, rey de Nápoles, de quien se dice quemurió a consecuencia de una intoxicación arseni-cal, producida durante el coito por un algodónimpregnado en el veneno y que su amante sehabía colocado en la vagina, quien previamentese había inmunizado mediante dosis progresivasdel tóxico.

Según otra leyenda la muerte de Ladislao(1414) se produjo a causa del veneno que su hijallevaba en los labios.

EDAD MODERNA (SIGLOS XV-XVIII)

Primeros estudios toxicológicos

En el apartado anterior hemos citado las prime-ras obras en que se aludía a las sustancias tóxicas,pero es a partir del siglo XV cuando encontramosya una intención de aproximación científica.Relacionaremos a continuación las principalespublicaciones.

En 1472 apareció un libro de Fernando Panzzeti.El célebre alquimista Arnaldo de Villanueva

escribió el Tractatus de arte cognoscendi venenacum quis timet sibi ea administrare. Santos deArdonis, en 1592, en Venecia, el Opus de Venenis.

Jerónimo Mercurial, profesor de Bolonia, es-cribió el De venenis et malis venenosis.



De considerable interés histórico son los traba-jos de Paracelso sobre el éter y la yatroquímica,con sus estudios sobre las dosis; se anticipó aseñalar la posibilidad de que ciertos venenosadministrados a dosis adecuadas podían actuarcomo medicamentos. Su verdadero nombre eraTeofrasto von Hohenheim (1491-1541) y, al pare-cer, aceptó sin entusiasmo el nombre de Paracel-so en honor del médico romano Celso, o segúntambién se dice fue así llamado para indicar queestaba «próximo al cielo»; recorrió toda Europaantes de establecerse en Basilea.

Paracelso fue el primero que utilizó el conceptode dosis con un sentido cuantitativo; empleócomo medicamentos cantidades apropiadas deextractos de heléboro, alcanfor, convalaria, men-ta, etc., y sustancias ya entonces reconocidascomo tóxicas, tales como derivados de arsénico,mercurio, plomo y antimonio (tártato emético,uno de sus favoritos), para el tratamiento de diver-sas enfermedades, como la sífilis, por lo que fueacusado. En 1564 publicó una Trilogía dedicada a

las autoridades de Carintia (Austria); la primeraparte de la obra consiste en las Siete Defensas, delas que la más conocida es la Tercera Defensa, enque hace una apología del uso de venenos con susprescripciones y establece uno de los más impor-tantes pensamientos toxicológicos de todos lostiempos, lamentablemente olvidado con harta fre-cuencia. Aunque escrito en alemán, se hizo famo-sa la traducción latina anotada al margen:

— ¿Hay algo que no sea veneno?— Todas las cosas son veneno y no hay nada

que no lo sea.— Solamente la dosis determina que una cosa

sea o no veneno: dosis sola facit venenum.

Merece la pena añadir aquí el pensamiento deun toxicólogo oriental del siglo pasado (Jeyarat-ham, Sri Lanka, 1980):

No hay sustancias inocuas, sólo hay formas inofensivas de manejarlas.


Figura 1.3. Paracelso (Theophrastus PhillipusAureolus Bombastus von Hohenheim) (1491-1541)

y su Tercera Defensa.

Portada de la Trilogía Carintia, que incluye la TerceraDefensa de Paracelso (Colonia, 1564). Biblioteca

Walleriana, Upsala, Suecia.


aunque, como también había escrito el inglés Pe-ter M. Latham (1789-1875): medicamentos y ve-nenos son a veces las mismas sustancias adminis-tradas con diferente intención.

En 1527, la obra de Matthioli de Siena alude alos polvos del archiduque de Austria como contra-veneno del arsénico, cuya virtud, según Rogneta,residía en el vino con el cual se administraba.

Un autor notable del siglo XVII es Fabricio deHilden, con su obra Opera Omnia, que habla delos vapores malignos que el arsénico envía a lasvísceras nobles y que por las venas llegan al híga-do, por las arterias al corazón, y por los nervios alcerebro.

Zachias, en su Medicina legal, discute el valorde la cantidad de tóxico que se encuentra en loscadáveres, habla de las vías de penetración y de laabsorción por las mucosas, afirmando como prin-cipio general que si el veneno no es absorbido noproduce ningún efecto aunque se introduzca en elcuerpo.

Un autor del siglo XVI, Chioco, se preocupópor la posibilidad de que se produzcan venenoscon los humores del cuerpo humano, y Reies(siglo XVII) se interesaba acerca de si era posiblealimentarse con veneno y si se podrían comer ani-males envenenados. Courten realizó experimentostoxicológicos en animales, en tanto que Antoniode Trilla publicó en Toledo su Tratado general detodas las tres especies de venenos, como son, deminerales, plantas y animales.

En el siglo XVIII encontramos un crecientenúmero de autores que se van preocupando cadavez más por la toxicología. Mead, Sindor y Neumanaplican a la doctrina de los venenos la yatromate-mática y la quimiatría. Gestoldy se pregunta si haydiferencias esenciales entre los distintos venenos yun remedio apropiado para todos ellos. En tanto queHoffman intenta combatir errores existentes.

Se publica entonces un libro debido a Stenezel,que parece ser el primero de los que se han detitular Toxicología patológica médica.

Nebel relaciona signos de la intoxicación;Sprohuel experimenta con animales; Gmeli se re-fiere a venenos que pueden ser medicamentos; y ala inversa, Isenflam estudia medicamentos quepueden ser venenos.

Aún más fecundo en autores se presenta el si-glo XIX del que el propio Orfila en Noticiabibliográfica relaciona 72.

Aparece el Manual de toxicología, de Franck;el Ensayo de toxicología de Duval, donde se reco-mienda el azúcar como remedio para las intoxica-ciones minerales; la primera edición de la Toxico-logía general de Orfila, donde la relaciona con lafisiología, patología y medicina legal, al igual queArmand de Montgarny, que también la relacionacon la jurisprudencia médica, y Bertrand publicasu Manual médico legal de los venenos.

Eusebio de Salle presenta un cuadro sinópticode los venenos, basado en los adelantos de la his-toria natural, la terapéutica y la medicina legal,relacionando los accidentes que producen con losremedios más indicados y los reactivos para reco-nocerlos. Lamaistre establece unas reglas paradescribir los venenos. Guerin de Hammers estudiala toxicología desde un punto de vista conjunto,químico, fisiológico, patológico y terapéutico.

Además de estos y otros autores que tratan de ircompilando los esparcidos conocimientos, hayotros muchos que se van especializando en deter-minadas sustancias: estricnina, cólquico, bellado-na, veneno de serpientes y de animales ponzoño-sos.

Juan Fragoso, de Toledo, médico de Felipe II,escribió Eritemas quirúrgicos de los medica-mentos compuestos. Encontramos ya preocupa-ción por la toxicología ambiental y la medicinadel trabajo en la obra del italiano Ramazzini(1700) De morbis artificum diatriba. Bernardi-no Ramazzini nació en Capri, en 1633, y fueprofesor de medicina en las universidades deMódena y Padua, de la que llegó a ser rector;murió en Venecia, en 1714; en esa obra, conoci-da también como Enfermedades de los trabaja-dores dedica sendos capítulos a las diferentesprofesiones (mineros, químicos, farmacéuticos,yeseros, estañadores, pintores, herreros, poceros,cloaqueros, sepultureros, tabaqueros, tipógrafos,obstetras, nodrizas, lavanderas, panaderos, carda-dores de lino, cañamo y seda, agricultores, atletas,bañistas, etc.) con agudas observaciones acercade los olores y condiciones de salubridad de loslugares de trabajo y su posible participación enlas enfermedades más comunes de cada profe-sión, apoyándose en frecuentes citas de Hipó-crates, Galeno, Avicena, Mercurial, Juvenal,Marcial, Zacehia y otros autores clásicos. Sobrela contaminación del ambiente urbano escribióel sevillano Ximénez de Lorite De los daños que



puede ocasionar a la salud pública la toleranciade algunas manufacturas dentro de los pueblos(24 de marzo de 1790, Memorias, tomo IX).

Más próximo a la época actual podemos citar aGaltier, con la Toxicología general y su Tratadode toxicología médica, química y legal; Anglada,con su Toxicología general; Pedro Mata, catedrá-tico de la Universidad Central de Madrid, con suCompendio de Toxicología (1875).

Ambrosio Tardieu, con su obra Estudio médi-co-legal sobre el envenenamiento, se adelantó asu época, y aun a la nuestra, en algunos aspectosde su filosofia sobre el tema.

Rabuteau (1874), con Elementos de Toxicolo-gía y medicina legal, y Briaud y Chaudi publi-caron una obra titulada Química legal, donde,además del análisis químico de los venenos, rela-cionan los procedimientos analíticos para man-chas de sangre, esperma, materia cerebral, etc., enla línea del pensamiento de Tardieu, que propug-naba la actuación de unos peritos especializadosen estas materias y diferentes del médico forense.Esta misma orientación la da Dragendorff, cate-drático en Dorpat, en sus Manuales de Toxicolo-gía (1886-1888).

Nacimiento de la toxicología judicial o forense

La frecuencia de envenenamientos en Franciadeterminó que las autoridades comenzaran adesignar a peritos médicos y químicos, y se dictóuna ley que obligaba a recurrir a tales asesora-mientos, y aunque en muchos casos las interven-ciones dieran muy poco resultado por ser la Quí-mica muy rudimentaria, estimularon a los peritosa estudiar el desarrollo de técnicas de análisis, conlo que se inició la verdadera Toxicología analítica.

Fue famoso el proceso de madame Brinvilliers,hija del conde Dreux d'Aubray, mujer hermosa einteligente (1630-1676), de conducta escandalosa,quien con su amante produjo una serie de envene-namientos, incluido el de su esposo. Aunque losperitos no tuvieron éxito en la investigación, pos-teriormente el amante murió en su laboratorio,mientras preparaba un gas tóxico, posiblementearsenamina o arsina, al rompérsele la máscara conla que se protegía.

Otra envenenadora famosa fue Catalina Desha-yes, conocida como «la Voisin» (1680), queregentó un lucrativo negocio para la venta devenenos a mujeres deseosas de enviudar y estuvo


Figura 1.4. Ramazzini y su obra principal.

Tratado de las enfermedades de losartesanos. Segunda edición, 1713.

Bernadino Ramazzini en 1710.


implicada en un atentado frustrado contra la vidade Luis XIV, al proporcionar lo que después sellamaron «polvos de sucesión», compuestos, se-gún Plenck, de arsénico y azúcar de saturno (ace-tato de plomo). Usó también acónito, belladona yopio, y se dice que mató a unos 2.000 niños en untrágico sistema de planificación familiar.

Era tal el temor a los envenenamientos que,según Cesalpino, además de la antigua costumbrede hacer probar la comida a los servidores, se uti-lizaban vajillas de «electro», muy bruñidas, paradetectar, por medio de su empañamiento, la pre-sencia de algún tóxico.

EDAD CONTEMPORÁNEA (SIGLOS XIX-XXI)

Una serie de procesos judiciales que se hicie-ron famosos, como los de madame Lafargue, ma-dame Lacoste, Couty de La Pommerais, en Fran-cia; el de Helena Jegado en Holanda, el de LidiaFougines en Bélgica, significaron importantesjalones en el desarrollo de la ciencia toxicológica,al obligar a los peritos de los tribunales no sólo aintensificar sus estudios, sino incluso a enfrentar-se entre ellos, como el proceso Boursier, que, en1823, enfrentó a Orfila, Gaedy y Barruel.

En 1830, el químico inglés James M. Marsh(1789-1846) desarrolla un método para evidenciarla presencia de arsénico en vísceras y alimentosque contribuyó en parte a disminuir los envenena-mientos mediante este elemento químico. Estemétodo, descubierto en 1775 por el químico ale-mán Carlos Guillermo Scheele (1742-1786),basado en la liberación del arsénico en forma dearsina, mediante reducción con hidrógeno nacien-te, y sublimación del elemento al incidir unallama de los gases desprendidos sobre una placafría, fue utilizado judicialmente por primera vezen el proceso Lafarge (1842), donde intervinieronlas insignes figuras toxicológicas de la época,Orfila (por parte de la acusación y de la Justicia) yRaspail (por parte de la defensa). Detalles deaquella discusión pueden encontrarse en la obrade Balthazard Orfila et l'affaire Laffarge.

Pedro Mata, en su Compendio de toxicologíageneral y particular (Madrid, 1875), aunque lodedica «A la memoria del grande Orfila, eternorecuerdo», repetidas veces critica a éste, en favor

de Anglada, llegando a decir que la obra de Orfila,más que un estudio de toxicología es un «tratadode los venenos». Sin embargo, es internacional-mente reconocido que uno de los fundadores de lamoderna ciencia toxicológica fue Mateo José Bue-naventura Orfila (1787-1853) (véase Textbook oftoxicology, Kenneth y Gelling, Oxford UniversityPress, 1959, New York, y numerosas publicacio-nes posteriores e incluso actuales).

Nacido en Mahón, en la isla de Menorca, recibiósu primera educación en Valencia y Barcelona; des-pués se trasladó a París, donde se graduó en Medi-cina en 1811, estudiando también Química. Ocupóla Cátedra de Química reemplazando a Vauquelíndiscípulo a su vez, de Lavoisier, y es interesanteconsignar que recibió una carta del primer ministrode Fernando VII en la que le hacía saber que el reyle nombraba profesor de Química en Madrid, ensustitución de M. Louis Prust; pero al condicionarOrfila su aceptación a un plan de estudios quími-cos, quedó frustrado su regreso a España.

En 1813 publicó Elementos de Química y Trata-do de las exhumaciones Jurídicas, y en 1814, suTratado de Toxicología en dos volúmenes, obra clá-sica y fundamental que aún hoy es reconocida comola primera obra completa de importancia internacio-nal (Backer, 1993). Desarrolló multitud de pruebaspara identificar los tóxicos, que agrupa en seis cla-ses. En su obra describe además las propiedadesfísicas, químicas, fisiológicas y tóxicas de las sus-tancias, deteniéndose en los métodos de tratamiento.

Experimentó con animales a los que administra-ba cantidades conocidas de sustancias, observandola sintomatología de la intoxicación, y después demuertos examinaba los órganos y analizaba lostejidos. Entre sus más importantes contribucionesdestaca el descubrimiento de que los tóxicos seacumulan en diferentes tejidos.

Fue profesor de Medicina Legal de la Universi-dad de París, y, en 1821, publicó su libro de textotitulado Lecciones de Medicina Legal, que, ennúmero de 60, recogía sus explicaciones universita-rias. En 1831 llegó a ser decano de la Facultad deParís y presidente de la Academia de Medicina, locual no deja de ser un testimonio de la valía denuestro compatriota, que, por muy «afrancesado»que fuera, no dejaba de ser un extranjero en Francia.

Viajó en 1816 y en 1846 a Mahón y Barcelona,Madrid y Sevilla, donde le recibieron sus Acade-mias de Medicina.



Se retiró en 1848, aunque siguió escribiendo ysus libros sobre tóxicos y Medicina Legal estuvie-ron ampliamente difundidos y sirvieron de basepara el desarrollo de estas ciencias en otros países.Así, sir Robert Christison (1797-1882), después degraduarse en Medicina por la Universidad deEdimburgo, fue a París a estudiar toxicología conOrfila, para ser nombrado a su regreso Catedráticode Medicina Forense y Materia Médica de la Uni-versidad de Edimburgo. Escribió A treatise on poi-sons, un excelente libro que fue ampliamente usadoy reimpreso, siendo su cuarta edición, en 1845, laprimera americana.

Christison llegó a ser uno de los principalesmédicos consultantes de Escocia e hizo importantescontribuciones a la farmacología,

TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL - AGENCIA BK · 2014. 10. 29. · Mateo J. B. Orfila (Mahón, 1787-1853),...

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