Manifestaciones en el neurodesarrollo de las enfermedades mitocondriales
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NEURODEVELOPMENTAL MANIFESTATIONS OF
MITOCHONDRIAL DISEASE
MANIFESTACIONES EN EL NEURODESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Por: A.R.T.A
DESCRIPCIÓN GENERAL DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HUMANAS
Mutaciones en nDNA o en mtDNA
Deficiencia energética y fallo orgánico
Enfermedad mitocondrial primaria
Enfermedad mitocondrial secundaria
Causa genética directa
Causa medio ambiental o
genética indirecta
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HUMANAS = DETERIORO PROGRESIVO DE LOS TEJIDOS DE ALTA DEMANDA ENERGÉTICA
Disfunción del SNC o/y SNP
Arritmias y/o cardiomiopatías
Movimiento ocular anormal, retinopatías, ptosis palpebral
Disfunción endocrina = Diabetes, hipoparatiroidismo, deficiencia de GH, insuficiencia adrenal
Disfunción renal = Acidosis tubular renal, aminoaciduria, nefropatía
Afectación tracto gastrointestinal, fallo hepático, disfunción auditiva y vestibular, inestabilidad metabólica y susceptibilidad a infecciones
ALERTAS (RED-FLAG) NEUROLÓGICAS Y HALLAZGOS NO ESPECÍFICOS EN
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.
PRESENTACIONES TÍPICAS DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.
Neuropatía axonal y/o afectación del SN autónomo
Pérdida neuro-sensorial de la audición = Poca especificidad de enfermedad mitocondrial
Ototoxicidad a medicamentos = Elevada especificidad. I.e. ototoxicidad a aminoglucósidos: mutación en el gen 1555s mtDNA
Paciente pediátrico con hipotonía inexplicable, retraso del crecimiento y acidosis láctica = Presentación típica de enfermedad mt grave
Regresión en el desarrollo con resultante dentro del espectro del autismo
ASOCIACIONES RECIENTES CON ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
PRIMARIASTRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
• Ansiedad
• Depresión
• Desordenes obsesivos compulsivos
• Demencia
• Bipolaridad
• Esquizofrenia
DESORDENES NEURODEGENERATIVOS DE INICIO
TARDÍO Y DEL ENVEJECIMIENTO• Enfermedad de Parkinson
• Alzheimer
• Enfermedad de Huntington
MARCADORES EN NEUROIMAGEN EN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
Lesiones similares a un ACV en patrón no vascular
Atrofia cerebral o cerebelar
Hiperintensidades de estructuras de sustancia gris
Picos de lactato (1.3 ppm)
Picos de succinato (2,4 ppm)
MRI
Espectroscopia de resonancia
magnética
MANIFESTACIONES CLÍNICAS QUE REDUCEN LA PROBABILIDAD DE QUE SE TRATE DE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL (no
descartar, solo pensar en Dx diferenciales)
Discapacidad intelectual severa Transtornos genéticos diferenciales. i.e. Aneuploidia cromosomal
Malformaciones estructurales en encéfalo
Análisis genético por microarreglo
Regresión en el neurodesarrollo sin factor estresante detonante
Remisión a especialista en enfermedades metabólicas
Rabdomiólisis Distrofia muscular
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Pistas clínicas + lactato en sangre + Estudios inmunohistopatológicos + Capacidad de OXPHOS + Actividad enzimática de la Respiratory chain (RC) + pruebas genéticas
= Diagnóstico
Un reto
Se calcula hay entre 800 y 1160 proteínas en las mitocondrias humanas
Se han identificado mutaciones patógenas en más de 60 genes nucleares (implicados) y en los 37 genes del
mtDNA
TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: ABORDAJE CLÍNICO
Paciente con sospecha de enfermedad mitocondrial
Evaluación por sistemas y de historia familiar hasta 3 generaciones
Evaluación de agudeza visual y examen completo con ojo dilatado
Evaluación de capacidad auditiva
Electrocardiograma y ecocardiograma
Examen por malformaciones, estudios neurológicos de encéfalo y
medula espinal y remisión a especialistas según presentación
particular
De rutina
TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: PRUEBAS DE LABORATORIO
Paciente con sospecha de enfermedad mitocondrial
Tamizaje metabólico (estabilidad metabólica, trastornos metabólicos y
confirmación de enfermedad mitocondrial)
Tamizaje hormonal
Revisión de la Mitochodrial Medicine Society
TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: PRUEBAS HISTOLÓGICAS
De acuerdo a los resultados en orina y sangre
Muestra de musculo (cuádriceps) Gold Standard-Hígado si está afectado-
• Desordenes metabólicos, de almacenamiento y distrofia muscular• Cuantificación del consumo de oxigeno en mitocondria en presencia de substratos e inhibidores (análisis
de la función de la RC por polarografía)• Evaluación de la actividad enzimática de los complejos de I a IV (espectrometría)
• Anormalidades de proliferación mitocondrial, de almacenamiento lipídico y deficiencia de citocromo oxidasa
• Secuenciación del mtDNA (i.e. delección y depleción cromosomica)• Deficiencia primaria de CoQ
• Las enfermedades que involucran al complejo I causan hipersensibilidad a los anestésicos volátiles
MUY BAJA SENSIBILIDAD
INDICACIONES PARA LA EVALUACIÓN Y LA CONSEJERÍA GENÉTICA
Obtener e interpretar los test diagnósticos genéticos y metabólicos realizados al individuo en sospecha y a sus familiares
Revisar el riesgo de recurrencia para los hermanos e hijos de los individuos afectados
Discutir la prognosis y realizar el acompañamiento psicosocial familiar
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, PATRONES DE HERENCIA (LIGADA AL X, AUTOSÓMICA DOMINANTE,
AUTOSÓMICA RECESIVA y MATERNA) Y ENFERMEDADES DE NOVO
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN mtDNA
Los defectos del mtDNA heredados en patrón materno incluyen polimorfismos de un solo nucleótido, delecciones largas y pequeñas. Pueden afectar ambos géneros pero solo se transmiten por vía materna
La severidad de la enfermedad depende de la mutación en el mtDNA y el porcentaje de mtDNA mutado frente al mtDNA salvaje. Una heteroplasmia mayor al 80% se asocia a mayor grado de incidencia y severidad
Las mutaciones de novo tienen una recurrencia de hasta el 4% para cada subsecuente embarazo. Basándose en la posibilidad de un mosaicismo de línea germinal
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN mtDNA
Dolor de cabeza
ACV
Desordenes de humor (Depresión, bipolaridad, ansiedad, dependencias químicas)
Árbol genealógico
Problemas retínales o del nervio óptico
Fibromialgia o síndrome de fatiga crónica
Neuropatía periférica
Síndrome de intestino irritable y dismotilidad gástrica
Análisis completo del genoma mtDNA en sangre o en téjido afectado
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN nDNA
Luego de analizar el mtDNA sin éxito se procede a analizar el nDNA. Se han encontrado mutaciones en más de 60 genes nDNA causantes de enfermedad mitocondrial
El riesgo de recurrencia en los hermanos del afectado es hasta del 50%.
En patrones de herencia recesivos cada hijo tiene riesgo del 25% de estar enfermo y un 67% de ser portador asintomático
Las mutaciones de novo alcanzan el 1% por mosaicismo de línea germinal
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN POLG1
POLG1 es el gen nuclear más frecuentemente implicado en las enfermedades mitocondriales.
POLG1 codifica la única DNA polimerasa mitocondrial. Los individuos afectados acumulan mutaciones, delecciones y depleciones en su mtDNA
Es la causa del 8% de las enfermedades mitocondriales en patrones tanto dominantes como recesivos y dentro de un amplio espectro de severidad y presentaciones
OPCIONES TERAPÉUTICAS ACTUALES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES
MITOCONDRIALESNo existe una droga ampliamente efectiva
Algunos ejercicios de entrenamiento han demostrado ser de ayuda en las presentaciones con miopatías
Dada la complejidad de los procesos celulares, que implican apoptosis, la regulación del metabolismo intermediario, la producción y eliminación de
especies reactivas, la dinámica mitocondrial (fusión y fisión), el metabolismo de nucleótidos y la señalización mediada por Ca
COCTELES MITOCONDRIALES EMPÍRICOS
Suelen incluir
Vitaminas Antioxidantes
• Tiamina (B1)• Riboflavina (B2)
• Ascorbato (Vit. C)• Complejo B (B50 o B100)
• Coenzima Q10• Ácido lipoico
• Tocoferol (Vit. E)
Modificadores del metabolismo intermediario recomendados inconsistentemente
L-creatinina (miopatías); L-carnitina (deficiencia de carnitina); Ácido Folinico (deficiencia secundaria de folato); L-arginina (encefalopatía
mitocondrial, acidosis láctica y ACV metabólico = MELAS); dieta cetogénica (epilepsia intratable – muy controvertida por letalidad en
modelos animales)
NEURODEVELOPMENTAL MANIFESTATIONS OF MITOCHONDRIAL DISEASE
Marni J. Falk, MD
J Dev Behav Pediatr 31:610 –621, 2010