Albert Lecube Servei d’Endocrinologia i Nutrició

Hospital Universitari Arnau de Vilanova Universitat de Lleida

Tratamiento farmacológico de la obesidad, presente y futuro.

arGLP-1

cirugía

iSGLT2

DIABESIDAD OBESIDAD

OBJETIVOS

.- Dificultades

.- A quien, como y cuando

.- Presente (en Europa, en USA)

.- Futuro inmediato

NPY

AGRP

galanin

Orexin-A

dynorphin

Estimuladoras α-MSH

CRH/UCN

GLP-1

CART

NE

5-HT

Inhibidoras

Señales centrales

Glucosa

CCK, GLP-1, Apo A-IV Nervio vago

Insulina

Obestatina

Ghrelina Leptina Cortisol

Señales periféricas

+

+

Tracto gastro intestinal

Tejido adiposo

Ingesta

Suprarrenal

Factores externos Emociones Características comida Estilo de vida Estímulo medio-ambiental

Gran complejidad =

Dificultades para un tratamiento eficaz

-20

-15

-10

-5

0

5

Recuperación del peso en un plazo inferior a los 5 años C

ambio

s en

el pe

so (

kg)

Wadden T et al. Int J Obes 1989;13 (Suppl 2):39-46.

5 años 1 año Final del tratamiento

Basal

VLCD Estilo de vida Ambas

IMC de 39,4 Kg/m2

Enfermedad crónica =

Tratamiento por vida

-25

-20

-15

-10

-5

0

Efecto aditivo de las opciones de tratamiento W

eig

ht

Chan

ge (

%)

Wadden et al. Arch Intern Med 2001;161:218.

n = 53 *P < 0,05 vs “Fármaco”

Tiempo (meses) 0 2 4 8 12 10 6

Fármaco (sibutramina)

Fármaco y estilo de vida *

Fármaco, estilo de vida y dieta

*

El tratamiento farmacológico NUNCA

es suficiente

Pérdida ponderal del.. ~5%

5%-10%

HbA1c

Tensión arterial

Colesterol total

Colesterol HDL

Triglicéridos

1. Wing RR et al. Arch Intern Med. 1987;147:1749-1753. 2. Mertens IL, Van Gaal LF. Obes Res. 2000;8:270-278.

3. Blackburn G. Obes Res. 1995;3 (Suppl 2):211S-216S. 4. Ditschunheit HH et al. Eur J Clin Nutr. 2002;56:264-270.

1

2

3

3

1

2

3

3

4

Un fármaco es considerado efectivo para el tratamiento de la obesidad CUANDO consigue: - Que >35% de sujetos tratados alcancen una pérdida de peso >5%. -- Una diferencia de peso respecto a placebo >5% a los 12 meses,

The Practical Guide : Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. October 2000, NIH Pub. No.00-4084

Tratamiento 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 >40

Dieta, Ejercicio, Hábitos

+ + + + +

Fármacos Con co-

morbilidades + + +

Cirugía Con co-

morbilidades +

IMC (kg/m2)

AGENTES QUE ACTÚAN SOBRE LA SEÑALIZACIÓN DE CENTROS

HIPOTALÁMICOS DEL APETITO

- Factor neurotrófico ciliar (Axokine) - Antagonistas NPY - Antagonistas AgRP - Promotores POMC - Promotores CART

- Análogos de alfa-MSH - Agonistas receptor MC4

AGENTES GASTROINTESTINALES

- Agentes que incrementan la

actividad de CCK y PYY - Agentes que incrementan la

actividad de GLP-1 (exendin-4, liraglutide,

inhibidores de la DPP IV) - Agentes que disminuyan la

actividad de la ghrelina - Amilina (pramlintida)

AGENTES QUE PUEDEN INCREMENTAR EL

GASTO ENERGÉTICO BASAL

- Agonistas selectivos beta-3 - Homólogos de UCPs

- Agonistas del receptor tiroideo

OTRAS POSIBILIDADES

- Antagonistas MCH - Análogos de fitostanol

- Aceites funcionales - P57 (agente anorexígeno derivado del cactus africano Hoodia gordonii)

- Inhibidores amilasa - Fragmentos de hormona de crecimiento

- Análogos sintéticos de la DHEAS (fluasterona) - Antagonistas actividad adipocitaria de la 11B-hidroxiesteroide

deshidrogenasa tipo 1 - Agonistas CRH

- Inhibidores de la Carboxipeptidasa - Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos (cerulenina y C75)

- Indanonas/indanoles - Aminosteroles (Trodusquemina/trodulamina)

- Otros inhibidores de la lipasa gastrointestinal (ATL962) - Oleil estrona

AGENTES QUE ACTÚAN SOBRE LA SEÑALIZACIÓN DE LEPTINA E INSULINA

- Análogos de leptina - Promotores del transporte y/o receptores de leptina

- Factor neurotrófico ciliar (Axokine) - Agentes que afectan al metabolismo/actividad de insulina (inhibidores PTP-1B, antagonistas receptores PPAR-gamma, bromocriptina de acción corta (ergoset),

agonistas de somatostatina (octreotide) y adiponectina/Acrp30 (Famoxin or Fatty Acid Metabolic Oxidation Inducer)

AGENTES QUE AFECTAN A LOS NEUROTRANSMISORES O CANALES IÓNICOS

- Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (bupropion)

- Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (GW320659) - Agonistas selectivos del receptor de serotonina 5HT 2c

- Fármacos antiepiléptico (topiramato, zonisamida) - Algunos antagonistas dopaminérgicos (Ecopipam)

riesgo cardiovascular

enero de 2010

ideación suicida

ORLISTAT (tetrahidrolipstatina)

Se une de forma irreversible, mediante un enlace covalente, a la lipasa

30 % la absorción de la grasa ingerida

WMD (random) 95% CI

Hollander et al., 1998*

Sjostrom et al., 1998

Davidson et al., 1999

Finer et al., 2000

Heuptman et al., 2000

Lindgarde et al., 2000

Rossner et al., 2000

Bakris et al., 2002

Broom et al., 2002

Kelley et al., 2002*

Miles et al., 2002*

Total (5573 pacientes, 95% CI)

*All subjects had type 2 diabetes WMD=weighted mean difference

-10 -5 0 10 5

- 2,70 Kg

ORLISTAT estudios de más de 1 año controlados con placebo

Padwal et al. Int J Obes 2003;27:1437.

A favor de orlistat

A favor del placebo

1 año 2 años Placebo (%) Orlistat (%) Placebo (%) Orlistat (%)

Grasa en heces 5 31 1 8

Aumento deposiciones 7 20 2 2

Heces blandas 10 13 5 8

Urgencia fecal 3 10 2 3

Flatulencia 3 7 2 3

Meteorismo 0 7 0 1

Incontinencia fecal 0 7 0 2

Manchado oleoso 1 6 0 5

Sjostrom et al. Lancet 1998;352:167.

ORLISTAT efectos adversos (% de sujetos)

Sin duda, sí.

Lorcaserina

(Belviq®)

Junio 2012

LORCASERINA

R-5HT-2c

POMC Saciedad

R-5HT-2a

Las células intersticiales de las válvulas cardíacas tienen R-5HT-2b y 2a. Fenfluramina y dexfenfluramina (agonistas no selectivos) retirados por la aparicón de valvulopatía serotoninérgica.

Lorcaserina

Agonista selectivo de los receptores de la serotonina 2c.

Serotonina (5HT)

R-5HT-2b

Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM)

N Engl J Med 2010; 363: 245-56.

placebo (n=1.587) Lorcaserina 10 mg/12 h (n=1.595) vs.

5,8 kg

2,2 kg

47%

20,3% 22,6%

7,7%

Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM)

Presentado en la EMA y rechazada su comercialización el

30 de mayo de 2013 (efecto modesto / seguridad)

Lorcaserina

(Belviq®)

Fentermina +

Topiramato

(Qsymia®)

Julio 2012 Junio 2012

1959

Fentermina Es el fármaco más prescrito para el manejo de la obesidad en USA,

en tratamientos <90 días y dosis de 15-30 mg/día.

FENTERMINA/TOPIRAMATO FENTERMINA, amina simpaticomimética relacionada con la anfetamina, con un efecto anorético. A nivel periférico aumenta nivel plasmático de leptina.

topiramato A los 6 meses

Bray et al., 2003

Caterman et al., 2003

Pud’homme et al., 2003

Rissanen et al., 2003

Stenlof et al., 2003

Tonstad et al., 2003 Total (95% CI)

TOPIRAMATO, aprobado en tratamiento crisis comiciales parciales (1996) y profilaxis migrañosa (2004). Mecanismo no conocido (probable relación con

inhibición receptores glutamato y la activación del GABA).

- 6,51 Kg

Li et al. Ann Intern Med 2005; 142: 532-46 - 8 Kg 0 + 8 Kg

70%

62%

21%

48%

37%

-10,2 kg

-8,1 kg

-1,4 kg

Lancet 2011; 377: 1341-52.

placebo (n=994) FENTER 7,5 mg / TPM 46mg

(n=498) vs. FENTER 15mg / TPM 92mg

(n=995) vs.

FENTERMINA/TOPIRAMATO

Discontinuar si tras 3 meses la pérdida ponderal es <5%

Rechazado por la EMA en octubre de 2012 y febrero de 2013 (beneficios no superan riesgos: incremento riesgo CV,

dudas sobre efectos psq y cognitivos con topiramato, así como labio leporino)

Fenfermina +

Topiramato

(Qsymia®)

Lorcaserina

(Belviq®)

Julio 2012 Junio 2012

Naltrexona +

Bupropion SR

(Contrave®)

Septiembre’14

NALTREXONA/BUPROPION SR NALTREXONA: agonista opiaceo utilizado en la deshabituación de opiaceos

y alcohol, con capacidad anorexígena.

BUPROPION: antidepresivo atípico, con una débil acción inhibitoria de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina. Aprobado en la

depresión mayor y en deshabituación tabáquica.

Bupropion A los 12 meses

Anderson et al., 2002

Croft et al., 2002

Jain et al., 2002 Total (11.44 pacientes, 95% CI)

- 2,77 Kg

A favor de bupropion

A favor del placebo

- 8 Kg 0 + 8 Kg

Li et al. Ann Intern Med 2005; 142: 532-46

Obesity 2013; 21: 935-43

placebo (n=495)

vs.

-1,0±0,4 kg

-6,2±0,3 kg

Naltrexona 32mg/ Bupropion SR 360mg

(n=1001)

COR: Contrave Obesity Research

NALTREXONA/BUPROPION SR

En octubre de 2013 se presentaron los expedientes ante el comité de la EMA para su

posible comercialización en Europa

Liraglutida, análogo del receptor de GLP-1 (97% de homología con GLP-1 humano)

de administración por vía subcutanea diaria

Sisley et al. J Clin Invest 2014;124:2456–63

Bo

dy w

eig

ht

ch

an

ge (

%)

5

0

-5

-10

Liraglutide

* *

Efecto ponderal mediado por los receptores cerebrales de

GLP-1

Peripheral nervous system GLP-1R-/-

Brain GLP-1R-/-

Control

POMC/ CART

NPY/ AGRP

Hunger

Satiety

Liraglutide

Arcuate Nucleus

Liraglutida, análogo del receptor de GLP-1 (97% de homología con GLP-1 humano)

de administración por vía subcutanea diaria

Liraglutide 3.0 mg n=212

Placebo n=210

SCALE Mantenimiento SCALE Obesidad y Prediabetes

Liraglutide 3.0 mg n=2487

Placebo n=1244

Weight management & delayed onset of diabetes

Prevention of weight regain

ensayos clínicos en fase 3a

Satiety and Clinical Adiposity, Liraglutide Evidence 3.0 mg

Ch

an

ge in

weig

ht

(%

)

Week

FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error.

-8.0%

-2.6%

p<0.0001

Fujioka et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation T-3031-OR

Placebo

Liraglutide 3.0 mg

Pérdida ponderal a las 56 semanas

SCALE Obesidad y Prediabetes

Ch

an

ge in

weig

ht

(%

)

FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error.

-8.0%

-2.6%

p<0.0001

Fujioka et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation T-3031-OR

63%

27%

100

80

60

40

20

0

Placebo

Liraglutide 3.0 mg

Week Change in weight (%)

Pro

porti

on

of

su

bje

cts

(%

)

Pérdida ponderal a las 56 semanas

SCALE Obesidad y Prediabetes

Ch

an

ge in

weig

ht

(%

)

FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error.

-8.0%

-2.6%

p<0.0001

Fujioka et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation T-3031-OR

63%

33% 27%

100

80

60

40

20

0

11%

Change in weight (%)

Placebo

Liraglutide 3.0 mg

Week

Pro

porti

on

of

su

bje

cts

(%

)

Pérdida ponderal a las 56 semanas

SCALE Obesidad y Prediabetes

Efectos adversos presentes en ≥5% participantes 0–56 weeks

Liraglutide 3.0 mg %

Placebo %

20.0 8.7

9.5 3.1

Constipation

Dyspepsia

40.2 14.7 Nausea

10.8 3.1 Decreased appetite

16.3 4.1 Vomiting

20.9 9.3 Diarrhoea

5.2 3.5

5.7 3.5

Abdominal pain

Abdominal pain upper

% of subjects

17.2 18.8 Nasopharyngitis

8.6 9.8 Upper respiratory tract infection

5.2 5.9

5.8 5.3

Sinusitis

Influenza

13.2 12.4 Headache

6.7 4.8

7.5 5.2

Dizziness

Fatigue

11.9 3.3 Hypoglycaemia

5.0 5.7

5.7 7.5

6.9 8.5

Arthralgia

Injection site haematoma

Back pain

Liraglutide 3.0 mg

Placebo

Le Roux et al. Diabetologia 2014;57 (Suppl 1);Abstract 833-P

Safety analysis set

SCALE Obesidad y Prediabetes

Change in body weight (%)

n=156 n=144

Change in b

ody w

eig

ht

(%)

Time (weeks)

n=207 n=206

–6.0% –0.2%

–6.2%

-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 44 50 56 60 64 68

Mean (±SD); Full analysis set. S, screening period

Treatment period Run-in Follow-up S

Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51

Liraglutide 3.0 mg Placebo

SCALE Mantenimiento

1200–1400 kcal/diet*

EN CONCLUSIÓN

El tratamiento farmacológico de la obesidad se encuentra aún en sus inicios.

El futuro se pasa por el mejor conocimiento de sus bases

fisiopatológicas,... ... y la combinación de fármacos con diferentes mecanismos

de acción. Con las medidas actuales, es posible que el paciente no

pierda más del 10% del peso inicial, pero ello tiene una gran rentabilidad metabólica,

“no podemos solventar el problema de la obesidad mediante la cirugía; sabemos que las terapias basadas en los cambios en el estilo de vida fracasan en el 80-90% de los pacientes; y

debido a que estamos viviendo en un ambiente difícil, necesitamos fármacos”

Herman Toplak

Presidente EASO

EN CONCLUSIÓN

Muchas gracias !