TRAMADOLMecanismo de acciónAnalgésico de acción central, agonista puro no selectivo de los receptores opioides µ, delta y kappa, con mayor afinidad por los µ.Indicaciones terapéuticasDolor de moderado a severo.PosologíaAjustar dosis según intensidad del dolor y respuesta. Administrar el tiempo estrictamente requerido. Ads. y >12 años:Oral, formas liberación inmediata: inicial, 50-100 mg; mantenimiento, 50-100 mg/6-8 h.Oral, formas retard administradas cada 12 h: 50-200 mg/12 h.Oral, formas retard administradas cada 24 h: inicial, 100-200 mg/24 h; si no se alivia el dolor, elevar dosis en incrementos de 100 mg hasta 300 mg o hasta un máx. 400 mg/día.Oral, formas retard BID: 75 mg/12 h. IM, SC, IV o en infus.: inicial, 100 mg; en la 1 a h, 50-100 mg (dolor moderado) o bien 50 mg cada 10-20 min (dolor severo) sin sobrepasar 250 mg en total; mantenimiento, 50-100 mg/6-8 h.Para todas las vías, máx. 400 mg/día.Niños < 12 años: no recomendado; sólo puede usarse vía parenteral a una dosis unitaria de 1-2 mg/kg.ContraindicacionesHipersensibilidad a tramadol; intoxicación aguda o sobredosis con depresores del SNC (alcohol, hipnóticos, otros analgésicos opiáceos); concomitante con IMAO o que hayan sido tratados durante las 2 sem anteriores; concomitante con linezolid; alteración hepática o renal grave; epilepsia no controlada adecuadamente con tto.; insuf. respiratoria grave; durante la lactancia si es necesario un tto. a largo plazo (más de 2 ó 3 días); para el tto. del s. de abstinencia a opioides.Advertencias y precaucionesMayores de 75 años, I.R. e I.H. moderadas: prolongar intervalos de dosificación. Precaución en dependientes de opioides, con tendencia al abuso, traumatismo craneal, shock, perturbación del conocimiento de origen desconocido, depresión respiratoria, hipertensión intracraneal, porfiria aguda, alteraciones del tracto biliar, epilépticos, tendencia a convulsiones o tratados con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo o metabolizados por CYP3A4 o CYP2D6 o depresores del SNC. Bajo potencial de dependencia, pero a largo plazo puede inducir tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia.Insuficiencia hepáticaContraindicado en I.H. grave. En insuficiencias moderadas, prolongar intervalos de dosificación.Insuficiencia renalContraindicado en I.R. grave. En insuficiencias moderadas, prolongar intervalos de dosificación.InteraccionesVéase Contras y además:Toxicidad potenciada por: depresores centrales, alcohol, ritonavir.

Riesgo de depresión respiratoria por: otros derivados de morfina, benzodiazepinas, barbitúricos.Efecto disminuido por: carbamazepina, buprenorfina, nalbufina, pentazocinaRiesgo de convulsiones con: ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol.Aumenta el INR y equimosis con: cumarínicos.Requerimientos incrementados por: ondasetrón (dolor posoperatorio).Reacciones adversasMareos, cefaleas, confusión, somnolencia, náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad bucal, sudoración, fatiga.

TRAMADOL

BIOSANO

Tramadol

Sistema Nervioso Central : Analgésicos Narcóticos

Composición: Cada ampolla de 2 ml contiene: Tramadol Clorhidrato 100 mg.Acción Terapéutica: Analgésico de acción central.Indicaciones: Dolor moderado a severo, tanto agudo como crónico, así como procedimientos diagnósticos o terapéuticos dolorosos.Propiedades: Farmacodinámica: en los seres humanos y animales el tramadol es metabolizado principalmente por desmetilación O-y N-y conjugación subsiguiente. De manera contrastante con el caso de los animales, en los seres humanos se elimina mucho más droga intacta en la orina. Aparte del metabolito O-desmetiltramadol M1 todos los demás metabolitos son farmacológicamente inactivos. Vidas medias biológicas de tramadol y su metabolito M1 después de administración oral en humanos: en suero 6.8 y 9.4 horas respectivamente y en orina 6.2 y 7.2 horas respectivamente. Después de la administración oral, el tramadol es absorbido rápido y casi por completo (por lo menos 90%). Las concentraciones séricas máximas se alcanzan unas 2 horas después de la administración de tramadol. La biodisponibilidad absoluta de tramadol oral es de cerca de 65%.Posología: Según prescripción médica. Dosis usual adultos: Vía I.V.: 1 ampolla (100 mg) inyectable lentamente o en solución por goteo. Vía I.M.: 1 ampolla (100 mg) cada 6 a 8 horas. En adultos se recomienda que la dosis total no exceda los 400 mg/día; sobre 18 años de edad: 0.7 mg/kg por dosis. Dosis máxima: 5.6 mg/kg.Efectos Colaterales: Se han reportado en forma aislada efectos adversos moderados que no obligan a suspender la terapia con tramadol, pueden aparecer somnolencias, mareos, náuseas, vómitos, sequedad bucal y en forma muy rara cansancio y obnubilación. Raramente se observan alteraciones cardiovasculares como palpitaciones e hipotensión postural. Luego de la administración I.V. rápida de la droga pueden aumentar los efectos adversos y aparecen una sudación profusa, la cual se evita con la administración lenta del fármaco. Se puede disminuir la capacidad de reacción y de alerta de tal forma que hay que tener precaución en la conducción de maquinarias o actividades que requieren alerta máxima. A nivel de la piel puede aparecer picazón, eritema y sensación de calor.Contraindicaciones: Hipersensibilidad al tramadol, intoxicaciones por alcohol,

somníferos, analgésicos y psicofármacos. Existe contraindicación absoluta con los inhibidores de MAO.Advertencias: Embarazo y lactancia: no se debe administrar durante el embarazo y/o lactancia. Administrar con precaución a pacientes geriátricos. Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática severa, previo clearance de creatinina, para saber el grado de daño renal y previo parámetro, que da cuenta de la función hepática. No se debe administrar en forma prolongada por el peligro potencial que puede conducir a una dependencia con aumento de tolerancia. Se debe reducir la dosis en pacientes con hipotiroidismo o con mixedema o hipoadrenalismo.Interacciones Medicamentosas: Si se asocia en forma simultánea a depresores del SNC como codeína puede aparecer una potenciación en el aparato depresor. Se han reportado convulsiones con amitriptilina, amoxapina, clodiacepóxido, clorpromacina, citalopran, clozapina. Se producen efectos aditivos entre los IMAO y tramadol por lo cual se pueden producir serios efectos adversos como náuseas, vómitos, colapso cardiovascular, depresión respiratoria, convulsiones.Sobredosificación: La ingestión o administración por vía parenteral de una dosis alta en forma aguda, puede producir una depresión central con alteraciones cardiovasculares respiratorias, hipotonía e hiporreflexia. Tratamiento: se deben usar las medidas que correspondan y aplicar rápidamente una terapia que antagonice los efectos centrales del tramadol. Estos efectos centrales y respiratorios han sido revertidos con naloxona (antagonista).Presentaciones: Envase conteniendo 3 ampollas. Envase clínico conteniendo 100 ampollas.

TRAMADOL

Nota importante

Escalera del dolor de la OMS

DESCRIPCIONEl tramadol es un analgésico opiáceo con un mecanismo dual de acción. Es una mezcla racémica de los isómeros trans, y cis observándose importantes diferencias desde el punto de vista bioquímico, farmacológico y metabólico entre ambos enantiómeros. El tramadol es un análogo sintético de la codeína, con una menor afinidad que esta hacia los receptores opioides. El tramadol tiene un potencial mucho menor que otros opiáceos para inducir depresión respiratoria y dependencia, pero ambos efectos adversos pueden tener lugar. Los estudios comparativos con otros analgésicos han puesto de manifiesto que el tramadol es equivalente desde el punto de vista analgésico a la codeína, pero menos potente que la asociación codeína+paracetamol o hidrocodona+paracetamol. El tramadol es eficaz como adyuvante para aliviar el dolor en osteoartritis en combinación con los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES). La Organización Mundial de la Salud clasifica el tramadol en el peldaño II de la escalera de dolor (*). La ausencia de efectos gastrointestinales y de efectos cardiovasculares significativos permiten que el tramadol pueda ser una buena alternativa para las personas con artritis que no toleran los AINES.

El tramadol es eficaz en el dolor post-operatorio pero no puede ser utilizado como adyuvante de la anestesia debido a sus propiedades sedantes y a la alta incidencia de depresión respiratoria post operatoria observada en algunos casos.

Mecanismo de acción: el tramadol posee un mecanismo dual de acción farmacológica. El tramadol posee una actividad agonista sobre los receptores opiáceos centrales µ aunque su afinidad hacia estos receptores es unas 10 veces menor que la de la codeína, 60 veces menor que la del propoxifeno y 6.000 veces menor que la de la morfina. El metabolito M1 tiene una afinidad hacia dicho receptor µ 4-200 veces mayor que el tramadol nativo. Los receptores opiáceos es encuentran acoplados a los receptores para proteínas G funcionando como moduladores positivos o negativos de la transmisión sináptica a través de las proteínas G que activan proteínas afectoras. Los agonistas de los receptores opiáceos reducen el AMPc intracelular inhibiendo la adenilato-ciclasa que, a su vez, modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, la dopamina, la acetilcolina y la noradrenalina. El resultado final es la inhibición del estímulo nociceptivo.

Sin embargo, los efectos analgésicos del tramadol no son solo consecuencia de sus efectos agonistas opiáceos. Una importante contribución a los efectos

analgésicos, pero también a sus efectos adversos, es el bloqueo de la recaptación de las aminas sinápticas, parecido al que ocasionan los inhibidores de la monoaminooxidasa. El tramadol inhibe la recaptación de la norepinefrina y de la serotonina en el sistema nervioso central y, de esta manera, impide la transmisión del dolor a través de la médula. Estos efectos son bastante significativos en el efecto analgésico global del tramadol ya que la naloxona no puede revertir completamente sus efectos analgésicos. La estereoquímica del tramadol también influye sobre su afinidad hacia los receptores opiáceos. El enantiómero (+) tiene una mayor afinidad hacia el receptor opiáceo µ, inhibe la recaptación de la serotonina y estimula su liberación. El enantiómero (-) inhibe la recaptación de la noradrenalina estimulando los receptores a2-adrenérgicos. Los efectos inhibitorios del tramadol (racemato) sobre la norepinefrina y la serotonina son unas 100-1000 veces menores que los de la imipramina.

Farmacocinética: el tramadol se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa. Después de su administración oral, el fármaco se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad inicial del 68% que llega al 100% después de varias dosis. Este aumento de la biodisponibilidad se debe a que el tramadol experimenta una metabolización hepática de primer paso saturable. La biodisponibilidad aumenta con la edad y disminuye en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Después de la administración intramuscular o rectal, la biodisponibilidad es del 100% y 78%, respectivamente. La presencia de alimento en el estómago no afecta la absorción del tramadol. Las concentraciones máximas del metabolito activo del tramadol (M1) se obtienen a las 3 horas después de una dosis oral, aunque el fármaco nativo es detectable a los 15-45 minutos y alcanza su máximo a las 2 horas. El efecto analgésico máximo coincide con las máximas concentraciones en plasma del metabolito M1, y se mantiene durante unas 6 horas. Las concentraciones de equilibrio ("steady state") se alcanzan a los 2 días de iniciar el tratamiento con dosis múltiples. La unión a las proteínas del plasma es pequeña (20%). El fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en un 0.1%

El tramadol experimenta un metabolismo hepático de primer paso significativo. En primer lugar se forman los metabolitos O-desmetilado y N-desmetilado. Este metabolismo es estereoselectivo experimentando el enantiómero (-) una O-desmetilación selectiva, mientras que el enantiómero (+) experimenta preferentemente una N-desmetilación. En una segunda fase, los metabolitos O-desmetilados son conjugados para su eliminación. De los 11 metabolitos identificados del tramadol sólo el metabolito M1 (O-desmetiltramadol) tiene actividad analgésica que es, según parece, crítica para la analgesia del tramadol. La desmetilación del tramadol para originar M1 depende el sistema enzimático del citocromo P450 CYP2D6 y, por lo tanto, aquellos fármacos que inhiban dicho sistema, reducirán la eficacia analgésica y aumentarán las reacciones secundarias propias del tramadol nativo (es decir, sin metabolizar). En los adultos normales, la semi-vida de eliminación del tramadol y de su metabolito M1 oscilan entre las 5 y 7 horas. Tanto el fármaco nativo como sus metabolitos se eliminan principalmente

en la orina (90%) apareciendo en las heces tan solo el 10% de la dosis administrada.

En los pacientes con disfunción renal o hepática son necesarias reducciones en las dosis. Cuando el aclaramiento de creatinina es < 80 ml/min, la semi-vida del tramadol aumenta 1.5 a 2 veces en comparación con los pacientes normales. De igual forma, en los pacientes con disfunción hepática o cirrosis, la semi-vida aumenta 2 o 3 veces.

Toxicidad: se ha observado un ligero, pero estadísticamente significativo, aumento en dos tumores murinos comunes, el pulmonar y el hepático, en un estudio de carcinogenicidad en ratones. Los ratones se trataron por vía oral con dosis de hasta 30 mg/kg (90 mg/m² o 0,36 veces la dosis humana diaria máxima ) durante aproximadamente dos años, aunque el estudio no se hizo con la dosis máxima tolerada. Este hallazgo no sugiere un riesgo para los seres humanos. Estos tumores no fueron observados en el estudio de carcinogénsis en ratas (dosis por vía oral de hasta 30 mg/kg, 180 mg/m², o 0,73 veces la dosis humana máxima diaria).

El tramadol no fue mutagénico en los siguientes ensayos: prueba de Ames con Salmonella y activación microsomal, ensayo CHO / HPRT de células de mamíferos, ensayo de linfoma de ratón (en ausencia de activación metabólica), ensayos de mutación letal dominante en ratones, prueba de aberración cromosómica en hamsters chinos y pruebas de micronúcleos ósea en ratones y hámsters chinos. Unos resultados débilmente mutagénicos ocurrieron en presencia de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleos en ratas. En general, el peso de la evidencia de estas pruebas indica que el tramadol no representa un riesgo genotóxico para el ser humano.

No se observaron efectos sobre la fertilidad inducidos por tramadol con dosis orales de hasta 50 mg/kg (300 mg/m²) en ratas macho y 75 mg/kg (450 mg/m²) en ratas hembras. Estas dosis son de 1,2 y 1,8 veces la dosis humana diaria máxima de 246 mg / m², respectivamente.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del dolor moderado o moderadamente intenso:

Administración oral:

Adultos y adolescentes > 16 años: se recomiendan unas dosis iniciales de 25 mg una vez al día, que se irán aumentando con incrementos de 25 mg cada tres días hasta alcanzar los 100 mg/día (es decir, cuatro dosis de 25 mg al día). Más adelante, las dosis se pueden aumentar en 50 mg/día (en el supuesto de que sean bien toleradas) cada 3 días, hasta alcanzar los 200 mg/día (es decir cuatro dosis de 50 mg al día) llegando incluso a los 400 mg/día repartidos en 4 veces al día. No se recomienda pasar de los 400 mg por día.Ancianos > 75 años: inicialmente las dosis deben ser de 25 mg una vez al día, aumentándolas con incrementos de 25 mg cada 3 días hasta llegar a los 100 mg/día repartidos en 4 administraciones. Más adelante, estas dosis se pueden ir aumentando progresivamente con incrementos de 50 mg cada 3 días hasta alcanzar los 200 mg/día (es decir 50 mg cuatro veces al día). No se recomienda pasar de los 300 mg/día, administrados en dosis iguales cada 4 a 6 horas. Los sujetos entre los 65 y 75 años de edad pueden ser tratados como los adultos de menor edad a menos que muestren insuficiencia hepática o renal.Estas pautas de tratamiento son las más adecuadas para minimizar los efectos secundarios, pero el alivio del dolor no se manifiesta inmediatamente. En el caso de que sea necesario una reducción del dolor lo más rápida posible, se pueden utilizar las siguientes pautas:

Adultos y adolescentes > 16 años: se recomiendan unas dosis de 50-100 mg cada 4-6 horas, sin exceder los 400 mg por día.Ancianos > 75 años: 50-100 mg cada 4-horas, sin exceder los 300 mg/día. Los sujetos entre los 65 y 75 años de edad pueden ser tratados como los adultos de menor edad a menos que muestren insuficiencia hepática o renalAdministración intravenosa

Adultos: 50—100 mg cada 4—6 horas sin exceder los 400 mg/día. La dosis más recomendada es la de 0.7 mg/kg por cada dosis sin sobrepasar los 5.6 mg/kg/díaNiños > 12 años: las dosis recomendadas son de 0.7 mg/kg/dosis hasta un máximo de 5.6 mg/kg/día.Administración intravenosa (administración controlada por el paciente)

Adultos: se han utilizado dosis de partida de 100 mg seguidas de 20 mg adicionales según lo demande el paciente con paradas de 5 minutos hasta un máximo de 500 mg en cuatro horas durante el primer día de los post-operatorios. Otros regímenes descritos son una dosis de partida de 50-100 mg intravenosos seguidos de una infusión de 2.2 mg/hora con dosis sobre demanda de 18.5 mg i.v. y paradas de un minuto (dosis máxima en una hora 193 mg) o dosis sobre demanda de 9.6 mg con paradas de 1 minuto simultáneamente con una infusión a razón de 1.15 mg/hora con un máximo de 100 mg/hora después de una dosis de partida de 50-100 mgAdministración intramuscular

Adultos: 50—100 mg cada 6—8 horas. La dosis máxima diaria no debe exceder los 400 mg. En general las dosis recomendadas son de 0.7 mg/kg/dosis con un máximo de 5.6 mg/kg/díaNiños de > 12 años: las dosis recomendadas son de 0.7 mg/kg/dosis con un máximo de 5.6 mg/kg/díaAdministración rectal

Adultos: 100 mg cada 6—8 horas. Las dosis recomendadas son de 1.4 mg/kg por cada dosis con un máximo de 5.6 mg/kg/día Tratamiento adyuvante de la osteoartritis:

Administración oral

Adultos: 50—100 mg cada 4—6 horas sin pasar de los 400 mg/día. El ajuste de la dosis mediante pequeños incrementos mejora la tolerabilidad al fármaco. El tramadol es eficaz en el tratamiento del dolor en la osteoartritis pudiéndose asociar a anti-inflamatorios no esteroídicosAncianos > 75 años: 50—100 mg cada 4—6 horas con un máximo de 300 mg/día PO. Tratamiento del dolor neuropático:

Administración oral:

Adultos: en un estudio controlado por placebo en diabéticos con neuropatía diabética, dosis diarias de media de 210 mg de tramadol en dosis divididas produjeron un alivio significativo del dolor. En un estudio en pacientes con neuralgia postherpética, dosis de 600 mg/día fueron comparables en eficacia a la clorpromazina + clomipramina, aunque el número de pacientes fue demasiado escaso para poder extraer conclusiones. Además, muchos pacientes tuvieron que discontinuar el tratamiento bajo ambas medicaciones debido a los efectos secundarios. Tratamiento del síndrome de las piernas inquietas:

Administración oral:

Adultos: el tramadol en dosis de 50—150 mg/día durante 15—24 meses fue efectivo en 10 de 12 pacientesTratamiento de los temblores post-operatorios:

Administración intravenosa:

Adultos: se han administrado dosis 1—2 mg/kg intravenosas que han erradicado los temblores en 5 minutos.Dosis máximas recomendadas:

Adultos: 100 mg/dosis hasta un máximo 400 mg/día por vía oral en dosis divididas

Ancianos > 75 años 100 mg/dosis hasta un máximo de 300 mg/día por vía oral en dosis divididasAncianos entre 65—74 años: 100 mg/dosis hasta un máximo 400 mg/día por vía oral en dosis divididasAdolescentes > 16 años: 100 mg/dosis hasta un máximo 400 mg/día por vía oral en dosis divididasAdolescentes y niños: no se han determinado las dosis máximasPacientes con insuficiencia hepática: se recomienda una dosis de 50 mg cada 12 horas

Pacientes con insuficiencia renal (CrCl < 30 ml/min): el intervalo entre dosis se debe aumentar hasta las 12 horas. La dosis máximas recomendadas no deben exceder los 200 mg/día por vía oral

CONTRAINDICACIONES

El uso del tramadol está contraindicado en el caso de intoxicación aguda por alcohol o con otros agonistas opiáceos, hipnóticos, analgésicos de acción central y psicótropos

Se han observado reacciones anafilácticas después de la dosis inicial de tramadol, especialmente en pacientes con historia de hipersensibilidad a la codeína. El tramadol está contraindicado en pacientes que tengan hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de sus componentes y en los pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad previa a la codeína o a otros fármacos opiáceos.

El tramadol se debe administrar con precaución en los pacientes con depresión respiratoria. Esta depresión es posible cuando se administran grandes dosis del fármaco o cuando este se utiliza concomitantemente con otras fármacos que causan una depresión de la respiración. En el caso de que apareciera una depresión respiratoria, tratar como en un caso de sobredosis pero administrando la naloxona con precaución debido al posible riesgo de convulsiones.

También se debe usar el tramadol con precaución en los pacientes con riesgo de convulsiones como los pacientes con historia de epilepsia, o bajo tratamiento con otros fármacos que rebajan el umbral convulsivo o bajo ciertas condiciones (infecciones, aumento de la presión intracraneal, etc). Además, es importante tener en cuenta que el tramadol puede enmascarar los síntomas de un trauma craneal o aumento de la presión intracraneal al reducir el dolor y provocar miosis.

Puede ser difícil evaluar el estado de un paciente con una condición gastrointestinal si se encuentra bajo tratamiento con tramadol.

Tampoco es recomendable la administración del tramadol a pacientes con historia de drogodependencia o abuso de fármacos. Se ha comprobado que la administración de tramadol puede re-iniciar una dependencia física en pacientes que han sido drogadictos. Aunque es pequeño y parecido al de la codeína, el

tramadol tiene un cierto potencial para inducir dependencia debido a la acción de su metabolito M1 sobre los receptores µ-opioides. Por esta misma razón, después de un tratamiento crónico con tramadol, su retirada debe ser gradual.

El tramadol se debe administrar con precaución a los pacientes con insuficiencia renal. La insuficiencia renal afecta el grado de eliminación del tramadol nativo y de su metabolito M1. Se recomienda una reducción de la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/min. Hay que tener en cuenta que pueden ser necesarios varios días antes de que se manifieste una toxicidad por aumento de las concentraciones plasmáticas. Lo mismo ocurre en los casos de insuficiencia hepática.

Los pacientes mayores de 75 años suelen mostrar una disminución de sus funciones renal y hepática, mostrando unas concentraciones algo mayores y unas semi-vidas algo más largas que los pacientes más jóvenes, por lo que requieren dosis menores de tramadol.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazoEl tramadol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han llegado a realizar estudios controlados en el hombre durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado que en dosis elevadas este fármaco es embriotóxico y fetotóxico, aunque no se han detectado efectos teratogénicos. Todos estos efectos tienen lugar con dosis más altas que las que ocasionan en la madre un toxicidad más grave. El tramadol atraviesa la barrera placentaria, desconociéndose en el ser humano como puede afectar el desarrollo fetal. No se recomienda administrar el tramadol antes o durante el parto, aunque se ha utilizado ocasionalmente para aliviar los dolores del parto, sin haberse observado ninguna depresión respiratoria del neonato diferente de la observada con la morfina o la meperidina.

Se han detectado cantidades pequeñas de tramadol en la leche materna, aunque se desconoce la extensión de esta excreción ni de que manera puede afectar al lactante. Se aconsejan otras alternativas analgésicas durante la lactancia.

Información sobre las enzimas del citocromo P450INTERACCIONES

El tramadol es metabolizado sobre todo por la isoenzima del citocromo P450 CYP 2D6 y por lo tanto, se requieren dosis más altas cuando se administra con agentes inductores de esta enzima. Algunos fármacos que son inductores de la isoenzima CYP2D5 son la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína y la rifampina. Así, por ejemplo, en un paciente tratado crónicamente con carbamazepina, las dosis de tramadol necesarias para una analgesia aceptable pueden ser superiores a 800 mg/día, es decir más del doble de las dosis normales.

Los anticonvulsivos pueden contribuir a la depresión del sistema nervioso central ocasionada por el tramadol. Además, el tramadol puede disminuir el umbral convulsivo de los pacientes epilépticos interfiriendo con el efecto de estos fármacos. La administración de tramadol aumenta el riesgo de convulsiones en los pacientes tratados con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo como algunos antipsicóticos, el bupropión, la cocaína, la naloxona y algunos psicoestimulantes.

Dado que el tramadol es metabolizado por la isoenzima CYP 2D6, todos los agentes que inhiban este sistema enzimático reducirán el metabolismo del tramadol dismnuyendo los niveles del metabolito M1 y en consecuencia la eficacia analgésica. Además, los niveles del tramadol nativo permanecerán elevados durante más tiempo siendo más probables la aparición de efectos indeseables debidos al mismo. Algunos fármacos que inhiben la CYP 2D6 son la amiodarona, cimetidina, clomipramina, desipramina, flufenazina, haloperidol, mibefradil, propafenona, quinidina, ritonavir, y tioridazina. Así, por ejemplo, el ritonavir aumenta la AUC del tramadol nativo en 1.5 a 3 veces en comparación con la monoterapia. En otros casos, la interacción no tiene importancia clínica como en el caso de la cimetidina que aumenta las semi-vidas plasmáticas del tramadol y de M1 y aumenta la eliminación urinaria del tramadol nativo reduciendo la del M1. De igual forma, los antidepresivos tricíclicos y otros fármacos emparentados (ciclobenzaprina o fenotiazinas) inhiben el metabolismo del tramadol nativo pero también disminuyen el umbral convulsivo, aumentando el riesgo de convulsiones.

El tramadol no se debe utilizar en los pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Entre estos se incluyen la furazolidona, linezolid y la procarbazina. Las recomendaciones internacionales contraindican el uso simultáneo de tramadol e IMAOs e incluso recomiendan discontinuar los IMAOs al menos dos semanas antes de iniciar un tratamiento con tramadol.

Monografía del síndrome de la serotonina

La combinación de los fármacos inhibidores de la recaptación de la serotonina y el tramadol ha estado asociada al síndrome serotoninérgico y a un mayor riesgo de convulsiones. Se han descritos varios casos del síndrome serotoninérgico cuando se administraron al mismo tiempo sertralina o paroxetina y tramadol. Estos efectos se deben a que los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina impiden la formación del metabolito M1 al inhibir el sistema enzimático CYP2D6. Además de reducir la eficacia analgésica, las concentraciones plasmáticas del tramadol nativo (que es más serotoninérgico que su metabolito) aumentan considerablemente.

Aunque no hay datos clínicos, otras medicaciones que aumentan los niveles de serotonina (por impedir su recaptación o por otros mecanismos) podrían ocasionar estos efectos en los pacientes tratados con tramadol.

El tramadol puede ocasionar unos efectos depresores del sistema nervioso central que pueden ser aditivos con los de otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central, debiéndose tomar precauciones extremas. Se recomiendas reducir la dosis de tramadol en pacientes que sean tratados con barbitúricos, fenotiazinas, benzodiazepinas u otros tranquilizantes, sedantes o hipnóticos.

Mientras que la depresión respiratoria es poco frecuente en el caso del tramadol, su incidencia aumenta considerablemente cuando este fármaco se utiliza concomitantemente con otras medicaciones que también producen depresión respiratoria como es el caso de los anestésicos generales y del alcohol.

Se ha comunicado un aumento de la toxicidad de la digoxina cuanto este fármaco y el tramadol se utilizaron simultáneamente.

De igual forma se ha comunicado un aumento del INR en pacientes previamente estabilizados con warfarina al iniciarse un tratamiento con tramadol. Se desconoce el mecanismo de esta interacción ya que el tramadol no se une fuertemente a las proteínas plasmáticas ni tampoco interfiere con las enzimas que metabolizan la warfarina. En cualquier caso, se recomienda vigilar estrechamente los pacientes anticoagulados tratados con tramadol.

Monografía del hipéricoLas hierbas medicinales que reducen la recaptación de la serotonina como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden añadir sus efectos a los efectos serotoninérgicos del tramadol nativo pudiendo ocasionarse un síndrome serotoninérgico

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas del tramadol dependen de la dosis, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La incidencia de reacciones adversas es mayor cuando el tramadol se utiliza en dosis de 200 mg al día en comparación con las dosis de 50 mg o 100 mg/día.

Las reacciones adversas más comunes son los mareos y el vértigo (entre el 26 y 36%), las náuseas/vómitos (entre el 24 y 40%) la constipación (24 al 46%), las cefaleas (18 al 32%), la letargia (16 al 25%), el prurito (8 al 11%), la astenia (6 al 12%), la diaforesis (6 al 9%), la dispepsia (5 al 13%), la xerostomía (5 al 10%) y la diarrea (5 al 10%). Las náuseas, vómitos y diaforesis son más frecuentes si la inyección intravenosa es muy rápida, recomendándose que la inyección se practique en 1-2 minutos. Para reducir la incidencia de la náuseas y vómitos se aconseja un aumento gradual de las dosis (p.ej. incrementos de 50 mg cada 3 días). También puede ser beneficiosa la administración de un antiemético durante los primeros días de tratamiento.

El tramadol produce menos constipación que dosis equipotentes de paracetamol y codeína, sin afectar significativamente el esfínter de Oddi.

La estimulación de sistema nervioso central se manifiesta por nerviosismo, ansiedad, agitación, temblores, espasticidad, euforia y alucinaciones que han sido observadas hasta en un 7% de los pacientes tratados con tramadol durante 7 días y en el 14% de los que fueron tratados durante 90 días. Otros efectos sobre el SNC, que afectan entre el 1 y 5% de los pacientes son confusión, deterioro de la coordinación, somnolencia, insomnio y alteraciones visuales. En menos de 1% en fármaco provoca amnesia.

En un estudio de vigilancia post-marketing en 10.916 pacientes, la administración de dosis terapéuticas normales no mostró ningún aumento del riesgo de convulsiones idiopáticas. Sin embargo, estas pueden aparecer en pacientes con historia de desórdenes convulsivos y bajo tratamiento con fármacos que reducen el umbral convulsivo tiene una mayor presdisposición para el desarrollo de convulsiones inducidas por tramadol. En los casos de sobredosis, la neurotoxicidad se debe más a un efecto del exceso de serotonina que a un efecto opiáceo.

A las dosis recomendadas, el tramadol no tiene efectos depresores respiratorios significativos, siendo menor que los de otros agonistas opiáceos. Sin embargo en caso de sobredosis o cuando se asocia a otros fármacos como los anestésicos generales o el alcohol puede ocurrir una depresión respiratoria significativa. La

dosis menor de tramadol asociada a una depresión respiratoria comunicada hasta ahora es de la 800 mg.

Se han comunicado en contadas ocasiones reacciones anafilácticas graves, siendo estas más probables en pacientes con alergia a la codeína. Otras manifestaciones alérgicas son urticaria, rash inespecífico, síndrome de Stevens-Johson y necrólisis tóxica epidérmica.

Se han comunicado dependencia física, reacciones de tolerancia y síndrome de la retirada durante el tratamiento con tramadol. Ocasionalmente, se ha asociado a dependencia psicológica y los síntomas propios del síndrome de retirada se han observado en pacientes a los que se les administró naloxona. En los pacientes con historia de drogodependencia, el tramadol puede reiniciar una dependencia física y lo mismo puede ocurrir en pacientes con tendencia al abuso de drogas. No se recomienda la utilización del tramadol en estos sujetos

Se han comunicado efectos urogenitales en el 1—5% de pacientes, caracterizados por frecuencia urinaria, retención urinaria y síndromes menopaúsicos tales como sofocos.

La incidencia de efectos cardiovasculares es baja siendo el más frecuente la vasodilatación (1-5%) con hipotensión, hipotensión ortostática y taquicardia sinusal (< 1%)

La sobredosis aguda con tramadol puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia progresando a estupor o coma, flacidez muscular esquelética, piel fría y pegajosa, pupilas dilatadas, convulsiones, bradicardia, hipotensión, paro cardíaco y muerte. Se han reportado muertes por sobredosis por abuso y mal uso del tramadol. El riesgo de sobredosis mortal se incrementa aún más cuando el tramadol se abusa de forma concurrente con alcohol u otros depresores del SNC, incluyendo otros opiáceos.

En el tratamiento de la sobredosis de tramadol, la atención primaria se debe consistir en el restablecimiento de una vía aérea permeable y la institución de la ventilación asistida o controlada. Las medidas de apoyo (incluyendo oxígeno y vasopresores) deben ser empleados en el tratamiento del shock circulatorio y edema pulmonar. Las arritmias o el paro cardíaco pueden requerir masaje cardíaco o desfibrilación.

La naloxona puede revertir algunos, pero no todos, los síntomas causados por la sobredosis de tramadol. Sin embargo, el riesgo de convulsiones es también aumentacon la administración de naloxona. En animales, las convulsiones tras la administración de dosis tóxicas de tramadol fueron suprimidas con barbitúricos o benzodiazepinas pero se incrementaron con la naloxona. La administración de naloxona no cambió la letalidad de una sobredosis en ratones. La hemodiálisis es poco útil l en una sobredosis, ya que elimina menos del 7% de la dosis administrada en un periodo de diálisis de 4 horas.

MORFINAMecanismo de acciónAnalgésico agonista de los receptores opiáceos µ, y en menor grado los kappa, en el SNC.Indicaciones terapéuticas

- Sol. inyectable de morfina hidrocloruro al 1% o 2%: procesos dolorosos de intensidad severa; dolor postoperatorio inmediato; dolor crónico maligno; dolor asociado a IAM; dispnea asociada a insuf. ventricular izda. y edema pulmonar; ansiedad ligada a cirugía.- Formas orales: tto. prolongado del dolor crónico intenso; dolor postoperatorio.PosologíaIndividualizar dosis según severidad del dolor y respuesta. No masticar formas retardadas. En general:Sol. inyectable de morfina hidrocloruro al 1% o 2%:- Vía SC o IM: ads.: 5-20 mg/4 h. Niños: 0,1-0,2 mg/kg/4 h, máx. 15 mg/24 h.- Iny. IV lenta: ads.: 2,5-15 mg en 4-5 min; en IAM se pueden administrar dosis en aumento (1-3 mg) hasta cada 5 min. Niños 0,05-0,1 mg/kg, máx. 15 mg/24 h.- Perfus. IV continua: ads.: inicial 0,8-10 mg/h; mantenimiento, 0,8-80 mg/h; hasta 440 mg/h en exacerbaciones. Niños: dolor crónico intenso, 0,04-0,07 mg/kg/h; mantenimiento en dolor crónico, 0,025-1,79 mg/kg/h; analgesia postoperatoria, 0,01-0,04 mg/kg/h; neonatos, máx. 0,015-0,02 mg/kg/h.- Epidural lumbar: sólo ads.: 5 mg; si es preciso, dosis adicionales de 1-2 mg al cabo de 1 h; máx. 10 mg/24 h.- Intratecal lumbar: sólo ads.: 0,2-1 mg/24 h.Formas de liberación normal de sulfato de morfina (sol. oral, comprimidos): > 13 años: inicial, 10-20 mg/4-6 h; 5-12 años: máx. 5-10 mg/4h; 1-5 años: máx. 2,5-5 mg/4h. No usar en < 1 año.Comp. Liberación retardada cada 12 h, de sulfato de morfina: ads.: inicial, 30 mg/12h; niños con dolor oncológico intenso: inicial, 0,2-0,8 mg/kg/12 h. Ajustar con incrementos de dosis del 30-50%. Dolor posquirúrgico (sólo ads. Tras recuperar función intestinal): < 70 kg, 20 mg/12 h; > 70 kg, 30 mg/12 h.Cáps. Liberación retardada cada 12 h: inicial, 10-20 mg/12 h.Al pasar de tto. parenteral a oral incrementar dosis para compensar la reducción del efecto analgésico con vía oral.Abuso de dosis orales vía parenteral pueden dar un desenlace fatal.Modo de administración:Los comprimidos de liberación prolongada deben tragarse enteros y no romperse, masticarse o triturarse.Cáps. de liberación prolongada: ingerir enteras. En caso de dificultad pueden abrirse y mezclar el contenido con comida semisólida o administrar por sonda nasogástrica.Inyectable: el paciente debe estar tumbado.ContraindicacionesHipersensibilidad. Depresión respiratoria, traumatismo craneal, presión intracraneal elevada, íleo paralítico o sospecha del mismo, abdomen agudo, vaciado gástrico tardío, enf. obstructiva de vías aéreas, asma bronquial agudo,

insuficiencia respiratoria, cianosis, hepatopatía aguda, administración con IMAO o en 2 sem tras interrumpirlos. Embarazo. Lactancia. Administración preoperatoria o en las 1 as 24 h de postoperatorio. Niños < 1 año. Trastornos convulsivos. Intoxicación alcohólica aguda. Administración epidural o intratecal en caso de infección en el lugar de iny. o alteraciones graves de la coagulación.Advertencias y precaucionesReducir dosis en ancianos, hipotiroidismo, I.R., I.H., insuf. adrenocortical o shock. Precaución en trastornos convulsivos, hipotensión con hipovolemia, historial de abuso de sustancias, enf. del tracto biliar, pancreatitis, enf. inflamatoria intestinal, hipertrofia prostática, estreñimiento crónico, trastornos urogenitales, asma crónica, estados con reserva respiratoria reducida (ej. cifoscoliosis, enfisema y obesidad severa), cor pulmonare, taquicardia supraventricular. La suspensión brusca provoca s. de abstinencia. Riesgo de abuso, dependencia y tolerancia. Vía parenteral, disponer de equipos de reanimación. Las formas orales de liberación normal se deben usar con precaución después de cirugía abdominal, ya que la morfina afecta a la motilidad intestinal. También en aquellos que van a ser sometidos a procedimientos adicionales para aliviar el dolor (cirugía de bloqueo del plexo) no deberán recibir comprimidos de morfina en las 4 h previas a la intervención.Insuficiencia hepáticaPrecaución. Reducir dosis.Insuficiencia renalPrecaución. Reducir dosis.InteraccionesCrisis de hiper o hipotensión con: IMAO (ver Contraindicaciones).Depresión central aumentada por: tranquilizantes, anestésicos, hipnóticos, sedantes, fenotiazinas, antipsicóticos, bloqueantes neuromusculares, otros derivados morfínicos, antihistamínicos H1 , alcohol.Incrementa actividad de: anticoagulantes orales, relajantes musculares.Efecto reducido por: agonistas/antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina); no asociar. RifampicinaRiesgo de estreñimiento severo con: antidiarreicos antiperistálticos, antimuscarínicos.Efecto bloqueado por: naltrexona; no asociar.Riesgo de hipotensión con: antihipertensivos, diuréticos.Potenciación de efectos adversos anticolinérgicos con: antihistamínicos, antiparkinsonianos y antieméticos.EmbarazoProduce dependencia física en feto y abstinencia neonatal. No recomendable en embarazo y parto por riesgo de depresión respiratoria neonatal.LactanciaNo se recomienda la administración de morfina en madres lactantes porque se excreta por la leche materna.Efectos sobre la capacidad de conducirLos analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas) ,especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la

dosis o tras un cambio de formulación, y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman morfina, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.Reacciones adversasConfusión, insomnio, alteraciones del pensamiento, cefalea, contracciones musculares involuntarias, somnolencia, mareos, broncoespasmo, disminución de la tos, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, nauseas, vómitos, hiperhidrosis, rash, astenia, prurito. Depresión respiratoria. Retención urinaria (más frecuente vía epidural o intratecal).

MORFINA

DESCRIPCIONLa morfina es el alcaloide más importante obtenido de las semillas de la adormidera o la planta del opio, Papaver somniferum. La morfina es el prototipo de los agonistas opiáceos y se sigue extrayendo del opio debido a la dificultad que tiene su síntesis química. La morfina, en forma de sulfato o de clorhidrato se puede administrar mediante múltiples vías de administración. El sulfato de morfina es un potente analgésico utilizado para el alivio del dolor agudo o crónico moderado o grave, y también se utiliza como sedante pre-operatorio y como suplemento a la anestesia general. La morfina es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor asociado al infarto de miocardio y al cáncer. También se utiliza frecuentemente durante el parto, dependiendo sus efectos sobre las contracciones uterinas del momento en el que se administra.

Mecanismo de acción: la morfina es un potente agonista de los receptores opiáceos µ. Los receptores opiáceos incluyen los µ (mu), k (kappa), y d (delta), todos ellos acoplados a los receptores para la proteína G y actuando como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas. Los sistemas opioides-proteína C incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa-3C-inositol-1,4,5-trifosfato. Los opioides no alteran el umbral del dolor de las terminaciones de los nervios aferentes a los estímulos nociceptivos, ni afectan la transmisión de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia se debe a los cambios en la percepción del dolor a nivel espinal que ocasionan al unirse a los receptores m2, d y k, y a un nivel más elevado, a los receptores m1 y k3. La morfina, al igual que otros opiáceos no muestra un efecto "techo" analgésico.

Los opioides actúan como agonistas de los receptores k cerrando los canales de potasio voltaje-dependientes y abriendo los canales de potasio calcio-dependientes (agonistas de los receptores m y d) lo que ocasiona una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad de la neurona. La unión de los opiáceos a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GPT) del complejo de la proteína G, liberándose una subunidad de dicho complejo que actúa sobre el sistema efector. En el caso de la analgesia inducida por los opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y el AMP-cíclico localizado en la parte interna de la membrana plasmática neuronal. De esta forma, los opioides disminuyen el AMP-cíclico intracelular inhibiendo la adenilato ciclasa, una enzima que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA o la dopamina.

Los opioides también actúan como moduladores de los sistemas endocrino e inmunológico. Así, inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y

glucagón, todo ello debido al bloqueo de los neurotransmisores GABA y acetilcolina. No se sabe muy bien como los agonistas opiáceos estimulan al mismo tiempo procesos estimulantes e inhibitorios.

Desde del punto de vista clínico, la estimulación de los receptores m producen analgesia, euforia, depresión circulatoria, disminución del peristaltismo, miosis y dependencia. Los mismos efectos son producidos por la estimulación de los receptores k, que ademas producen disforia y algunos efectos psicomiméticos (p.j. desorientación). La miosis es producida por un efecto excitador del segmento autonómico del núcleo del nervio oculomotor, mientras que la depresión respiratoria se debe a un efecto directo sobre el centro que, en el cerebro, regula la respiración.

Los agonistas opiáceos aumentan el tono muscular de la porción antral del estómago, el duodeno y intestino grueso y los esfínteres. Al mismo tiempo, reducen las secreciones gástricas, pancreáticas y biliares todo lo cual resulta en constipación y retraso de la digestión. El tono de la vejiga urinaria también aumenta con los agonistas opiáceos, al igual que el del músculo detrusor, uréteres y esfinter vesical lo que puede ocasionar retención urinaria. Otros efectos clínicos que pueden producir los opiáceos son supresión de la tos, hipotensión y naúseas/vómitos. Los efectos antitusivos de los agonistas opiáceos se deben a una acción directa sobre los receptores del centro de la tos de la médula y se consiguen con dosis menores que las necesarias para la analgesia. La hipotensión se debe a un aumento de la liberación de histamina y a una depresión del centro vasomotor de la médula. La inducción de la nausea es el resultado de una estimulacion directa del sistema vestibular.

Farmacocinética: el sulfato de morfina se administra por vía oral, parenteral, intratecal, epidural y rectal. Cuando se administra por vía oral tiene entre el 16% y el 33% de la potencia que se observa cuando se administra por vía intravenosa. Esta pérdida de actividad se debe a que la morfina experimenta una metabolización hepática de primer paso significativa después de su administración oral. Se absorbe muy bien por el intestino y, por vía rectal, su absorción es incluso más rápida. Los alimentos aumentan la absorción de la morfina. Después de la administración oral, los efectos analgésicos máximos se alcanzan a los 60 minutos; después de la administración rectal a los 20-40 minutos; después de la administración subcutánea o intramuscular a los 50-90 minutos y después de su administración intravenosa a los 20 minutos. Existen formulaciones retardadas cuyo efecto está retrasado y cuyos niveles plasmáticos son menos altos pero más prolongados que los de la morfina normal. La semi-vida de eliminación de la morfina es de 1.5-2 horas, si bien la analgesia se suele mantener entre 3 y 7 horas. En los niños pequeños, el metabolismo de la morfina depende de la edad: los neonatos prematuros tienen una mayor dificultad en transformar la morfina en sus glucurónidos, de manera que en los prematuros la semi-vida de la morfina es de unas 9 horas, en los neonatos nacidos a término de unas 6-7 horas y de 2 horas en los niños mayores de 11 días. El volumen de distribución en todos estos niños es independiente de la edad.

La morfina intraespinal produce un alto grado de analgesia en dosis mucho menores que las de otros analgésicos, siendo además su aclaramiento más lento. Así, una dosis intratecal de 0.2 a 1 mg ocasiona una analgesia sostenida de hasta 24 horas. La administración epidural de morfina proporciona una analgesia que comienza a los 15-30 minutos y dura entre 4 y 24 horas. Aunque la morfina epidural es rápidamente absorbida, pasando a la circulación sistémica, la analgesia se prolonga incluso cuando ya no existen niveles detectables del fármaco en el plasma. Cuando se utiliza la administración intratecal, las dosis deben ser mucho más bajas: son suficientes dosis equivalentes al 10% de las epidurales para conseguir los mismos efectos analgésicos.

No pueden predecirse los efectos analgésicos de la morfina en función de los niveles plasmáticos, aunque para cada paciente existe individualmente una concentración plásmatica mínima analgésicamente efectiva. La respuesta de los pacientes a la morfina depende de la edad, estado físico y psíquico y el haber sido medicado con opiáceos en otras ocasiones. Tampoco hay una relación clara entre niveles plasmáticos y reacciones adversas, aunque lógicamente, a mayores concentraciones suelen producirse mayores efectos secundarios.

La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450 2D6, pero también se metaboliza parcialmente en el cerebro y los riñones. Los principales metabolitos son el 3-glucurónido, el 6-glucurónido y el 3,6-glucurónido. Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono. Se cree que este metabolito es el responsable del desarrollo de tolerancia a la morfina. Por el contrario, el metabolito 6-glucurónido es un analgésico más potente que la propia morfina.

La morfina se elimina en forma de los conjugados anteriores por vía urinaria y biliar. El 90% de la dosis administrada se elimina en la orina de 24 horas, mientras que el 7-10% se elimina en las heces. En los pacientes con disfunción renal, puede producirse una acumulación de los metabolitos con el correspondiente aumento de los efectos tóxicos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Nota: si se administran dosis > 30 mg/día de morfina, la discontinuación del tratamiento se debe hacer lentamente para evitar los signos y síntomas de abstinencia de opiáceos. Se recomienda disminuir las dosis en un 50% durante uno o dos días, al 25% durante otros dos días más hasta alcanzar dosis diarias de 15 a 30 mg. Después, puede interrumpirse el tratamiento.

Tratamiento del dolor agudo o crónico moderado o grave, incluyendo el dolor óseo

Administración oral:

Adultos de > 50 kg: Inicialmente 10—30 mg cada 3 o 4 horasAdultos de < 50 kg y ancianos: necesitan menos dosis o aumentar el intervalo entre dosis en comparación con los adultos de más peso o menor edad. Las dosis se deben ajustar cuidadosamente y los pacientes deben ser vigilados por si se desarrollasen reacciones adversasNiños e infantes de > 6 meses: 0.2-0.5 mg/kg cada 4-6 horasInfantes de < 6 meses y neonatos: se recomienda una dosis inicial de 0.1 mg/kg cada 3 o 4 horasAdministración parenteral

Adultos de > 50 kg: 2.5-15 mg i.v., s.c. o i.m. cada 2 o 6 horas ajustando las dosis según el dolor. La guía clínica de la AHCPR ( Agency for Health Care Policy and Research) recomienda una dosis inicial de 10 mg i.v., s.c. o i.m. cada 3-4 horas. Alternativamente, pueden darse 0.05-0.1 mg/kg i.v. seguidos de 0.8-10 mg/hora ajustando las dosis según el dolor.Adultos de < 50 kg y ancianos: necesitan menos dosis o aumentar el intervalo entre dosis en comparación con los adultos de menor edad o más peso. La AHCPR recomienda una dosis inicial de 0.1 mg/kg i.v., s.c. o i.m. cada 3-4 horas, con ajustes posteriores según el dolorNiños e infantes de > 6 meses: las dosis iniciales no deben ser superiores a los 15 mg/dosis. La AHCPR recomienda una dosis inicial de 0.1 mg/kg i.v, s.c. o i.m. cada 3 o 4 horas. En la medida de lo posible se debe evitar la administración intramuscular. En los niños con anemia drepanocítica, las dosis de mantenimiento utilizadas son de 0.03 a 0.15 mg/kg/horaInfantes de < 6 meses y neonatos: se recomienda una dosis inicial de 0.03 - 0.05 mg/kg i.v., s.c. o i.m cada 3 o 4 horas. Alternativamente, puede administrarse una infusión intravenosa continua a razón de 0.01 mg/kg/horaAdministración epidural:

Adultos: inicialmente 3-5 mg. Si al cabo de una hora no se ha conseguido una analgesia adecuada, se pueden administrar 1-2 mg adicionales. La máxima dosis epidural en 24 horas no debe ser superior a los 10 mg. Para la infusión epidural continua, se utiliza una dosis de inicial de 3-5 mg, seguida de 0.1-0.7 mg/hora. Las dosis pueden luego aumentarse a razón de 1-2 mg/día.Niños: 0.03-0.05 mg/kg mediante inyección epidural intermitente, sin sobrepasar inicialmente 5 mg/día. Las dosis se deben reajustar de acuerdo con la respuesta y la toleranciaAdministración intratecal:

Adultos: 0.2- 1 mg en una dosis única o para iniciar una infusión intratecal continua. No deben superarse las dosis de 20 mg/dia debido a que dosis más

altas inducen tolerancia y pueden ser tóxicas. Como regla general, las dosis intratecales son el 10% de las dosis epidurales.Administración rectal:

Adultos: 10—20 mg cada 4 horasNiños: las dosis deben ser individualizadas según la edad y el peso Tratamiento de las cefalea graves, incluyendo la migraña:

Administración intramuscular:

Adultos: 10 mg al comienzo de la cefalea Tratamiento del dolor anginoso asociado al infarto de miocardio o la angina inestable:

Administración intravenosa

Adultos: Inicialmente 2—5 mg cada 5-30 minutos según sea necesario para controlar el dolor. Algunos pacientes requieren dosis de mantenimiento de 4 a 8 mg cada 4-6 horas. Para la sedación de pacientes en las Unidades de Cuidados Intensivos

Administración intravenosa o intramuscular:

Adultos: se han recomendado dosis únicas de 4 a 10 mg i.v. o 10 mg i.m. Esta dosis se pueden repetir según sea la respuesta clinica.Para el control de la diarrea asociada a enteropatías en el SIDA

Se han recomendado dosis orales de morfina de 10 a 30 mg/dia

El metabolito 6-glucurónido se excreta en la orina por lo que se puede acumular en pacientes con disfunción renal. Es posible que sea necesaria un reducción de las dosis de morfina, aunque no se han publicado pautas específicas.

De igual forma, las dosis de morfina se deben reducir en los pacientes hepáticos, si bien no se han publicado recomendaciones cuantitativas. Las dosis se modificarán en función de la respuesta clínica y del grado de disfunción hepática.

CONTRAINDICACIONES

Debido a los efectos de los agonistas opiáceos sobre el tracto digestivo, la morfina se debe utilizar con precaución en los pacientes con problemas digestivos, incluyendo obstrucciones intestinales, colitis ulcerosa o constipación. La morfina está contraindicada en los pacientes con íleo paralítico y, por otra parte, los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales son más sensibles a los efectos constipantes de los agonistas opiáceos.

La morfina y los opiáceos en general aumentan el tono del tracto biliar produciendo espasmos del esfinter de Oddi, aumentando la presión en el tracto biliar. Los efectos biliares de la morfina son los responsables de que las concentraciones plasmáticas de amilasa y lipasa sean entre 2 y 15 veces superiores a las normales. Por este motivo, los agonistas opioides se deben usar con precaución en los pacientes con enfermedades biliares o en pacientes que vayan a ser sometidos a operaciones biliares.

Los agonistas opiáceos se deben evitar en los pacientes con graves enfermedades pulmonares como el asma agudo o crónico o con enfermedades pulmonares obstructivas. La depresión respiratoria puede persistir largo tiempo después de la administración de morfina, en particular después de la administración de formulaciones de acción prolongada, por lo que los pacientes deben ser vigilados hasta que hayan recuperado la respiración normal.

La discontinuación de un tratamiento prolongado con morfina puede ocasionar un síndrome de abstinencia. La morfina debe ser discontinuada gradualmente para evitar los síntomas asociados a este síndrome. Se recomienda reducir las dosis a la mitad durante dos días, luego al 25% durante otros dos días en todos aquellos pacientes que hayan recibido > 30 mg/dia o hayan sido tratados crónicamente. La morfina puede originar dependencia psicológica en un pequeño número de pacientes lo que puede conducir a abusos del fármaco. Los pacientes que presentan un mayor riesgo son los que tienen historia de drogadicción. Es muy raro que la morfina llegue a inducir dependencia en los pacientes tratados crónicamente para el alivio del dolor crónico, tal como el dolor canceroso. Los profesionales de la salud no deben preocuparse por esto siempre que utilicen dosis adecuadas en el tratamiento del dolor.

La morfina no está indicada en el tratamiento de la drogadicción, ya sea por alcohol o por otras sustancias

Debido a los efectos de la morfina y de otros agonistas opiáceos sobre el sistema nervioso central, los pacientes con traumas en la cabeza o con una presión intracraneal elevada deben ser tratados con suma precaución. Los agonistas opiáceos pueden interferir en la valoración de los parámetros neurológicos. De igual forma, la hipoventilación puede ocasionar una hipoxia cerebral y un aumento de la presión intracraneal que pueden agravar la lesión.

La morfina y otros agonistas opiáceos estimulan los núcleos vagales medulares produciendo efectos colinérgicos que se traducen en bradicardia, y estimulando la secreción de histamina, que ocasiona una vasodilatación periférica. Estos efectos pueden ocasionar problemas en los pacientes con enfermedades cardíacas. Se recomiendan tomar las precauciones apropiadas si la morfina se administra a pacientes con arritmias cardíacas, hipotensión o hipovolemia. Los agonistas opiáceos, incluyendo la morfina, pueden ocasionar síncope e hipotensión ortostática

La morfina puede causar retención urinaria y oliguria al aumentar la tensión del músculo detrusor. Los pacientes más propensos a padecer este efecto son los sujetos con hiperplasia prostática, estenosis de los uréteres o enfermedades renales. En estos últimos, la insuficiencia renal puede ocasionar la acumulación de la morfina si esta se administra durante períodos prolongados. Estos pacientes requieren una estrecha vigilancia para evitar efectos tóxicos, y se deben administrar dosis más bajas o prolongar los intervalos entre dosis.

Los niños pueden ser tratados con agonistas opiáceos, incluyendo la morfina teniendo en cuenta que su aclaramiento es muy variable, en particular durante los primeros 6 meses de vida. Se recomienda vigilar a los niños de menos de 6 meses por lo menos hasta 24 horas después de la última dosis de morfina para prevenir un posible desarrollo de apnea. La AHCPR en su guía clínica recomienda la monitorización de los niños hasta 1 año de edad. Los niños de menos de 50 kg de peso son más sensibles a los efectos de los opiáceos y necesitan un reajuste de la dosis en función de su peso corporal. En esta población no se han determinado la seguridad y eficacia de la morfina epidural o intratecal. Siempre que sea posible, se debe administrar la morfina a los niños por vías no invasivas (por vía oral o rectal), evitando la vía intramuscular que les produce más dolor que el que se pretende evitar.

Los ancianos son más susceptibles a los efectos analgésicos de los agonistas opiáceos mostrando unos niveles plasmáticos más elevados y una mayor duración de la acción analgésica. Igualmente son más susceptibles a las reacciones adversas, especialmente a la depresión respiratoria y a la sedación. Este aumento de la susceptibilidad se debe probablemente a una alteración del volumen de distribución y a una reducción de la eliminación. En esta población se deben reducir las dosis iniciales de morfina, reajustándolas después en función de las respuestas clínicas.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazoLa morfina atraviesa la barrera placentaria por lo que se debe administrar con precaución durante el embarazo y el parto. Si se utiliza durante el parto, se debe tener a punto un equipo de emergencia y un antagonista opiáceo ya que es elevado el riesgo de depresión respiratoria en el neonato, en particular si es prematuro. Si se administra la morfina durante la segunda fase del parto, puede reducir la fuerza, frecuencia y duración de las contracciones uterinas, mientras que, por el contrario, aumenta la dilatación cervical.

La morfina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, pasando a la categoría D cuando se administra en dosis elevadas, por períodos prolongados o cerca del parto. Los neonatos de madres tratadas con morfina pueden experimentar una depresión respiratoria.

La morfina ocasiona sedación y somnolencia. Los pacientes deben ser advertidos acerca de estas posibilidades en particular si conducen o manejan maquinaria pesada

Varios factores contraindican la administración epidural o intratecal de morfina:

infección espinal o bacteremiatrombocitopenia con < 100,000/mm3,tratamientos anticoagulantescoagulopatía no controladapresencia de un tumor en el lugar de la inyecciónAunque las reacciones de hipersensibidad son bastante raras para los agonistas opiáceos los pacientes que hayan desarrollado una hipersensibilización a la morfina no deben ser tratados con homólogos de la misma clase como la codeína, oxicodona o hidromorfona. Por el contrario, se pueden administrar opioides de la clase de fenilpiperifina (meperidina o fentanilo) o metadona, teniendo en cuenta las equivalencias analgésicas.

INTERACCIONES

El uso concomitante de antidiarreicos y analgésicos opiáceos puede ocasionar una grave constipación y una profunda depresión del sistema nervioso central. Los agonistas opiáceos combinados a los fármacos anticolinérgicos pueden producir una parálisis del íleo.

La administración epidural de morfina con anastésicos locales ocasiona efectos analgésicos aditivos, siendo posible reducir las dosis de morfina.

Los fármacos antihipertensivos pueden mostrar una respuesta exagerada cuando se administran a pacientes tratados con agonistas opiáceos. Si su administración no se puede evitar, los pacientes deben ser vigilados estrechamente para evitar graves hipotensiones. El uso de morfina con las fenotiazinas y otros agentes que deprimen el tono vasomotor también puede ocasionar hipotensión y depresión respiratoria. Algunos de estos fármacos son los barbitúricos, las benzodiazepinas, los anestésicos generales, otros agonistas opiáceos, algunos anti-histamínicos de primera generación, las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos, los relajantes musculares, el tramadol, los ansiolíticos y los hipnóticos. Si alguno de estos agentes tuviese que ser administrado con la morfina, las dosis de uno o ambos fármacos se deben reajustar.

La entacapona aumenta la somnolencia cuando se administra con morfina.

Cuando se usa la cimetidina con los analgésicos opiáceos puede ocasionar confusión, apnea, desorientación o convulsiones debidas a una depresión respiratoria y una alteración de las funciones del sistema nervioso central.

La meperidina, un analgésico opiáceo, ha producido graves reacciones adversas al ser utilizada con los inhibidores de la mono-aminooxidasa. Aunque esta interacción no sido comunicada con la morfina, se recomienda precaución si se utilizan IMAOs con agonistas opiáceos.

Los antagonistas opiáceos como el nalmefeno, la naloxona o la naltrexona tienen unos efectos farmacológicos opuestos a los de la morfina, por lo que bloquean los efectos de la morfina. Si se administra alguno de estos fármacos a pacientes tratados de forma crónica con morfina puede desencadenarse un síndrome de abstinencia con reaparición del dolor. Los agonistas/antagonistas opiáceos mixtos (como el butorfanol, la nalbufina o la pentazocina) también pueden bloquear los efectos de los agonistas opiáceos puros, en particular cuando se utilizan en dosis pequeñas o moderadas.

El ritonavir ha mostrado aumentar las áreas bajo las curvas (AUCs) de varios agonistas opiáceos. Se recomienda una estrecha vigilancia del paciente si se adminintran concomitantemente morfina y ritonavir.

Los inductores del sistema enzimático del citocromo P450 pueden ocasionar importantes interacciones con la morfina, incluyendo el síndrome de abstinencia, debido a que aceleran el metabolismo de la misma. La administración de inductores de las enzimas hepáticas (rifabutina, rifampina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o primadona) puede hacer necesario un aumento de las dosis de morfina para conseguir efectos analgésicos adecuados y/o evitar el síndrome de abstinencia.

El octreotide, un análogo sintético de la somatostatina puede reducir los efectos analgésicos de la morfina.

La morfina puede interferir sobre la eliminación de la metformina, compitiendo con ella en los sistemas de transporte renal tubular, incrementando el riesgo de una acidosis láctica. Se recomienda una estrecha vigilancia del paciente y un reajuste de las dosis de metformina y/o morfina, si ambos fármacos se prescriben concomitantemente.

REACCIONES ADVERSAS

Aunque es posible que los agonistas opiáceos presenten adicción, el riesgo real de que esto ocurra en las condiciones terapeúticas de uso es muy escaso, incluso durante un tratamiento crónico. Sin embargo, puede producirse una dependencia fisiológica que se hace evidente por el síndrome de abstinencia que tiene lugar si se discontinua abruptamente un tratamiento. Este síndrome de abstinencia se caracteriza por naúseas y vómitos, diarrea, tos, lagrimación, rinorrea, calambres musculares y abdominales, sofocos y piloerección. También pueden producirse elevación de la temperatura corporal y de la frecuencia respiratoria, taquicardia y aumento de la presión arterial. Sin tratamiento, la mayor parte de estos síntomas desaparecen en 5 a 14 días, aunque un síndrome de abstiencia secundario con irritabilidad, insomino y dolores musculares puede mantenerse durante varios meses.

La administración de morfina en mujeres embarazadas puede producir en el recién nacido depresión respiratoria y síndrome de abstinencia. Los síntomas de este síndrome aparecen a los 1-4 dias del nacimiento y se caracterizan por temblores generalizados, hipertonicidad, vómitos, diarrea, hipersensibilidad a los estímulos táctiles, llanto excesivo y fiebre.

En la drogadicción a la morfina es importante distinguir entre dependencia fisiológica (que comienza cuando se discontinua abruptamente el consumo de morfina) de la dependencia psicológica. Esta última es una alteración de la conducta que abruma al drogadicto en relación con la adquisición de la droga.

Se han comunicado casos de tolerancia farmacológica a los agonistas opiáceos, incluyendo la morfina, que han obligado a aumentar las dosis para mantener un grado de analgesia adecuado. Se manifiesta como una menor duración del efecto analgésico y se trata aumentando las dosis o la frecuencia. Las causas de esta tolerancia son multifactoriales (progresión de la enfermedad, estrés psicológico, taquifilaxia, etc).

La reacción adversa más significativa asociada a los tratamientos con agonistas opiáceos es la depresión respiratoria que se debe a un reducción de la sensibilidad al dióxido de carbono en el tronco cerebral. La depresión respiratoria es más frecuente en los ancianos o pacientes debilitados, cuando se administran inicialmente grandes dosis o cuando se administran agonistas opiáceos con otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central. También se observa más frecuentemente después de dosis intravenosas, volviendo el centro de la respiración a la normalidad en 2 o 3 horas. Sin embargo, cuando la morfina se administra correctamente, ajustando las dosis a las características del paciente, la depresión respiratoria es limitada y rápidamente se desarrolla tolerancia a este efecto. Deben tomarse precauciones adicionales si la morfina se administra a pacientes con enfermedades obstructivas respiratorias, enfermedades cardiovasculares o en pacientes que se encuentren bajo tratamiento con fármacos que deprimen el SNC. La depresión respiratoria puede también desarrollarse como consecuencia de una sedación excesiva que reduce la frecuencia

respiratoria. El riesgo de que esto ocurra en más frecuente con la metadona, pero se ha descrito en el caso de formulaciones de acción prolongada de otros agonistas opioides como la morfina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Son raros los casos en los que se ha desarrollado depresión respiratoria después de la administración de la morfina epidural o intratecal debido a la migración del fármaco al centro de la respiración. En todo caso, es más frecuente después de la administración intratecal y, ocasionalmente puede ser de efecto retardado.

La depresión respiratoría sintomática se debe tratar con un antagonista opioide como la naloxona.

Los efectos de la morfina sobre los receptores opiáceos del sistema reticular y estriado producen sedación. Los pacientes deben ser advertidos que su actividad mental puede verse afectada y que pueden producirse somnolencia, confusión y mareos. Generalmente estos efectos depresores sobre el sistema nervioso central desaparecen en unos días. Si se mantuviera una sedación excesiva, esta puede ser tratada con estimulantes del sistema nervioso central como el metilfenidato.

Otras reacciones adversas que han sido observadas con la morfina son las cefaleas, nerviosismo, insomnio, disforia, alteraciones del comportamiento y del humor, anxiedad y falta de descanso. En pacientes tratados con altas dosis de opiáceos, se han observado alucinaciones (insectos o arañas) y convulsiones. Estas alucinaciones se han observado sobre todo cuando las dosis han sido aumentadas rápidamente.

Se han comunicado sofocos en pacientes tratados con morfina en particular al iniciar el tratamiento.

La morfina puede ocasionar varias reacciones adversas sobre el tracto digestivo, siendo los más comunes las nauseas y vómitos que son más frecuentes al iniciar un tratamiento o cambiar de fármaco. Los agonistas opioides afectan el sistema vestibular y, por este motivo, afectan más a los pacientes ambulatorios que a los hospitalizados. El tratamiento con antieméticos durante uno de dos días usualmente controla estos síntomas hasta que se desarrolla tolerancia. Si los pacientes mantienen nauseas asociadas al movimiento puede ser útil la administración de un fármaco antivertiginoso como la meclizina. La metoclopramida es útil para controlar la sensación de saciedad que aparece en los primeros dias de tratamiento con morfina.

Uno de los efectos secundarios que pueden limitar el tratamiento con agonistas opiáceos es la constipación debida a la reducción de las secreciones y de la motilidad gastrointestinales. Además, para esta reacción adversa no se produce tolerancia. Por lo tanto, los pacientes requiren un tratamiento que reblandezca las heces y estimule el intestino durante todo el tratamiento de opiáceos. Si un

paciente no moviera el vientre durante tres días, debe administrarse un enema o un supositorio para prevenir la impacción.

Los agonistas opiáceos ocasionan un espasmo del esfínter de Oddi, que puede ocasionar hiperamilasemia, aumentando igualmente los niveles plasmáticos de lipasa, mientras que al mismo tiempo puede haber una obstrucción biliar. Sin embargo, es muy raro que se desarrolle una pancreatitis. También son muy poco frecuentes la gastritis o la hepatotoxicidad.

La morfina y otros fármacos parecidos pueden ocasionar reaciones adversas a nivel cardiovascular. Estas reacciones pueden ser taquicardia, palpitaciones, hipertensión, hipotensión, diaforesis y síncope. La hipotensión ortostática puede ser un efecto secundario a una vasodilatación periférica. En el caso de una grave depresión respiratoria o/y circulatoria podría tener lugar un paro cardíaco.

La morfina, igual que otros agonistas opiáceos, puede causar prurito, que se cree es debido a una estimulación de los receptores opiáceos centrales. En efecto, el prurito de naturaleza opioide, es aliviado por la administración de naloxona o nalmefeno, ambos antagonistas opiáceos. Los antihistamínicos H1 o cambiar de opioide pueden reducir el prurito.

Aunque los efectos anticolinérgicos son bastante infrecuentes algunos pacientes pueden mostrar sequedad de boca (xerostomía), visión borrosa o retención urinaria. Después de la administración de morfina epidural o intratecal, el incidencia de retenciones urinarias asciende al 40-100%, lo cual puede suponer un grave problema para los pacientes ambulatorios.

La morfina y los antagonistas opiáceos pueden ocasionar miosis, así como un aumento de la acomodación y de la sensibilidad a la luz, disminuyendo la presión intraocular tanto en el glaucoma como en el ojo normal. Se ha descrito mioclonía en algunos pacientes tratados con altas dosis de opioides con espasmos mioclónicos. Estos espasmos pueden tratarse con clonazepam, aunque se requiere gran precaución dado que el clonazepam es una benzodiazepina cuyos efectos depresores sobre el SNC pueden potenciar los de la morfina

Los opiáceos ocasionan efectos adversos sobre el sistema endocrino. La líbido disminuye como consecuencia de una reducción de la hormona luteinizante y de la testosterona. Las mujeres pueden experimentar amenorrea e infertilidad y los hombres pueden ser incapaces de alcanzar o mantener una erección. La morfina reduce la secreción de tirotropina con la correspondiente reducción de la hormona tiroidea.

Se ha descrito hiperalgesia en pacientes tratados con altas dosis de morfina o en pacientes con disfunción renal

MORFINA CLORHIDRATO

BIOSANOVenta Bajo Receta Cheque.

Morfina

Sistema Nervioso Central : Analgésicos Narcóticos

Composición: Inyectable 10 mg: cada ampolla de 1 ml contiene: Morfina Clorhidrato 10 mg. Inyectable 20 mg: cada ampolla de 1 ml contiene: Morfina Clorhidrato 20 mg.Acción Terapéutica: Analgésico. Narcótico.Indicaciones: Dolores intensos que justifiquen el empleo de un estupefaciente. Cuando el dolor se acompaña de angustia en pacientes graves, como los que sufren un infarto al miocardio, resulta beneficiosa la acción sedante que acompaña a la analgesia. En los casos de disnea, salvo en el asma bronquial, y especialmente en la insuficiencia ventricular izquierda aguda con disnea paroxística nocturna. Insomnio por dolores intensos.Posología: Bajo estricta vigilancia médica. La dosis usual es de 10-20 mg vía subcutánea o I.M. En casos graves, con dolores y disnea muy intensos, puede usarse la vía I.V. lenta, 2.5-15 mg en 4-5 ml de agua de inyección. En niños 0.1-0.2 mg/kg de peso cada 4 horas (máx. 15 mg).Efectos Colaterales: Con frecuencia se producen náuseas, vómitos, constipación, somnolencia, embotamiento mental, hipotensión arterial, bradicardia e hipertensión intracraneal, insomnio, agitación, disfonía y miosis. Ocasionalmente reacciones alérgicas.Contraindicaciones: Enfermos con asma bronquial y en las neumopatías agudas.Precauciones: En pacientes con insuficiencia hepática o renal, hipotiroidismo, traumatismos craneales y tras cirugía del tracto biliar.Presentaciones: Inyectable 10 mg: envases conteniendo 20 y 100 ampollas. Inyectable 20 mg: envases conteniendo 20 y 100 ampollas.