TRATAMIENTO INMUNOLOGICO YANTIINFLAMATORIO PARA LA

ARTRITIS REUMATOIDE

Dr. Roberto Lpez Flores FES IztacalaDr. Carlos M. Falcn Aldana ANMHC y P MRS

RESUMEN:La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crnica y degenerativa,

caracterizada por una inflamacin crnica de las articulaciones. En la actualidad noexiste cura para la AR, ni medicamentos que puedan revertir las deformacionesarticulares. El desafo principal en el tratamiento de la AR es la bsqueda de frmacosespecficos que inhiban el curso de la enfermedad, los signos clnicos y los daoshistopatolgicos en las articulaciones. En el presente trabajo, proponemos a laCiclosporina A como tratamiento aloptico y como tratamiento homeoptico unmedicamento isoptico de suero y sarcodes de cartlago, cpsula articular, tejidoconjuntivo y lquido sinovial, as mismo el Guayacum como medicamentoantiinflamatorio.

INTRODUCCION:La AR es una enfermedad autoinmune mediada por clulas T, que se

caracteriza por una inflamacin crnica de las articulaciones, que afectaaproximadamente al 1% de la poblacin mundial. sta enfermedad se inicia con lainflamacin de la membrana sinovial que con frecuencia lleva a la destruccin erosivadel cartlago adyacente y el hueso, lo que provoca la incapacidad fsica moderada del80% de los pacientes y una temprana muerte.

En la actualidad no existe cura para la AR, ni medicamentos que puedan revertir lasdeformaciones articulares, la terapia empleada consiste fundamentalmente en elempleo de analgsicos, medicamentos antiinflamatorios, inmunosupresores yestimulantes. Sin embargo, existen muchos pacientes que no responden a stostratamientos, adems de los diversos efectos colaterales que ocasiona su uso.

El avance en el conocimiento de la fisiopatologa de la AR y en la biotecnologa hapermitido el surgimiento de una nueva modalidad de tratamiento, la terapia biolgica. Sufin es bloquear de manera selectiva diferentes elementos claves en la patogenia de laenfermedad. Ante sta nueva modalidad de tratamiento han surgido expectativas sobresu efecto en pacientes con sta afeccin. El objetivo de ste trabajo es describir lascaractersticas e inmunopatognesis de la AR y revisar las diferentes modalidades detratamiento que existen en la actualidad para tratarla. En particular las terapiasbiolgicas que ya han sido aprobadas para su tratamiento, as como otras que seencuentran en distintas fases de investigacin.

CARACTERSTICAS GENERALES DE LA ARTRITIS REUMATOIDE:Manifestaciones articulares: La AR puede presentarse a cualquier edad, sin

distincin de razas y sexos, pero la incidencia mxima de su inicio ocurre entre los 25 y55 aos de edad, es una enfermedad que causa la inflamacin de la membrana sinovialde muchas articulaciones. sta inflamacin constituye el sntoma principal de laenfermedad y es la responsable del dolor, de la hinchazn claramente visible y de lasensacin de rigidez que los pacientes pueden tener por las maanas. La persistenciade la inflamacin de la membrana sinovial provoca que el hueso se dae y aparezcanpequeas erosiones.

Adems la inflamacin mantenida frecuente de una articulacin, puede hacer queel cartlago que permite el rozamiento suave entre los huesos adelgace y desaparezca.Las deformidades caractersticas resultan de la destruccin del cartlago, de erosionesseas y de la inflamacin y ruptura de los tendones.

Con el tratamiento se logra controlar la inflamacin de la membrana sinovial, pero eldao ocasionado en el hueso y en los cartlagos es irreparable.

Uno de los problemas ms complejos que presenta la AR es la proliferacin sinovialexcesiva que provoca cambios en la estructura de sta membrana e induce a laformacin de un tejido de granulacin que se denomina pannus.

La formacin del pannus es el elementodeterminante en la aparicin de erosiones,con la consiguiente desorganizacin delespacio interarticular y la destruccin de laarticulacin, el pannus se comporta demanera idntica a un tumor multicntricoinvasivo, que invade y destruye su entornolocal, por lo que pudiese ser vlido ensayarmodalidades teraputicas del arsenal del

onclogo para el tratamiento de tumores invasivos. Estas estrategias incluiran lainterferencia en el proceso de angiognesis para disminuir la irrigacin vascular sinovialy para promover la muerte del tejido hiperplsico, con la consiguiente disminucin delaporte de clulas inmunocompetentes en la memoria sinovial.Manifestaciones extraarticulares: Aunque la localizacin fundamental de laslesiones ocasionadas por la AR est en la membrana sinovial de las articulaciones, aveces pueden ocurrir alteraciones sistmicas. Por ejemplo, es muy comn la presenciade abultamientos (ndulos reumatoides) en zonas como los codos, el dorso de lasmanos y los pies. La inflamacin y atrofia de las glndulas que secretan las lgrimas, lasaliva, los jugos digestivos el flujo vaginal, constituyen manifestacionesextraarticulares que aparecen como consecuencia de la AR, se agrupan con el nombrede SX Sjgren. Adems puede aparecer inflamacin u otro tipo de lesin en algunasestructuras del organismo. Los pacientes con AR presentan alteraciones en los anlisisde sangre, entre ellas trombocitosis, niveles elevados de la protena C reactiva ypresencia del factor reumatoide (FR). Este ltimo constituye el nico marcadorsexolgico para el diagnstico de la AR.

La basculitis reumatoide (inflamacin de los vasos sanguneos) es una complicacinde la AR, potencialmente mortal; puede provocar ulceraciones en la piel y lcerasintestinales sangrantes que pueden acarrear hemorragia masiva. Tambin puedeafectar el cerebro, los nervios y el corazn, lo que ocasiona apoplejas, neuropatassensoriales (que generan entumecimiento y hormigueo), ataques cardiacos, miocarditisy pericarditis. Estas dos ltimas afecciones pueden generar insuficiencia cardiacacongestiva, caracterizada por una dificultad respiratoria y acumulacin de fluido en elpulmn. Adems, es comn que la AR comprometa el pulmn. La fibrosis del tejidopulmonar conduce a dificultades respiratorias y se ha informado que se presenta en el20% de los pacientes con AR.

DIAGNOSTICO:El diagnstico de la AR se fundamenta en las manifestaciones que

presenta el paciente, los signos que el mdico detecta, el examen fsico y los exmenesde laboratorio. Debido a la poca especificidad de los sntomas es difcil diagnosticar laenfermedad en sus inicios. El Colegio Americano de Reumatologa CAR en 1987estableci los 7 criterios de diagnstico de la AR:

1.- Artritis de tres o ms articulaciones2.- Artritis bilateral y simtrica3.- Artritis en las articulaciones de las manos4.- Rigidez matutina de las articulaciones durante ms de 1hr.5.- Presencia de ndulos reumatoides6.- FR positivo7.- Cambios radiolgicos tpicos

Un paciente puede ser diagnosticado solamente si cumple con 4 o ms de loscriterios mencionados anteriormente.

PATOGENESIS:La patognesis de

la AR se caracteriza por la accinconcentrada de diferentes tipos declulas que desencadenan ladestruccin progresiva del cartlagodel hueso.

En situaciones normales existe unequilibrio entre las interleucinas (IL)inflamatorias, como el TNF , IL-1,IL-6, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 y elinterfern gamma (IFN), y lasantiinflamatorias como la IL-4, IL-11,IL-13 y antagonistas de IL-1 TNF.En la AR, sin embargo, steequilibrio se mueve a favor de las

citosinas inflamatorias.

Probablemente el reconocimiento de un antgeno exgeno autoantgeno sea eldetonante de una serie de eventos que culminan con la destruccin articular enpacientes con AR. ste fenmeno desencadena la activacin de los linfocitos TCD4+ loque, junto con la estimulacin de diferentes citosinas, induce a su diferenciacin aclulas Th1, con la consecuente liberacin de IL-2

e IFN . Muchos investigadores coinciden al afirmar que la inflamacin crnica de lasarticulaciones es inducida por estas clulas T activadas que infiltran la membranasinovial. La accin de estas citosinas sobre los macrfagos provoca la produccin decantidades elevadas de TNFy de IL-1. Estos, a su ves, ejercen funciones en elmbito local y sistmico, tales como: regular la expresin de las molculas de adhesinen las clulas endoteliales como LFA-1 (antgeno asociado a la funcin leucocitaria tipo1) e ICAM-1 (molcula de adhesin intercelular tipo 1), las cuales favorecen elreclutamiento de otras clulas al sitio de la inflamacin. Adems estimulan losmacrfagos, fibroblastos, condorcitos y osteoclastos a la liberacin de otrosmediadores de la inflamacin como la IL-15 y la IL-8. El TNFy la IL-1 estimulan laproliferacin de la membrana sinovial que da lugar a la formacin del pannus, puedeninducir la diferenciacin de linfocitos B a clulas productoras de anticuerpos, quepotencialmente tambin participan en la destruccin articular.

Adems, inhiben la produccin de otras citosinas como la IL-10 e IL-14, producidas porTh2 y estimulan a los hepatocitos para liberar IL-6. La IL-6, a su vez, favorece laproduccin de las protenas de la fase aguda, las cuales potencian la respuesta inmune.

El xido ntrico (ON), es sintetizado por una familia de xido ntrico sintasas y porcualquier clula. La IL-1, el TNF y el IFNaumenta la actividad de las ON sintasasinducibles y de la ciclooxigenasa-2, lo que ocasiona altos niveles de prostaglandinas yde ON. El ON tiene efectos catablicos en la funcin de los condorcitos en la AR: activalas metaloproteasas, aumenta la apoptosis y disminuye los niveles del antagonista delreceptor de la IL-1. La familia de las metaloproteasas degrada todos los componentesde la matriz extracelular del cartlago (MEC), como proteoglicanos y colgeno tipo II(CII). Estas enzimas han sido estudiadas recientemente con especial atencin comoprincipales contribuidoras de la destruccin articular, observada en pacientes con AR.

Autoantgenos relacionados con la AR:Para comprender la patogenia de la AR es

importante el conocimiento de los antgenos que pueden originarla. Stefan Blass ycolaboradores agrupan los autoantgenos segn los criterios siguientes: antgenosxenognicos, autoantgenos expresados fuera de las articulaciones, autoantgenosexpresados de forma omnipresente.

TERAPIA Y TRATAMIENTO:Por todo lo anteriormente expuesto se propone como

tratamiento inmunolgico la Ciclosporina A a dosis teraputicas bajas y dinamizadas.Est bien documentado que la CsA (Ciclosporina A) a medida que es un

inmunosupresor, es un fuerte inhibidor de la produccin de citosinas. Los efectosinhibidores son debidos a la capacidad de la CsA de inhibir la transcripcinseguramente de los genes para la produccin de citosinas, particularmente IL-2, IL-3,IL-5, IFN (interfern Gamma)

Algunas de estas citosinas son responsables de la actividad de linfocitos T. La IL-2es el factor de crecimiento ms definido para la clula T. contribuye mucho a laactividad inmunosupresora de la CsA, incluyendo la inhibicin de las clonas deexpansin de las clulas TCD4 y TCD8. La produccin de otras citosinas como el IFNgamma estimula a las clulas B y monolitos. No obstante stas evidencias, la inhibicinde la IL-2 no puede ser la nica razn de la inmunosuprecin de la CsA pudiendo talvez interferir adems con receptores de expresin de citosinas lo cual juega tambin unpapel importante en el modo de accin de la droga.

ltimamente se sabe que la CsA tiene accin sobre los genes que codifican laproduccin de IL-2 e IFN gamma, NFIL-2. Y NFAT (factor nuclear de clulas Tactivadas) respectivamente, inhibiendo la expresin del RNA mensajero (m RNA) quetranscribe la informacin para producir dichas citosinas adems de suprimir laactivacin de dichos genes.

TRATAMIENTO CON UN ISOPATICO DE SUERO:El tratamiento homeoptico

sugerido es con un Isoptico de suero, ya que, en ste estn las citocinas agresorascomo el factor necrtico tumoral alfa y la IL-1, de stas una vez atenuadas enpreparacin homeoptica y administrada en el paciente con AR se elaboran anticuerposcontra los pptidos de las citocinas.ORGANOTERPIA Y SARCODES:

Es un mtodo teraputico que cura el rganoenfermo por medio de su homlogo diluido y dinamizado. El rgano sano diluido ydinamizado acta sobre su homlogo humano para volver a equilibrar el funcionamientoalterado. El principio deriva del idntico y no del similar, dado que su ejecucin haceintervenir mecanismos anatmicos, fisiolgicos e inmunolgicos muy complejos.De estos medicamentos sugiero los siguientes:

Cartlago 4CH: Tejido conjuntivo denso, especializado, capaz de soportar una tensin presin considerables. Constituye una parte del esqueleto y recubre las superficiesarticulares de los huesos.

Surrenales 4CH: Las glndulas suprarrenales secretan hormonas como el cortosol ycortisona, importantes en el metabolismo de los CH, agua, msculos, huesos, sistemanervioso central, aparato digestivo, aparato cardiovascular y sistema hematolgico.Produce antiinflamatorios naturales propios del organismo.

Tejido conjuntivo 4CH: Tejido conectivo, o conjuntivo, en anatoma es el tejido quesostiene el organismo animal y que conecta sus distintas partes. Se origina en lasclulas de la capa mesodrmica embrionaria y da lugar a varios tipos de tejido, como eltejido conectivo laxo, que se infiltra en los rganos dando consistencia al tejidofuncional, y el tejido conectivo denso, que aparece en la sustancia dura de los huesos yen la dentina. El tejido conectivo se caracteriza por tener gran cantidad de sustanciafundamental (que est entre las clulas del tejido) y que puede ser fluida, slida osemislida. El tejido conectivo denso regular, es blanco y da lugar a la mayora de lostendones y ligamentos; el tejido conjuntivo elstico, es amarillo y forma estructurascomo los ligamentos amarillos de las vrtebras de la columna vertebral y los elementoselsticos de las paredes arteriales y de la trquea; tambin aparece en las cuerdasvocales. Cumple funciones de amortiguacin y sostn. Otros tipos de tejido conectivoson el tejido cartilaginoso o cartlago, que forma parte de las articulaciones y de laszonas de crecimiento de los huesos; el tejido adiposo, que recubre los rganos vitalespara amortiguarlos (como los riones) y sirve tambin de almacn del exceso dealimento. El tejido linftico y la sangre, tambin se relacionan directamente con el tejidoconjuntivo durante el desarrollo embrionario; la neuroglia, el tejido de relleno del sistemanervioso central, est ms relacionada con la piel. Ver Tejido.

Lquido sinovial 4CH: Lquido contenido dentro de las cpsulas sinoviales, bursas yvainas tendinosas. Lquido lubricante de las articulaciones.

Cpsula articular 4CH: Es una membrana que envuelve los extremos de los huesosenfrentados en la articulacin.

NOSODE:Medorrhinum 200CH, 1000CH y 10,000CH: Pus blenorrgico. Corresponde a todas

las formas de psicosis y es el gran complementario de Thuja, pero ms profundo queella y tambin menos conocido. El enfermo presenta gran fatiga; se agota al menoresfuerzo. Los dolores son de carcter agudo, casi siempre son de estirn, avecespunzantes constrictivos y se agravan cuando el paciente piensa en ellos. Neuralgiaserrantes en la espalda, mejoradas por el tiempo hmedo. Los dolores de espalda sonsumamente frecuentes; pueden presentar diversos aspectos, pero sobre todo unasensacin de magulladura como de quemadura. Los dolores se asientan a lo largo dela espina dorsal, que a menudo est adolorida en toda su longitud, pero principalmentea nivel de las vrtebras lumbares. Ardor en la nuca y dolor en el sacro y cccix. Doloresen los hombros, ms especialmente el hombro izquierdo y dolores en los dedos condeformacin articular. Reumatismo crnico en los hombros. Ardor de pies,principalmente en la planta de los pies. Agitacin de los pies y piernas agravada en lanoche y acompaada de dolores. Extrema sensibilidad de los talones (Talalgia). Dolorclaro y frecuente en la cadera izquierda.

GUAIACUM OFFICINALE:

Para contrarrestar el efecto inflamatorio proponemos al Guayacum, entre otras cosasporque contrarresta los efectos secundarios de la Ciclosporina.

En su accin farmacolgica es un diurtico salurtico y uricosrico, diafortico. Enuso tpico es un analgsico, antiinflamatorio y rubefaciente.

Indicaciones: Estados en los que se requiere un aumento de la diuresis: afeccionesgenitourinarias (cistitis, uretritis, pielonefritis, oliguria, urolitiasis), hiperazotemia,hiperuricemia, gota, hipertensin arterial, edemas, sobrepeso acompaado de retencinde lquidos. De uso tpico: inflamaciones osteoarticulares, mialgias, contracturasmusculares.

CONCLUSIN:

Por lo anterior escrito e investigado el tratamiento con la CsA (Ciclosporina A) amedida que es un inmunosupresor, es un fuerte inhibidor de la produccin de citosinascomo inmunosupresor. . Los efectos inhibidores son debidos a la capacidad de la CsAde inhibir la trascripcin seguramente de los genes para la produccin de citosinas,particularmente IL-2, IL-3, IL-5, IFN (interfern Gamma) logrando as disminuir el efectoinmunolgico agresor y combinado con el Guayacum para contrarrestar los efectoscolaterales al rin de la primera y como antiinflamatorio, se obtiene un gran resultadocomo tratamiento inmunolgico para tratar la AR.

El isoptico de suero es una gran opcin para lograr los mismos resultados que elanterior, pero la gran diferencia radica que no se obtienen efectos secundarios ylogramos que las citocinas agresoras como el factor necrtico tumoral alfa y la IL-1, destas una vez atenuadas en preparacin homeoptica y administrada en el pacientecon AR se elaboren anticuerpos contra los pptidos de las citocinas.. Y como tratamiento regenerador los sarcodes y organoterpicos son una muy buenaopcin. Cmo medicamento del terreno el Medorrinum una opcin extraordinaria.

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