Drogas Antifngicas

Tratamiento AntifngicoSntesis de la pared celular:EquinocandinasPneumocandinasFuncin de membrana:PolienosAnfotericina BNistatina

Snteis de ergoesterol:AzlicosFluconazolKetoconazolItraconazolVoriconazolNuevos triazlicos (Posaconazol, Ravuconazol)

Anfotericina B desoxicolatoProducida por Streptomyces nodosusMec. de accin: unin a ergosterol de membrana celular fngica, aumento de permeabilidad de K, prdida de viabilidad celularAntifngico de mayor espectro (no activo frente a C.lusitaneae)Limitaciones: administracin EV, toxicidad aguda y a largo plazoFarmacocintica: poco conocidaunin a protenas 95%almacenamiento hepticoliberacin lenta a plasmaexcrecin biliar y renalpoco pasaje a LCR y humor acuoso

Anfotericina B Efectos adversos

Asociados a infusin:fiebrenauseasvmitos disneaAsociados a dosis acumulada:insuficiencia renal (por de R vascular renal, con precarga de SS o pentoxifilina)acidosis tubular renalhipokalemiaanemia normoctica normocrmicaflebitis

LiposomasBicapa de fosfolpidos de una o varias capasPorcin hidroflica e hidrofbicaAnfotericina B en bicapaSuero:HDL remueve bicapaOpsoninas presentan liposomas a SRE, liposomas destruidos por fosfolipasas liberan Anfotericina BCuanto mas pequeos mayor vida mediaSe concentran en SRE

Tratamiento con anfotericinas liposomales - Indicaciones

Pacientes que no responden a Anf B desoxicolato (AnfBd).

Nefrotoxicidad por AnfBd.

Pacientes con nefrotoxicidad previa que requieren AnfB.

Pacientes que reciben otras drogas nefrotxicas y requieren altas dosis de AnfB.

Tratamiento emprico de pacientes NTP febriles que no responden a tratamiento antibitico.

Anfotericina B combinadas con lpidos: caractersticasPermiten administrar dosis mas elevadas (3 a 5 mg/kg)Menos efectos adversos durante la infusin y a largo plazoProblema: costos Anfotericina BTiposAnfotericina B dispersin coloidal (ABCD)AnfB + Colesteril sulfato (1:1)Estructura tipo disco, no verdadero liposomaMayor tasa de reacciones durante la infusin Anfotericina B en complejo lipdico (ABLC)Dos fosfolpidos (DMPC y DMPG)Compuesto de gran tamao (> 100 nm)Primera AnfB con lpidos desarrollada

Anfotericina B liposomalAnfotericina B liposomal:Pequeas vesculas unilamelares (< 10 nm)Bicapa de fosfolpidos

FluconazolMec. de accin: (-) CytP450 fngica, (-) de demetilacin de C14, (-) biosntesis de ergosterolAdministracin: oral o EVFarmacocintica: absorcin: concentraciones luego de administracin oral o EV biodisponibilidad: > 80%distribucin: concentracin en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a 100% de concentraciones plasmticas)eliminacin:renal (filtracin glomerular): 80%

Itraconazol

Mec.de accin: inhibicin de 14 demetilacin de lanosterol por unin a citocromo P-450 y disminucin de ergosterol de membrana fngica

Administracin oral: suspensin oral (en ayunas) o cpsulas (absorcin con comidas).

Se deben dosar niveles sricos que aseguren una concentracin > a 0.5 g/mL

Metabolismo heptico (CYP 3A4) , eliminacin en materia fecal

Con clearance 10 ml/min o en dilisis 1/2 dosis

Dosis: variable, entre 100 y 400 mg/da (caps) o 2.5 mg/kg c/12 hs (susp).

VoriconazolEstructura similar a Fluconazol, mas potente, mayor espectro (Aspergillus, otros hongos filamentosos como Fusarium spp, levaduras incluyendo Candida no albicans, NO Zygomycetes)Administracin oral y endovenosaMetabolizado por enzima CYP450Va EV, contiene ciclodextrina que es eliminada por rin (NO con ClCr < 50ml/min)Va oral segura en falla renalAlteraciones visuales transitorias en 30% (cambio en colores, fotofobia).

Posaconazol

Amplio espectro de actividad (incluyendo Zygomycetes).Administracin oral (200 mg cada 8 hs) con alimentos.No hay formulacin EV.No requiere ajuste con funcin renal.Aprobado para profilaxis de IFI por Aspergillus y Candida en > 13 aos en pacientes con trasplantes NPT prolongada

Ullmann AJ. ICAAC 2005

Azlicos - Interacciones

Debido al metabolismo heptico de este grupo de drogas se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas.Drogas con potencial interaccin:astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina, pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, alcaloides de la vinca, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona

Candinas

Lipopptidos cclicos inhibidores no competitivos de la (1,3) -D-sintetasa (produce polmero de glucano de pared celular)Dos grupos:EquinocandinasPneumocandinas

Equinocandinas - CaspofunginaInhibidor de la sntesis de glucanos (interfiere con la sntesis de la pared celular)Puntos de corte propuestos para Candida spp: Concentracin inhibitoria mnima: < 1 microg/mL.Volumen de distribucin: 9.67 L. Unin a protenas: 97%.Vida media plasmtica: 9 a 11 hs .Metabolismo: heptico se transforma en metabolitos inactivos.Ajuste de dosis: en pacientes con falla heptica moderada (Child-Pugh score 7-9)Efectos adversos: fiebre, reacciones asociadas a la infusin, cefalea, nauseas, aumento de transaminasas y reacciones tipo histamina. Dosis recomendadas en adultos: 70 mg IV (da 1) seguido de 50 mg/d (duracin variable de acuerdo a enfermedad de base y respuesta)Espectro: Candida incluyendo cepas R a azlicos (fungicida) y Aspergillus (fungosttico).No activa frente a: Zygomycetes, Fusarium, Criptocococcus.

Anidulafungina

Metabolismo lento.No metabolizado por hgado o rin.Interaccin con otras drogas?Similar eficacia en esofagitis candidisica comparada con fluconazol.No inferior a Fluconazol en tratamiento de candidiasis invasiva.

Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82

Micafungina

Efectivo en esofagitis por Candida en HIV + (doble ciego vs fluco).Efectivo en aspergilosis o candidiasis de reciente dx o refractarias (estudios no ciegos).Administracin EV cada 24 hs.Dosis: 50 mg (C.albicans), 100 mg (Candida no albicans).Mejores resultados que FLU en profilaxis en TCPP.EA: diarrea, hiperbilirrubinemia, nauseas.Aprobada (FDA) para esofagitis por Candida (150 mg) y profilaxis en NTP (50 mg).

Jarvis B. Drugs 2004;64:969-82Chandrasekar PH. Clin Infect Dis 2006;42:1171-8