ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES

Mª Carmen González Medina

Hospital Clínico San Cecilio

Granada 14 de Julio 2014

Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de

Granada. Si te gusta, síguenos y menciónanos en Twiter:

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¿QUÉ SON ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES? Son enfermedades causadas por un defecto en la oxidación-

fosforilación (OXPHOS) que da lugar a la síntesis de ATP por

parte de la mitocondria.

1/5000 nacidos vivos.

MITOCONDRIAS Las mitocondrias son orgánulos celulares encargados de

suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la

actividad celular (respiración celular). Su número depende de las

necesidades energéticas de la célula.

1.ESTRUCTURA

Membrana externa: proteinas poros grandes

moléculas.

Espacio intermembranoso: protones, adenilato quinasa,

creatina quinasa, carnitina.

Membrana interna: mas proteinas, no poros y altamente

selectiva. Crestas mitocondriales.

a. Cadena transporte de electrones

b. Atp sintasa

c. Proteínas transportadoras como nucleotido de adenina

translocasa, fosfato translocasa.

Matriz mitocondrial : DNA mitocondrial, ribosomas 70S, RNA

mitocondrial, iones y metabolitos a oxidar.

Producción de ENERGIA en

forma de ATP

Cadena transportadora de

electrones

Fosforilación oxidativa

2. FUNCIONES

Las mitocondrias tienen también otras funciones

importantes, entre ellas:

Señalización

Diferenciación

Muerte celular programada

Control del crecimiento celular

Además, muchas vías metabólicas están total o parcialmente

integradas en la mitocondria:

Ciclo de la urea,

b-oxidación de los ácidos grasos

Metabolismo de aminoácidos

Homeostasis del calcio

3. GENÉTICA MITOCONDRIAL

DNA mitocondrial

37 genes

Herencia materna

Heteroplasmia

Segregación mitótica

Efecto umbral

Alta tasa de mutación

¿CÓMO SE HEREDAN LAS

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES?

Mutaciones del DNA mitocondrial: herencia

materna o mitocondrial

Una mutación del DNAn puede afectar el DNAm,

como ocurre en las deleciones múltiples y las

depleciones, que afectan al mDNA pero la causa son

mutaciones en el DNAn.

Mutaciones del DNA nuclear: herencia autosómica

dominante o autosómica recesiva

Esporádicamente

¿QUÉ PASA SI HAY DEFECTOS EN

LA PRODUCCIÓN DE ENERGÍA?

CLASIFICACIÓN 1. Sind. de Leigh o encefalomiopatia necrotizante infantil

subaguda:

Infancia, ataxia, convulsiones, visión, oído y respiración

alterados, debilidad muscular

2. Neuropatia optica hereditaria de Leber (LHON)

Varones, perdida de visión, síndrome piramidal, cerebeloso,

neurapatia periferica

3. Enfermedad de Alpers

Infancia, regresión psicomotora, crisis mioclónicas, microcefalia

4. Sind. De Kearns-Sayre(SKS)

Adolescencia, oftalmoplejia, bloqueo cardiaco, sind. Cerebeloso,

defecto C IV

5. Sind. De Pearson

1º año de vida, anemia severa, disfunción pancreática, KSS

6. Sind. Barth

Varones, cardiomiopatia, neutropenia severa

7. Forma de miopatia aislada

8. Oftalmoplejia externa progresiva (PEO): forma parcial del

SKS con afectación ocular

9. Sind. De deplección del Dnam: forma hepatoencefalopatica,

forma miopatica

10.Sind. De Encefalopatia mitocondrial,Acidosis láctica y

episodios stroke-like (MELAS)

11.Sind. De Encefalopatia Mioneurogastrointestinal (MNGIE)

12.Sind. Epilepsia Mioclonica y RRF (MERRF)

13.Sind. Neuropatía, Ataxia, Retinitis Pigmentosa (NARP)

14.Sind. DIDMOAD y S. WOLFRAM

DIAGNÓSTICO

Presentación clínica: exploración neurofisiológica,

neuroimagen (RMN), exploración oftalmológica, cardiaca, GI,

renal

Estudio bioquimico

Sangre: lactato >2,5mmol, lactato/piruvato>20, piruvato, CPK,

alanina, carnitina, CoQ10,tocoferol, amonio, urato

Orina: ácidos orgánicos y aminoácidos

LCR(sintomas neurologicos): glucosa, proteínas, lactato, piruvato,

aminoácidos y folatos

Pruebas dinámicas:

Prueba de la glucosa

Prueba de esfuerzo

Biopsia muscular

Fibras rojas rasgadas(RRF)

Agregados periféricos en las fibras con la reacción SDH

Respuesta de las fibras con la reacción COX

Aumento de los lípidos dentro de las fibras musculares

Alteración de la morfologia de las mitocondrias al

microscopio electronico

Estudio enzimático en biopsia muscular o de tejido afecto:

demostración de un defecto del sistema OXPHOS.

Estudio genético en diferentes tejidos: búsqueda de

mutaciones del DNAn y DNAm.

INCONVENIENTES

1.Lactato y piruvato no esta universalmente elevado en todos los

pacientes y un biomarcador inespecífico

2.Neuroimagen requiere anestesia en niños y no sensibilidad

3.Biopsia muscular invasiva

FUTURO

-Factor de crecimiento de fibroblastos 21

biomarcador mitocondrial.

-Proyecto de investigación para la identificación

y validación de biomarcadores de enfermedades

mitocondriales (Hospital 12 de octubre)

TRATAMIENTO

TERAPIA FARMACOLOGICA

Fármacos que modifican la función de la cadena respiratoria

Fármacos que reducen el acumulo de metabolitos

Fármacos que actúan como antioxidantes

Otros tratamientos

TERAPIA GENICA PREIMPLANTACIONAL

Trasplante nuclear de óvulos in vitro,

fertilización in vitro con donación de óvulos

TRATMIENTO DE MANTENIMIENTO

Medidas generales

Omisión de fármacos

Fármacos que modifican la

función de la CR UBIQUINONA 100-300 mg/día oral

Aceptor de electrones y transfiere del CI y II al III

Antioxidante (ubiquinol)

Solo en las deficiencias primarias

Deficiencias III y IV altera aun mas la tranferencia y

aumenta la generacion de radicales libres.

IDEBENONA 5mg/kg/día oral

Similar a la ubiquinona pero mas soluble

Barrera hematoencefalica

Pocos estudios de la efectividad

VITAMINA C 1-2 g/dia oral

Aceptor de electrones liberados por la ubiquinona, los cede al

C IV y evita la acción del C III

Antioxidante

Efectividad en casos aislados

VITAMINA K3 (MENADIONA) 80-160 mg/kg/dia oral

Deficiencia del C IV

RIBOFLAVINA B2 100-300 mg/dia oral

Cofactor de CI y CII

Aumento de la actividad del complejo I

Efectividad incierta

TIAMINA B1 300 mg/dia oral

Cofactor de PDH: transforma el piruvato en acetil-Coa que en ciclo de

krebs libera NADH y FADH2

Reduce concentraciones de lactato

CITOCROMO C 12,5 mg/2 dias iv

Aceptor de e- liberados por CIII y los cede al CIV

Sólo Japón en sind. Kearns-Sayre

CREATINA 0,1-0,15 mg/kg/dia oral

Reserva de grupos P, para fosforilar ADP a ATP

Antioxidante

Mejora ejercicios aeróbicos, debilidad y reduce radicales

libres

COBRE

Estudios in vitro: añadir cobre en medio con mio y fibroblastos

con deficiencia de COX se restablecia

Histidinato de cobre en encefalomiocardiopatia del lactante

asociada a la deficiencia de COX

URIDINA 0,3 gr/kg/dia oral

Triacetiluridina es un profármaco que libera uridina sólo

producida en la mitocondria

Acidosis tubular renal en Sind. De Leigh

Fármacos que reducen el

acúmulo de metabolitos CARNITINA 50-100 mg/kg/dia oral o iv

Transporta ác. Grasos al interior de la mitocondria para b-

oxidación

Regula la concentración de CoA libre

Mejoria en la sintomatologia

Crisis de acidosis: via IV doble dosis de la oral

DICLOROACETATO 100-150 mg/kg/dia mant. 25-50 mg/kg/dia

Mejora la acidosis metabolica al reducir el acido lactico

Tratamiento prolongado pruduce polineuropatia

Deficiencias del PDH

BICARBONATO

Mejora hiperventilacion por la acidosis metabolica por el

acido lactico

Fármacos que actuan como

antioxidantes VITAMINA E O TOCOFEROL

VITAMINA A O RETINOL

VITAMINA C O ASCORBATO

VITAMINA K3 O MENADIONA

UBIQUINONA-10

IDEBENONA

ACIDO LIPOICO

Otros fármacos ACIDO FÓLICO 15 mg/dia oral

Kearns-Sayre y anomalias de mielinización

CORTICOIDES

Prednisona, dexametasona en MELAS

Brotes de acidosis lactica

Antiinflamatorio vasculitico y edema cerebral

L-ARGININA 150/300 mg/kg/dia oral o iv

Precursor del ox. Nitrico que actua como vasodilatador

reduciendo accidentes vasculares

TRATAMIENTO DE

MANTENIMIENTO Medidas generales

Aporte vitamínico y energético

adecuado

Evitar ayunos prolongados

Evitar situaciones con alta

requerimiento energético:

fiebre, cambio de temperatura,

alcohol

Ejercicio aeróbico, mejora la

tolerancia al ejercicio físico

Corrección de situaciones de

descompensación con

bicarbonato, ventilación

Omisión de fármacos

Antibióticos: tetraciclinas,

cipro, aminoglicosidos

Antiepilépticos: valproato,

barbitúricos y las hidantoinas

Anestésicos: etomidato,

tiopental

FUTURO Benzofibratos

Resveratrol

Dieta cetogénica

Ejercicio

Terapia de sustitución enzimática

CONCLUSIONES

Variabilidad en la presentación clínico-patológica de la

patología mitocondrial es el reflejo de la complejidad

estructural, funcional y genética de la cadena respiratoria.

Conocimiento de presentación clínica de la patología

Mejores diagnósticos

Realización de ensayos clínicos correctamente diseñados,

incremento del número de pacientes(bases de datos

internacionales) así como la accesibilidad de estos pacientes

a ensayos clínicos.

MUCHAS GRACIAS

POR VUESTRA

ATENCIÓN !