PARTE IX

Trasplante HepáticoPediatrico

3

INTRODUCCION

La técnica de trasplante hepático actualmenteofrece en la edad infantil una tasas de supervi-vencia al año del 85-90%. En los niños existe unaincidencia muy baja de pérdida del injerto ó demortalidad una vez transcurrido el primer añopostrasplante, menos de un 10% fallecerán en los5-10 años siguientes. La calidad de supervivenciaes excelente, sin embargo, el uso indefinido demedicación inmunosupresora conlleva cierto gra-do de disfunción renal, enlentecimiento del cre-cimiento, susceptibilidad a infecciones y al desar-rollo de tumores.

HEPATOPATIAS EN EL NIÑO

La relación de enfermedades hepáticas infan-tiles es muy amplia. Las que se inician en el perí-odo neonatal ó de lactante, originadas por causasdesconocidas ó genéticas, tienen un pronósticoespecialmente grave y suponen la mayor parte decasos en los que será necesaria la aplicación detrasplante. En contraste, en otro gran grupo dehepatopatías pediátricas, debidas a hepatitis viralcrónica, solamente de manera excepcional, serápreciso un trasplante durante la edad infantil ó laadolescencia. En la Tabla 68.1 se expone la relaci-ón de hepatopatías susceptibles de trasplante.

Es común en diferentes casuísticas de trasplan-te europeas y americanas el predominio de niñoscon atresia biliar (hasta un 50%), seguido de losafectos de colestasis intrahepáticas y metabolopa-tías.

68TRASPLANTE HEPATICOPEDIATRICO. CRITERIOS DE

SELECCIÓN E INDICACIONES

P. JaraL. HierroMC. Diaz

C. CamarenaA. de la Vega

E. Frauca

TABLA 68.1

Enfermedades susceptibles de trasplante hepático en niños

COLESTASIS

Atresia biliar extrahepática

Síndrome de Alagille

Colestasis intrahepática familiar progresiva

Síndrome de hepatitis neonatal

ENFERMEDADES METABOLICAS

Déficit de alfa1antitripsina

Enfermedad de Wilson

Tirosinemia tipo I

Glugenosis tipos I, III y IV

Enf. por déficit de lipasa ácida lisosomal (depósito esteres decolesterol y Wolman)

Hipercolesterolemia familiar homozigota

Enf. Crigler Najjar tipo I

Trastorno de ciclo de la urea (deficit de OTC, CPS)

Oxalosis

Enf. de Jarabe de Arce

Fibrosis quística

CIRROSIS

Posthepatitis (VHB, VHB-VHD, VHC)

Autoinmune

Criptogenética

Budd-Chiari

INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA

Viral

Tóxica

Idiopática

OTRAS

Tumor hepático no resecable

Colangitis esclerosante

Fibrosis hepática congénita

4

ATRESIA BILIAR EXTRAHEPATICA

Es la hepatopatía grave más frecuente en laedad pediátrica, y por tanto la indicación máscomún de trasplante, aunque su incidencia en lapoblación general es de 1 por cada 8000-15000 re-cién nacidos.

La enfermedad se caracteriza por la oblitera-ción de una parte ó de toda la via biliar extra-hepática.Además, se asocia una lesión de variableintensidad en el parénquima hepático con fibro-sis en los espacios porta, infiltrado inflamatoriomixto, colestasis, degeneración hepatocitaria ytransformación gigantocelular.

La patogenia de la atresia biliar es desconoci-da. Las características histológicas y clínicas sugi-eren una —colangitis esclerosante — adquirida.

En un 10% de los pacientes la atresia biliar seacompaña de poliesplenia. Pueden asociarse enestos niños otras anomalías como porta preduo-denal, malrotación intestinal, ausencia de cavaretrohepática con retorno venoso por hemiacigos,situs inverso visceral, alteraciones en la lobulaci-ón pulmonar, dextrocardia u otras malformacio-nes cardíacas. La enfermedad hepática es igual ala de los niños sin malformaciones.

Los síntomas de enfermedad hepática comi-enzan en las primeras semanas de vida1,2, con ic-tericia y decoloración de las heces. La apariciónde heces grises ó blanquecinas es el principal datoclínico para la sospecha de atresia biliar. Al mesde edad la hepatomegalia es de consistencia duray comienzan a apreciarse signos clínicos de hi-pertensión portal. La enfermedad progresa congran rapidez hacia una cirrosis biliar secundaria,que ocasiona el fallecimiemto entre los 6 meses ylos dos años de vida.

Diagnóstico

El diagnóstico de certeza se realiza mediantelaparotomía. La via biliar extrahepática se obser-va en el 75% de los casos reducida a un cordónfibroso con un pequeño remanente vesicular. Enun 15% de los niños se observa la ausencia de per-meabilidad del hepático común pero con una ve-sícula y colédoco permeables; en otro 10% existepermeabilidad de la porción de via biliar proxi-mal al hilio hepático siendo el resto atrésico. Elaspecto externo del hígado es verdoso y nodular.

La decisión de laparotomía debe tomarse entodos los recién nacidos ó lactantes pequeños consintomatología compatible con atresia (heces acó-licas, hepatomegalia dura). Un dato adicional querefuerza la decisión para laparotomía es la ausen-cia de paso de trazador a intestino en una gam-magrafía hepatobiliar con un derivado de ácidoiminodiacético marcado con Tc99 (HIDA).

Tratamiento

El tratamiento de la atresia biliar es quirúrgi-co. La via biliar atrésica se diseca hasta la portahepatis, y se secciona buscando el inicio de la viabiliar intrahepática permeable. Tras la confirma-ción intraoperatoria de la presencia de ductospermeables en el hilio, se aboca un asa yeyunal enel hilio hepático y su otro extremo se anastomosaal intestino delgado.La técnica de derivación (por-toenterostomía) fue inicialmente diseñada porKasai1,2.

Pronóstico

El pronóstico de la atresia biliar depende de larealización de la portoenterostomía como princi-pal factor. Un 40% de los niños intervenidos so-breviven a los 7 años de edad, frente a un 0% sino son intervenidos. La eficacia de la intervenci-ón depende de la presencia de conductos biliarespermeables en la porta hepatis cuya continuidadpueda restablecerse con el asa de derivación.

Es muy importante en el pronóstico la edaden que se practica la portoenterostomía. Se consi-gue un restablecimiento de la excreción de bilisen alguna medida en un 75% de los niños opera-dos antes de los 60 días, frente a un 20-30% de losoperados entre los 60 ?90 días. Muy pocos niñosintervenidos después del tercer mes de edad sebenefician de la operación.

Con los datos disponibles en el momento dela portoenterostomía es difícil establecer un pro-nóstico individual. La presencia en la porta hepa-tis de conductos biliares de un tamaño mayor de150 micras se considera un factor de buen pro-nóstico. Un grado intenso de degeneración hepa-tocitaria en la biopsia hepática se ha correlaciona-do con mal pronóstico.

El principal indicador de la futura evoluciónes el curso de la ictericia tras la intervención. La

5

normalización de la bilirrubina sérica en el segui-miento postoperatorio se logra en un 30% de lospacientes. Los niños anictéricos no están exentosde una lesión del parenquima hepático pero susupervivencia puede prolongarse hasta la edad deadulto joven. El 70% de este grupo irán manifes-tando progresivamente las consecuencias de lalesión fibrosa del parenquima, apareciendo esple-nomegalia y complicaciones derivadas de hiper-tensión portal a lo largo de la infancia y adoles-cencia2,3.

En los niños que restablecen en alguna medi-da flujo biliar y la ictericia mejora pero persistetras la cirugía (30% de los casos), los signos dehipertensión portal y la instauración progresivade insuficiencia hepatocelular serán evidentes enlos siguientes meses ó años.

Si la cirugía no obtuvo restablecimiento delflujo biliar (30-40% de los casos) el pronóstico dela enfermedad es similar a la de los niños no ope-rados, con fallecimiento por insuficiencia hepáti-ca y complicaciones de hipertensión portal gene-ralmente en el curso del primer año de vida.

En conjunto en las casuísticas anteriores a ladisponibilidad de trasplante, un 60% de los niñosoperados antes de los dos meses de edad sobrevi-vían al menos 10 años pero solamente un 10% delos operados no mostraban signos de hepatopatíay mantenían buena calidad de vida. La disponibi-lidad de trasplante permite indicarlo a diferentesedades según el grado de restablecimiento del flu-jo biliar y los signos de hipertensión portal.

Indicación de Trasplante

En los niños en los que dos meses después dela cirugía persiste la ictericia intensa debe propo-nerse inmediatamente el trasplante, para que pu-eda ser realizado antes del año de edad. En lospacientes con un restablecimiento parcial del flu-jo biliar, con ictericia leve ó moderada, y en losniños anictéricos, la indicación del trasplante serealiza cuando la enfermedad compromete el es-tado nutricional, o aparecen complicaciones de lahipertensión portal, como hemorragia, ascitis ohiperesplenismo1,4.

Resulta difícil establecer adecuadamente elmomento de la indicación del trasplante a travésde parámetros analíticos. Los signos de insufici-encia hepatocelular (hipoalbuminemia, coagulo-

patía) aparecen tardíamente en relación al deteri-oro clínico del paciente, e incluso pueden iniciar-se bruscamente antes del fallecimiento. El perfilsérico de aminoácidos puede correlacionarse conla indicación de trasplante basada en datos clíni-cos; un descenso de aminoácidos ramificados cono sin aumento de aminoácidos aromáticos de for-ma que la ratio ramificados / aromáticos sea infe-rior a 2,5 es observado en todos los pacientes can-didatos a trasplante.

Específicamente en esta enfermedad se obser-va una hipoplasia progresiva de la porta a medi-da que aumentan los signos de hipertensión por-tal: el flujo portal disminuye e incluso se hacehepatóofugo. La vigilancia periódica del flujo ydiámetro portal es necesaria para evitar posponerla indicación de trasplante si ocurre una progre-sión de la hipoplasia, que podría conducir a unatrombosis portal y a importantes dificultades qui-rúrgicas en la anastomosis durante el trasplante.

La atresia biliar es la enfermedad infantil quecon mayor frecuencia se asocia al desarrollo deun síndrome hepato-pulmonar. La aparición decianosis con el llanto o acropaquias debe inducira una exploración específica midiendo pO2 arte-rial y cuantificando la presencia de fístulas arteri-ovenosas pulmonares mediante una gammagra-fía con albúmina marcada con Tc99.

COLESTASIS INTRAHEPÁTICAS FAMILIARES

Sindrome de Alagille

La enfermedad es autosómica dominante oesporádica, debida a una mutación o delecciónen el gen JAG1 del cromosoma 20. Sólo una mino-ría de casos tiene delecciones en el cromosoma 20observables en un estudio citogenético convenci-onal. Aún no se conoce exactamente el mecanis-mo por el que a partir de la alteración del gen seproduce lesión en multiples órganos; el gen JAG1codifica un ligando del receptor Notch, que tieneuna función en la determinación del destino ce-lular durante la vida fetal.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del síndrome de Alagille (SA),se basa en la existencia de al menos 3 de los sigui-entes rasgos mayores: facies peculiar, colestasisintrahepática con escasez ductal, cardiopatía (es-

6

tenosis pulmonares periféricas, Fallot), defectos delcierre del arco posterior vertebral (vértebras enmariposa) y alteraciones oculares (embiotoxonposterior). Los niños pueden presentar ademásotros rasgos como malformaciones renales (hipo-plasia, duplicidad), alteraciones genitales (criptor-quidia), retraso mental, otitis recurrentes, voz ati-plada3. Ninguno de ellos es patognomónico.

La enfermedad fue identificada a partir de lahepatopatía, pero hay pacientes con rasgos defi-nitivos de SA que no presentan signos de enfer-medad hepática en toda la vida siendo su proble-ma básico la afectación cardiaca o renal.

Los pacientes con hepatopatía son identifica-dos a partir de síntomas de colestasis. El momen-to más frecuente de inicio es el período neonatal,con ictericia e hipocolia, y se añade prurito a lospocos meses de edad. Analíticamente muestranelevación de bilirrubina, GGT y colesterol. La bi-opsia hepática presenta escasez de conductos bi-liares interlobulares y colestasis intrahepática. Lavía biliar extrahepática es permeable salvo en un7% de los niños, en los que se observa atresia delconducto hepático común.

Pronóstico

El pronóstico es muy variable según diferen-tes series. En algunas experiencias predominanniños con una forma de colestasis disociada, ca-racterizada por prurito e hiperlipemia, sin icteri-cia. Estos pacientes tienen buen pronóstico vital,con soporte nutricional adecuado para evitar com-plicaciones de hipovitaminosis. Otras series, in-cluída nuestra experiencia, destacan la escasa fre-cuencia de formas leves, predominando niños quea partir del debut ictérico neonatal mantienen ic-tericia acusada con muy mala calidad de vida de-bido a prurito, xantomas, malnutrición, retrasoestatural y desarrollo progresivo de cirrosis biliarque conduce al fallecimiento durante la infancia.La mayor intensidad de síntomas y precocidadde fallecimiento afecta a los niños con atresia dehepático común, y la realización de porto-ente-roanastomosis no modifica su evolución.

Indicación de Trasplante

La indicación de trasplante en SA es obviacuando el niño desarrolla signos clínicos de hi-pertensión portal o insuficiencia. Sin embargo, en

la mayoría de los pacientes puede considerarseindicado el trasplante años antes, si la colestasis(básicamente por prurito severo), causa mala ca-lidad de vida con dificultades en su vida social yaprendizaje. El trasplante conduce a una sensaci-ón de gran bienestar comparativo y normalizaci-ón del comportamiento, que supera las contra-partidas debidas a la inmunosupresión3,5. Losproblemas postrasplante peculiares del SA deri-van de la coexistencia de patología cardiaca o re-nal. Todos los signos debidos a la hepatopatía de-saparecen con el trasplante, quedando cicatricesresiduales en las zonas afectadas anteriormentepor xantomas, y en pocos niños persiste un leveretraso mental.

Colestasis Intrahepática Familiar Progresiva

Es un grupo heterogéneo de enfermedadescolestáticas de la infancia, de herencia autosómi-ca recesiva, que inciden con muy baja frecuenciay solapamiento de datos clínicos. Recientementese han identificado en algunos pacientes defectosgenéticos que se expresan en alteraciones del me-canismo de transporte canalicular de sales bilia-res (ATPasa tipo P, SPGP) o secreción de fosfolípi-dos (MCR2). La clasificación de estas entidadesse encuentra actualmente en revisión y es proba-ble que a partir de la identificación de las diferen-tes mutaciones que motivan cada entidad sea po-sible establecer grupos de diferentes mutacionesque motivan cada entidad, siendo posible estable-cer grupos de diferente respuesta terapeútica eindicación para trasplantee :3,6.

Considerados en conjunto, los niños presen-tan colestasis de inicio neonatal, seguida de evo-lución anictérica o de ictericia mantenida, apari-ción de prurito intenso desde los pocos meses devida, ausencia de hiperlipemia, sin elevación deGGT, con severa esteatorrea y retraso de crecimi-ento. Algunos pacientes responden a tratamientocon derivación parcial externa de la bilis y/o conácido ursodeoxicólico.

Los problemas que la CIFP origina en la cali-dad de vida son tan marcados como en el SA, conla particularidad de un fallecimiento más precozpor insuficiencia hepática. La indicación de tras-plante sigue las mismas consideraciones que en elSA, sin embargo un tercio de los pacientes tras-plantados por CIFP desarrollan después del tras-plante una diarrea crónica idiopática de muy di-

7

fícil manejo, causante de hospitalizaciones repe-tidas y trastornos en la vida social.

En el subtipo llamado CIFP1 (enfermedad dela familia Byler, con defecto de ATPasa tipo P pormutación en gen de cromosoma 18) se ha observa-do que el gen mutado codifica para proteínas quese expresan a nivel pancreático e intestinal. Es po-sible que en el futuro la mayor accesibilidad de es-tudios genéticos permita conocer el subgrupo es-pecífico que tiene riesgo de diarrea, de manera quela indicación para trasplante antes de una situaci-ón terminal pueda realizarse adecuadamente so-pesando el riesgo y beneficio del trasplante.

HEPATOPATIAS METABÓLICAS

Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina (Alfa 1AT)

La Alfa1AT es codificada en el cromosoma 14(14q31-32). Mutaciones en ese gen condicionan lasíntesis de Alfa1AT anómala. Por medio de elec-troforesis se identifican múltiples variantes de Alfa-1AT. La enfermedad hepática aparece en un 10%de personas con variante Z. El cambio en un ami-noácido conduce a una polimerización anormalde la proteína en el retículo endoplásmico con dosconsecuencias: su retención en el RE con degra-dación posterior y una escasa salida a plasma condisminución a nivel sérico. La hepatopatía se atri-buye no solo a la retención de la Alfa1AT intrahe-patocitaria sino a la asociación de un defecto desu degradación en el retículo endoplasmático7,8.

Las manifestaciones de enfermedad son vari-ables, en el periodo neonatal con ictericia colestá-tica (70% de los casos) o en cualquier edad de lavida, por descompensación de una hepatopatíade larga evolución pero subclínica hasta enton-ces. Los niños con debut neonatal tienen en el 80%de los casos una regresión espontánea de la icteri-cia antes de los 6 meses de edad. Estos pacientespueden posteriormente evolucionar con funciónhepática normal o mantener disfunción asociadaa fibrosis severa o cirrosis histológica, con signosde hipertensión portal progresiva a lo largo de lainfancia (esplenomegalia, hiperesplenismo) e in-suficiencia hepática final, frecuentemente cercade la edad adolescente. Los niños con ictericiapersistentes a los 6 meses de edad son el grupo demayor riesgo de mortalidad precoz, en ellos el tras-plante es necesario antes de los 5 años de edad.La indicación de trasplante en la hepatopatía por

deficiencia de Alfa1AT se realiza ante la hiperten-sión portal avanzada o signos analíticos de incipi-ente insuficiencia, porque en esa situación puedeocurrir una descompensación súbita, con másbrusquedad que en otras enfermedades hepáti-cas infantiles3,7.

Tras el trasplante el paciente adquiere el feno-tipo de alfa1AT del donante, normaliza los nivelesséricos y no desarrolla en el seguimiento compro-miso pulmonar.

Tirosinemia tipo I

El error innato en el catabolismo de tirosinapor deficiencia de fumarilacetoacetasa ocasionauna enfermedad grave con hepatopatía, disfun-ción tubular renal con raquitismo hipofosfatémi-co y un síndrome similar a la porfiria. El 77% delos casos manifiestan los primeros síntomas deenfermedad, como hepatopatía grave o insufici-encia hepática, en los seis primeros meses de vida(tirosinemia de forma aguda). En un 14% los sín-tomas se inician después del sexto mes con retra-so ponderal, raquitismo, hepatomegalia y coagu-lopatía (formas subagudas). Un 9% de casosconsultan pasado el primer año de vida por ra-quitismo, hepatomegalia y retraso de crecimiento(formas crónicas). No existen diferencias en cu-anto a la deficiencia de fumarilacetoacetasa entreestas formas clínicas. La lesión hepática y el tras-torno de función tubular parecen causadas pormetabolitos (succinilacetona y succinilacetoaceta-to) derivados de los productos acumulados por elbloqueo en el catabolismo de tirosina. Histológi-camente el hígado presenta fibroesteatosis y dis-posición pseudoglandular y rosetoide de loshepatocitos. Los riñones son grandes y frecuen-temente existe nefrocalcinosis7,9.

Diagnóstico

La elevación sérica de tirosina y fenilalaninano es específica de la enfermedad, dado que otrascausas de fallo hepático pueden determinarla enla misma medida. Sin embargo es patognomóni-co de tirosinemia la detección de succinilacetonaen sangre o en orina. En sangre puede deducirsela presencia de succinilacetona si existe un des-censo de actividad de la uroporfobilinógeno sin-tetasa. Puede también determinarse la deficienciade fumarilacetoacetasa en fibroblastos de piel.

8

Tratamiento

Junto a las medidas de sostén generales en lainsuficiencia hepática grave, es necesaria la reduc-ción de la ingesta dietética de tirosina y fenilala-nina a las necesidades mínimas (Tyr+ Phe= 90mg/kg/día en niños pequeños y 700-900 mg/día enniños mayores), pues son aminoácidos esenciales.Utilizando fórmulas especiales con nulo ó bajocontenido en estos Aas (ANALOG XTP ó XTPMaxamaid) o mezclar una fórmula láctea habitualde composición conocida en AAs añadiendo pro-teínas sin AAs (Tyrosidon) y calorías no proteicas(F80056) hasta obtener el aporte calórico y protei-co adecuado para la edad. Con ello puede mejo-rar el estado clínico y atenuarse la tubulopatía, alreducir la producción de succinilacetona. Sinembargo, la restricción dietética no evita la evolu-ción a cirrosis y hepatocarcinoma9.

En los últimos años se emplea una sustanciaquímica (NTBC) inhibidora del enzima 4-hidroxi-fenilpiruvato dioxigenasa, situada en un paso delcatabolismo de tirosina inmediatamente anterioral bloqueado en la enfermedad. Con ese bloqueofarmacológico se impide el acúmulo de los pre-cursores de succinilacetona y succinilacetoacéti-co. La dosis inicial de NTBC es de entre 1-1,5 mgr/Kg/día distribuido en dos dosis con un intervalode 12 horas entre ellas. Los niños siguen preci-sando una dieta restringida en tirosina y fenilala-nina, mantienen niveles séricos elevados de estosaminoácidos pero disminuyen hasta niveles mí-nimos los metabolitos tóxicos.

Pronóstico

En un estudio multicéntrico que incluía 108pacientes tratados únicamente con restricción di-etética de tirosina y fenilalanina, el pronóstico vi-tal estuvo determinado por la edad de inicio delos síntomas. La supervivencia dos años despuésdel debut fué del 29% en los sintomáticos antes delos dos meses de edad, del 74% en los que manifes-taron los síntomas entre los dos y seis meses devida y del 96% en niños sintomáticos después delos seis meses de edad. El pronóstico global de laenfermedad es muy severo ya que predominan loscasos de inicio precoz. La supervivencia prolonga-da conlleva un gran riesgo de hepatocarcinoma,descrito en un 35% de niños mayores de dos años.Los síntomas semejantes a crisis de porfiria pue-den alterar severamente la calidad de vida7,9.

Se han incluído en tratamiento con NTBC 250pacientes con tirosinemia, dentro de un protoco-lo multicéntrico con seguimiento clínico y bioquí-mico. En este grupo de pacientes tratados ha cam-biado radicalmente el curso de la enfermedad, detal forma que tan solo un 10% de ellos no ha teni-do respuesta clínica al NTBC. Actualmente sólofallecen un 5% de los pacientes con tirosinemia,es decir que entre el NTBC y el trasplante se haconseguido una supervivencia del 95%. Asimis-mo en los niños en que se ha comenzado a tratarprecozmente se ha conseguido reducir el riesgode aparición de hepatocarcinomas.

Indicación del Trasplante

Antes de la posibilidad de tratamiento conNTBC el trasplante se indicaba prácticamente atodos los pacientes, al diagnóstico en los niños contirosinemia aguda y en función de los síntomas enlos niños con formas crónicas, con especial vigilanciaen esos niños compensados para detectar un hepa-tocarcinoma antes de su extensión extrahepática7.

Actualmente debe contemplarse la inclusión decada paciente en el protocolo de tratamiento conNTBC. En niños críticamente enfermos o en losque no muestran mejoría con NTBC el trasplantehepático ofrece una alternativa con buenos resul-tados de supervivencia, sin necesidad de restricci-ones en la dieta. La indicación de trasplante enniños tratados con NTBC se basa en dos paráme-tros: la existencia de un aumento de la cifra de bi-lirrubina sérica en el momento del diagnóstico y laausencia de mejoría del tiempo de protrombina trasdos semanas de tratamiento con NTBC.

Estudio del Candidato

El despistaje de hepatocarcinoma es priorita-rio, puede ser multifocal, y aparecer incluso enniños muy pequeños. Si existen metastásis ex-trahepáticas el trasplante se contraindica.

Además de la evaluación de la lesión renal, querara vez causa insuficiencia, debe realizarse unestudio cardiológico completo. Es frecuente laasociación con miocardiopatía hipertrófica.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad se produce por una alteracióngenética autosómica recesiva en el cromosoma 13.

9

Se han identificado más de 40 variantes de muta-ción que afectan la función o la propia existenciade la ATPasa tipoP. Esta proteína se localiza en elretículo y aparato de Golgi y tiene una función enel transporte del cobre.

Los síntomas de enfermedad derivan del acú-mulo anormal de cobre derivado de un defectode su excreción biliar. En primer lugar ocurre unexcesivo depósito hepático. Una vez que la capa-cidad de depósito hepático se satura ocurre unaumento de cobre libre en la circulación y acú-mulo en otros órganos (cerebral, ocular, renal). Enla infancia las alteraciones clínicas o funcionalesson hepáticas en el 83- 96% de los casos, en edadde adolescente un 52% manifiesta la enfermedadcomo hepatopatía10.

En los niños es más frecuente (69% de los ca-sos) la detección casual de la hepatopatía al apre-ciar trastornos funcionales subclínicos o asocia-dos a síntomas inespecíficos.

Diagnóstico

La demostración de cobre hepático aumenta-do (>250 ?g/gr tejido seco) es el mejor métodopara confirmar la enfermedad. Los niños afectosmuestran niveles séricos disminuidos de cerulo-plasmina, niveles séricos de cobre total disminui-do y aumento de la excreción urinaria de cobreen el 88%, 81% y 81% de los casos respectivamen-te. Solamente un 19% presenta anillo de KayserFleischer10.

Tratamiento

El tratamiento indefinido con penicilamina esmuy eficaz para evitar la progresión de la lesión eincluso revertir el daño previo, a través del au-mento de eliminación de cobre en orina.

Pronóstico

El diagnóstico correcto y el tratamiento conti-nuado con penicilamina en los niños con hepato-patía conduce a la normalización funcional com-pleta en un plazo de uno o dos años. Dado quepredomina la detección de la enfermedad en fa-ses subclínicas, el pronóstico es excelente con eltratamiento médico.

Indicación de Trasplante

En los pacientes diagnosticados en una faseavanzada de enfermedad hepática, con insufici-encia hepatocelular e hipertensión portal, puedeconseguirse con medidas de soporte y el tratami-ento con penicilamina una recuperación a nor-malidad funcional y regresión de los signos dehipertensión portal aunque persistan lesiones his-tológicas de fibrosis. El proceso de recuperaciónde los parámetros sintéticos (albúmina, factoresde coagulación) debe preverse lento, al menos deseis meses. El riesgo de mortalidad hace necesa-rio plantear el trasplante hepático en todos lospacientes severamente descompensados y enaquellos con hepatopatía progresiva a pesar deltratamiento médico3,7,11.

Debe plantearse siempre el trasplante hepáti-co en pacientes con síntomas de debut similares aun fallo hepático fulminante con hemólisis o fallorenal ya que la mortalidad alcanza un 100% a pe-sar de la administración de penicilamina y reali-zación de plasmaféresis.

Estudio del Candidato

Es conveniente un estudio de función de otrosórganos comprometidos por la enfermedad. Eldepósito de cobre en riñón puede causar tubulo-patía proximal, descenso en el flujo plasmáticorenal y en la filtración glomerular. Los pacientescon presentación fulminante y cirrosis terminalpueden presentar una insuficiencia renal severa.

El estudio cardiológico se dirige a descartararritmias (presentes en el 13%) y miocardiopatíahipertrófica.

FIBROSIS QUÍSTICA

Diagnóstico

El gen afectado en esta enfermedad codificaCFTR (proteína reguladora de la conductanciatransmembranosa). Esta proteína funciona comoun canal de cloro. Las mutaciones en el gen CFTRocasionan un defecto en la función del canal decloro y también en su localización dentro de lascélulas epiteliales. El efecto final es la producciónde secreciones anormalmente viscosas debidas altranstorno en la regulación del transporte de io-nes, con lesiones pulmonares y pancreáticas pre-

10

dominantes. Los ductos o la vía aerea se obstruyenpor moco y proteínas3,7,11.

La enfermedad hepática parece el resultadodel acúmulo de bilis con moco excesivamente vis-coso dentro de los conductos biliares, que impideel flujo biliar y causa daño al epitelio biliar. Secun-dariamente ocurre anulación funcional del parén-quima hepático proximal a la zona de impactaci-ón en el conducto biliar. Por ello se explica elcaracter parcheado de la lesión histológica mástípica, la cirrosis biliar focal. Esas áreas de paren-quima respetado explican una característica im-portante de la hepatopatía en la FQ: la posibili-dad de una repercusión escasa o nula en losparámetros bioquímicos de función del hígado(transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT, etc.) has-ta estadios de lesión muy evolucionada7.

El paciente con FQ necesita otros métodoscomo la biopsia hepática, ecografía y gammagra-fía hepatobiliar para detectar precozmente la en-fermedad hepática y conocer su progresión.

Tratamiento

El uso de acido ursodeoxicólico se encuentraen estudio. Puede conseguir la normalización enla cifra de transaminasas y descenso en GGT perono parece evitar la progresión de la cirrosis ni delos signos de hipertensión portal.

Pronóstico

La incidencia de cirrosis biliar focal es del 19-50% en niños con FQ mayores de un año. A me-dida que se consigue mayor supervivencia conmedidas de sostén de la neumopatía e insuficien-cia pancreática, se hace más evidente la hepato-patía de la FQ. En pacientes adultos se describecirrosis focal hasta en un 73%. Las complicacio-nes de hipertensión portal e insuficiencia hepáti-ca contribuyen al fallecimiento en el contexto deesta enfermedad multisistémica.

Indicación de Trasplante y Estudio del Candidato

Los signos de hipertensión portal severa sonindicación del trasplante. El acercamiento terapé-utico debe ser multidisciplinario por la coexisten-cia de neumopatía, repercusiones cardíacas, dia-betes, cirugía por obstrucción intestinal, etc. El

trasplante hepático permite mejorar el estadonutricional y no determina un aumento en lasinfecciones respiratorias7.

GLUCOGENOSIS

Glucogenosis tipo I

Se debe a un déficit de glucosa-6-fosfatasa queimpide la degradación del glucógeno. Ocasionauna enfermedad sistémica con alteraciones hepá-ticas y renales. Cursa con gran hepatomegalia,hipoglucemia severa, y diversas alteraciones se-cundarias como acidosis, crisis convulsivas, hiper-lipemia, hiperuricemia, trombopatía, hipercalciu-ria. El diagnóstico se realiza mediante estudioenzimático en biopsia hepática. El tratamiento esfundamentalmente dietético para evitar hipoglu-cemia, precisan tomas frecuentes de alimento yaporte enteral continuo nocturno. Es preciso ex-cluir de la dieta la fructosa y sacarosa. El pronós-tico a largo plazo depende del cumplimiento es-tricto de las medidas dietéticas. No existe cirrosisni insuficiencia hepática pero a largo plazo existi-rá una afectación multisistémica (renal y cardio-vascular) derivada de la acidosis y del trastornodel metabolismo proteico y lipídico que es el re-sultado de los mecanismos hormonales de com-pensación de la hipoglucemia. Pueden desarro-llar adenomas hepáticos con riesgo demalignización o sangrado7.

Glucogenosis tipo III

El déficit de amilo-1,6-glucosidasa cursa conafectación hepática, muscular y cardíaca. Los sín-tomas de hipoglucemia suelen ser más leves queen el tipo I pues permite cierto grado de degrada-ción del glucógeno y son menos frecuentes la hi-perlipemia e hiperuricemia. El tratamiento es di-etético, como en el tipo I. Algunos pacientesdesarrollan fibrosis portal e hipertensión portal.La afectación muscular es muy poco sintomática,sin embargo la miocardiopatía puede ocasionar elfallecimiento por arritmiasNT:7.

Glucogenosis tipo IV

El déficit de amilo 1-4,1-6 transglucosidasa noocasiona hipoglucemia. El curso clínico es de cir-rosis con hipertensión portal e insuficiencia. Noexiste un tratamiento médico o dietético eficaz7.

11

La indicación de trasplante hepático es claraen los niños afectos de glucogenosis tipo IV concirrosis y en los niños con glucogenosis tipo IIIque desarrollan hipertensión portal. Se ha descri-to una disminución de los depósitos de glucóge-no cardíacos tras trasplante hepático en la gluco-genosis tipo IV. Este hecho se atribuyó alfenómeno de quimerismo. No existe experienciarespecto a la evolución postrasplante de la mio-cardiopatía hipertrófica asociada en la glucoge-nosis tipo III ni de la trombopatía o neutropeniaque pueden presentar los afectos de glucogenosistipo I. Aunque se ha realizado trasplante en casosaislados de glucogenosis tipo I, es difícil sentar laindicación al ser una enfermedad susceptible demedidas dietéticas que pueden cambiar favora-blemente el pronóstico a largo plazo.

Enfermedades Metabólicas que OcasionanLesiones Extrahepáticas Severas

El trasplante hepático es la única terapéuticaque corrige deficits enzimáticos hepáticos aisla-dos que ocasionan lesiones severas en órganosdiferentes del hígado.

En la enfermedad de Crigler-Najjar tipo I (dé-ficit de glucuroniltransferasa) la incapacidad parala conjugación de bilirrubina conduce a encefalo-patía precozmente. En el déficit de ornitin trans-carbamilasa (OTC) o de carbamilfosfatosintetasa(CPS) el bloqueo en el ciclo de la urea conduce alesión neurológica por hiperamoniemia. En la hi-percolesterolemia familiar homozigota, causadapor un defecto en los receptores de LDL hepáti-cos, el fallecimiento por complicaciones de la hi-perlipemia tiene lugar desde la segunda décadade la vida. En la oxalosis tipos 1 y 2 el transtornoen el metabolismo de oxalatos ocasiona nefrocal-cinosis y nefrolitiasis con insuficiencia renal ter-minal. Si no se realiza trasplante hepático la lesi-ón renal recurre tras trasplante renal7.

Este grupo de enfermedades no causan cirrosis yson susceptibles de un trasplante hepático auxiliar,que proporcione la función enzimática deficitaria.

ESTUDIO DEL CANDIDATO A TRASPLANTE

La evaluación de los niños candidatos a trasplan-te se dirige en primer lugar a confirmar la causa dela hepatopatía y evaluar el pronóstico de supervi-vencia y calidad de vida según la etiología. En la

Tabla 68.2 se resume la indicación de trasplante enlas hepatopatías más frecuentes. En todos los niñosdebe descartarse mediante alfafetoproteína y eco-grafía la posibilidad de un hepatocarcinoma.

En segundo lugar debe estudiarse la adecuaci-ón anatómica para el trasplante descartando prin-cipalmente trombosis del eje portal o suprahepáti-co. La evaluación de aspectos sociales, económicos,legales y psicológicos es imprescindible y puedeen casos extremos obstaculizar el trasplante si nose consiguen apoyos institucionales adecuados.

En tercer lugar, es necesario un estudio de larepercusión general de la enfermedad sobre otrosórganos (cerebral, renal, cardiaco, pulmonar) y elestudio de otras patologías independientes de lahepatopatía.

En la tabla 68.3 se detallan las exploracionescomplementarias aconsejables en el estudio pre-vio al trasplante.

CONTRAINDICACIONES PARA EL TRASPLANTE

No se encuentra indicado el trasplante en de-terminadas enfermedades que causan una lesión

12

cerebral severa (subtipos de Niemann-Pick y en-fermedad de Gaucher, enfermedades peroxisoma-les) pues el trasplante no impide la aparición niprogresión de los síntomas neurológicos causa-dos por esas deficiencias enzimáticas (Tabla 68.4).

Tampoco se indica en determinadas patologí-as que recidivan en el injerto. Se ha descrito reci-diva en la enfermedad de Niemann Pick y unaelevadísima tasa de síndrome linfoproliferativo

postrasplante en pacientes con histiocitosis decélulas de Langerhans, así como recidiva de lacolangitis esclerosante que motivó el trasplante enellos.

Muchas situaciones conllevan mayor dificul-tad quirúrgica (trombosis portal, cirugía abdomi-nal previa) o un aumento del riesgo de mortali-dad postrasplante (sepsis, malnutrición severa,afectación severa renal, pulmonar o cardíaca) sinque supongan una contraindicación absoluta. Eltrasplante hepático puede contribuir a mejorar lasituación de un paciente para que pueda ser sus-ceptible posteriormente a otras terapéuticas (tras-plante renal, cardíaco, pulmonar).

BIBLIOGRAFIA

1. Jara P, Martir-Ibañez, de la Vega A. Atresia biliar. En TrasplanteHepático. J. Berenguer, P. Parrilla. Ed. ELBA SA. 1999, 43:455-459

2. Mowat AP, Davidson LL, Dick MC. Earlier identification ofbiliary atresia and hepatobiliary disease: selective screening inthe third week of age. Arch Dis Child 1995, 72: 90-92

3. Jara P, Hierro L, Díaz MC et al. Hepatopatías crónicas y tras-plante hepático en la infancia. Medicine 1995, 6: 3692-3701

4. Otte JB, Ville de Goyet J, Reding R, Hausleithner V, Sokal E,Chardot C, Debande B. Sequential treatment of biliary atresiawith Kasai portoenterostomy and liver transplantation: a re-view. Hepatology 1994, 20: 41S-48S.

5. Cardona J, Houssin D, Gauthier F, Devictor D, Losay J, Had-chouel M, Bernard O. Liver transplantation in children with

Tabla 68.4

Contraindicaciones para Trasplante

ABSOLUTAS

Compromiso neurológico (NiemannPick, Gaucher, enf. peroxisomal)

Metástasis en hígado de neoplasia extrahepática

Neoplasia hepática con metástasis

SITUACIONES DE ALTO RIESGO

Trombosis portal

Shunt meso cava

Afectación severa de otro órgano (cardiopatía, síndrome

hepatopulmonar, insuf. renal)

CIRCUNSTANCIAS RELACIONADAS CON MENOR TASA DE

SUPERVIVENCIA

Edad menor de 1 año

Malnutrición severa

Cirugía abdominal previa

13

Alagille syndrome — a study of twelve cases. Transplantation1995, 60: 339-342

6. Jacquemin E, Dumont M, Bernard O, Erlinger S, HadchouelM. Evidence for defective primary bile acid secretion in chil-dren with progressive familial intrahepatic cholestasis (Bylerdisease). Eur J Pediatr 1994,153: 424-428.

7. Jara P, Camarena C, Frauca E, Valverde R, Diaz MC. Enferme-dades metabólicas pediátricas. En Trasplante Hepático. J. Be-renguer, P. Parrilla. Ed ELBA. Sa 1999, 42:443-454

8. Teckman JH, Qu D, Perlmutter DH. Molecular pathogenesisof liver disease in alpha-1-Antitrypsin deficiency. Hepatology1996, 24:1504-1516.

9. Paradis K, Mitchell G, Russo P. Tyrosinemia. En ?Liver diseasein children? FJ Suchy ed. Mosby. St Louis. 1994, p:803-818.

10. Sanchez-Albísua T, Garde T, Hierro L, Camarena C, Frauca E,de la Vega A, et al: A high index of suspiction: The key to anearly diagnosis of Wilson´s disease in chilhood. J Pediatr Gas-troenterol Nutr 1999, 28: 186-190.

11. Kelly DA. Organ transplantation for inherited metabolic dise-ase. Arch Dis Child 1994,71:181-183.