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CM de Psicobioquímica, 2014; 3: 5 - 25.

ISSN:2254-917X

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO RACIONAL EN LA FIBROMIALGIA

Antonio Collado, Emilia Solé

Unidad de Fibromialgia Hospital Clínic de Barcelona

Comité Científico Fundación FF

E-mail: [email protected]

RESUMEN

La Fibromialgia es una condición crónica cuyos síntomas principales son el dolor extenso, sensación de fatiga o cansancio, alteraciones del descanso nocturno y síntomas sensoriales y emocionales.

Sus características clínicas, los hallazgos neurofisiológicos, así como el conocimiento del funcionamiento del sistema nociceptivo y su comportamiento en esta enfermedad, han aportado nuevas posibilidades en el abordaje terapéutico. Diversos fármacos desarrollados con un mecanismo de acción diferencial, dirigidos a tratar el dolor neuropático, pueden ejercer una modulación de la actividad del sistema nociceptivo capaz de producir alivio donde otros fármacos han fracasado. Así, fármacos dirigidos a disminuir la excitabilidad del sistema, a través de los canales iónicos, y otros capaces de incrementar la actividad de las bioaminas implicadas en los procesos de inhibición nociceptiva, están siendo probados con beneficio en pacientes con Fibromialgia como se consigue en otros pacientes con dolor neuropático, y pueden conformar un perfil farmacológico neuromodulador más racional.

PALABRAS CLAVE:

Fibromialgia, Tratamiento, Farmacología, Estrategia Clínica.

5 http://www.psicobioquimica.org/fibromialgia_ fibromialgia_1.html ©Copyright 2014 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica

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INTRODUCCIÓN

En la actualidad, la Fibromialgia (FM) es entendida como una extensa alteración del Sistema Nociceptivo, que lleva al paciente a presentar dolor espontáneo, continuo y extenso, con una activación permanente de los sistemas de alerta (emocionales y neurovegetativos), así como un agotamiento de los mecanismos de control que desencadenan -en muchos casos- una dificultad en la adaptación.

Las mediciones Neurofisiológicas1 o por Neuroimagen2-3, en los últimos años, han determinado que uno de los mecanismos esenciales fisiopatológicos de esta enfermedad es la Sensibilización Central mantenida del Sistema Nociceptivo4, aunque investigaciones más recientes evidencian que una Alteración en las Fibras Pequeñas específicas del Sistema Nociceptivo, compatible con una Polineuropatía de Fibra Pequeña con amplia distribución tisular, podría ser clave para explicar el dolor y otros síntomas sensoriales, así como los mecanismos de inducción y mantenimiento de la sensibilización central, que también explicaría parte de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

La sensibilización central está asociada a un cambio transcripcional a nivel celular, que implica una alteración persistente bioquímica y molecular en los mecanismos de neurotransmisión que nuestro sistema nociceptivo utiliza.

La medición de los cambios moleculares relacionados con el sistema nervioso en los pacientes con FM ha demostrado concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo de Sustancia P5,6, Factor de Crecimiento Neuronal7,8 y, más recientemente, Glutamato9, substancias que participan en el proceso de excitación y del sistema. Nuestro grupo de trabajo10, junto con otros autores11,12, ha corroborado -mediante Resonancia Espectroscópica- que las concentraciones de Glutamato están elevadas en condiciones basales en las zonas mediales del sistema nociceptivo con respecto a las personas sanas, en áreas coma la amígdala y el tálamo10, la ínsula11 y la Corteza Cingular12. Estos hallazgos son compatibles con los registros neurofisiológicos que ponen de manifiesto que la excitabilidad es una característica especial del sistema nociceptivo en estos pacientes13.

Por otra parte, la medición de las substancias que se utilizan en el proceso de autorregulación e inhibición de las respuestas del sistema nociceptivo, y responsables de la modulación del dolor ha mostrado una disminución de las mismas. Así, Russell y cols14 observaron una disminución de Metaencefalina-Arg-Phe, MPHG (metabolito Norepinefrina) y precursores 5-HTRP y 5HIAA en el líquido cefalorraquídeo, o Foerster y cols15 una reducción de la concentración de gamma-hidroxibutirato en la ínsula de los pacientes con FM; lo que apoya un balance Excitación-Inhibición alterado en el cerebro de pacientes con FM. Este desequilibrio no es específico de esta enfermedad, ya que también ha sido observado en otros pacientes con dolor crónico por Neuropatía Diabética16.

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A. Collado y E. Solé

Dos hechos interesantes han sido demostrados mediante el estudio con Tomografía de Emisión de Positrones (PET). El primero es que los pacientes con FM presentan una disminución de la actividad dopaminérgica presináptica basal en algunas áreas cerebrales, con una falta de respuesta en los ganglios basales frente a la estimulación dolorosa17. Debe tenerse en cuenta que la dopamina participa en la modulación del dolor y en la supresión del dolor tónico18. El segundo es que también se ha observado una disminución en la disponibilidad de receptores opioides y en áreas pertenecientes al sistema nociceptivo19, lo que corrobora la disminución en la capacidad de los mecanismos de control del dolor y que podría explicar la falta de respuesta a este tipo de tratamiento.

En los registros Neurofisiológicos también se demuestra la existencia de una disminución en las respuestas inhibitorias descendentes 20.

Pero, sin duda, los hallazgos más fascinantes en estos pacientes se están produciendo recientemente, tras la exploración de las Fibras finas (Fibras C y A-delta) a nivel de los tejidos periféricos. Nuestro grupo de trabajo ha podido observar que hasta en el 70% de los pacientes con FM -diagnosticada por Criterios ACR 1990- se observan alteraciones espontáneas o tras su estimulación en el funcionamiento de las Fibras Finas o Pequeñas, explorando el nervio del tarso mediante micro-neurografía21. Estas alteraciones que cursan desde actividad espontánea, signos de sensibilización periférica o tiempos de latencia anómalos tras estimulación, son similares a las que encontramos en otros pacientes con Polineuropatías de Fibra Pequeña relacionada con causas conocidas (Citostáticos, Diabetes, etc.). Al mismo tiempo, diversos equipos de investigación en el último año, tras un análisis histopatológico de este tipo de Fibras a nivel cutáneo, han podido observar una disminución o pérdida significativa de las mismas hasta en el 50% de los pacientes22-25, cumpliendo criterios de neuropatía de fibra pequeña, trasladando por tanto, la lesión de esta enfermedad a nivel periférico y relacionando la actividad central mantenida del sistema nociceptivo con una lesión periférica de dichas fibras en estos pacientes.

Teniendo en cuenta todos estos hallazgos, podemos decir que nos encontramos en el momento inicial para trasladar los tratamientos empíricos -o derivados de la propia experiencia clínica- utilizados en un tratamiento basado en la evidencia científica dirigido a la neuromodulación química racional de los pacientes con FM en el contexto de un dolor neuropático.

Si recogemos las diferentes revisiones sistemáticas de la literatura realizadas en los últimos años, reflejadas en los diferentes documentos de consenso españoles26-29 e internacionales30-32,84, así como diferentes revisiones publicadas en la literatura por expertos33-41, podemos observar que se han ido utilizando diversos fármacos para el tratamiento de la FM que se apoyan en ensayos clínicos de calidad.

En base al mecanismo de acción de estos fármacos y en términos de clasificación, podríamos resumir que se están utilizando fármacos dirigidos a:

1. Disminución de los Mecanismos Excitatorios del Sistema Nociceptivo, disminuyendo la capacidad de liberación de neurotransmisores excitatorios o de bloquear la acción sobre sus receptores de una forma antagonista, entre los cuales se encuentra disponibles actualmente para su utilización clínica algunos Inhibidores de los Canales Iónicos y algunos antagonistas de receptores excitatorios como el N-metil-D-aspartato (NMDA).




2. Aumento de los Mecanismos Inhibitorios del Sistema Nociceptivo, o sea, a incrementar aquellas sustancias con acción en los mecanismos de inhibición descendente o estimular sus receptores con una acción agonista, entre los que se encuentran los Inhibidores de Recaptación de Noradrenalina, Serotonina y Dopamina, los Dopaminérgicos y los Gabaérgicos.

FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LOS MECANISMOS EXCITATORIOS

Inhibidores de los Canales Iónicos: Actualmente hay un despliegue importante por encontrar fármacos que actúen sobre los diferentes canales de Calcio, Sodio, etc. y que sean capaces de reducir la excitabilidad neuronal del sistema nociceptivo, tanto en dolor neuropático periférico como central.

Los primeros fármacos ensayados en Fibromialgia, han sido los Ligandos Alfa 2 de los Canales de Calcio: Pregabalina.

La unión de este fármaco a la subunidad α2 en el canal de calcio voltaje dependiente disminuye la despolarización celular y reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios, como el glutamato entre otros42.

PREGABALINA:

Se han realizado ensayos con un número mayor de pacientes y de mayor duración con Pregabalina43-49, con un efecto dosis-respuesta más relacionado. El primer ensayo clínico43 realizado sobre 529 pacientes randomizados y tratados durante 8 semanas con diversas dosis de Pregabalina frente a placebo, puso de manifiesto que se obtenía una reducción del dolor con la dosis de 300 y 450 mg/día con respecto a placebo. Se observó una reducción del dolor superior al 50% en el 29% de los pacientes tratados con 450 mg/día de Pregabalina frente al 13% en el grupo control. También mejoró significativamente la fatiga, el sueño y la calidad de vida, con escaso efecto sobre el número de puntos sensibles. Posteriormente, dos ensayos realizados en EEUU44-45 y uno en Europa, América Central, Canadá, Australia, India y Corea46, con mayor duración (13-14 semanas) y sobre 748, 750 y 736 pacientes respectivamente, randomizados y con las mismas dosis, confirmó dichos resultados; no identificándose un beneficio superior a dosis más elevadas, siendo independiente del nivel de ansiedad o depresión, con aceptable perfil de seguridad y tolerabilidad, con mareos, somnolencia, cefaleas y aumento de peso, como efectos adversos más frecuentemente observados.

En 2008 fue realizado un nuevo ensayo clínico controlado y aleatorizado (ECCA) de 6 meses de duración (n=1051) para evaluar la durabilidad del efecto del tratamiento y la posible pérdida de eficacia a los 6 meses de tratamiento47. En la 1ª fase del estudio (6 semanas), los pacientes fueron tratados con Pregabalina a dosis de 300-450 o 600mg/día. Los que respondieron al tratamiento (n=566) fueron randomizados a continuar con el tratamiento o a recibir placebo durante 26 semanas adicionales, al

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cabo de las cuales el grupo placebo obtuvo una mayor disminución de respuesta al tratamiento (61%) comparado con el grupo tratado con Pregabalina (32%).

Otro ECCA [48] realizado de la extensión a 12 meses de tres estudios previos44, 45 y

47, para evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad al tratamiento en 1206 pacientes, con dosis de entre 150 a 600 mg/día, dio como resultado que el perfil de efectos adversos y de seguridad se mantenía estable al cabo del año. También otro estudio post-hoc puso de manifiesto que los efectos positivos sobre los diferentes dominios clínicos en los pacientes con FM se mantienen a largo plazo49.

Analizada la revisión, se concluye que la Pregabalina debe ser administrada a dosis progresivas para mejorar su tolerabilidad, ya que se pueden encontrar efectos indeseables como la sedación, mareo y aumento de peso, hasta un tercio de los casos, aunque la necesidad de retirada o abandono por este motivo sería en aproximadamente la mitad de los casos que presentan efectos adversos. Excepto en casos de conocida sensibilidad, que se podrían iniciar a dosis más bajas, se aconseja iniciar una dosis de 75 mg/día en dosis nocturna e incrementar semanalmente 75 mg, titulando cada 12 horas a partir de la segunda semana, hasta alcanzar 300 mg/día en cuatro semanas. Se podría retrasar el cambio de titulación si existen efectos adversos significativos, en busca de la tolerabilidad. Una vez alcanzada la dosis de 300 mg/día (150 mg/12 horas) se valorará si es respondedor (reducción del dolor > 30% del dolor), ajustando la dosis a 450 mg/día si es respondedor según efectos indeseables, o retirando el fármaco si no ha existido una respuesta clínica. En la mayor parte de los respondedores se mantiene el efecto con la toma de medicación a largo plazo.

GABAPENTINA:

Un fármaco con mecanismo poco conocido, con estructura similar al Acido hidroxiganmabutirato, relacionado clínicamente aunque no farmacologicamente con la pregabalina, ha sido probado en algunos pacientes con fibromialgia.

La eficacia y la seguridad de este fármaco fue evaluada en un estudio donde 150 pacientes con FM eran tratados con Gabapentina versus placebo50, a una dosis media de 1800mg/día. A las 12 semanas se observó una reducción del dolor superior al 30% en un 51% de los pacientes que tomaban el fármaco versus el 31% de aquellos que tomaban placebo (p<0.014). La Gabapentina fue generalmente bien tolerada y los efectos secundarios más frecuentemente reportados en el grupo de pacientes tratados con el fármaco fueron sedación, mareos, vértigo y aumento de peso.

Posteriormente una revisión Conchrane51 concluyó que no hay evidencia suficiente para extraer conclusiones sobre la eficacia y seguridad de la Gabapentina para el tratamiento de la FM.

A partir de estos resultados, sería recomendable disponer de más estudios para confirmar el efecto del medicamento en la reducción del dolor.




FÁRMACOS QUE REFUERZAN LOS MECANISMOS INHIBITORIOS

MODULADORES DE LA CONCENTRACIÓN DE BIOAMINAS

Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina, Serotonina, Dopamina

Tricíclicos (ATC): Han sido los fármacos más utilizados y con mayor nivel de evidencia52-53. Aunque su mecanismo de acción fundamental es la recaptación de Noradrenalina y Serotonina, también se apunta un efecto sobre otros mecanismos, como es el bloqueo sobre los canales de sodio, receptores histaminérgicos, colinérgicos y N-metil-D-aspartato.

El fármaco más utilizado es la Amitriptilina, a dosis de 25 a 50 mg/día, que se deben introducir progresivamente a partir de 10 mg por la noche e incrementar 5 mg/cada semana en una sola toma. Otros fármacos de esta familia que han sido menos utilizados y no han sido realizados ensayos clínicos controlados son Imipramina, Nortriptilina, Doxepin y Maprotilina.

La Amitriptilina y otros tricíclicos mejoran el dolor, el sueño, la fatiga y la situación global del paciente con FM con un efecto moderado. Se deben tratar entre 2-3 pacientes para que uno de ellos presente una mejoría. Se obtiene una respuesta superior al 30% en el 25-45% de los casos, aunque faltan estudios a largo plazo. Su respuesta es poco predecible, la intolerancia a los efectos adversos -como la sequedad de boca y aumento de peso- son problemáticas para algunos pacientes. Algunos pacientes se pueden beneficiar algo más de la adición de un fármaco inhibidor puro de la recaptación de serotonina (IRSS) 54.

Un fármaco de esta familia, con efectos principalmente sedantes, como la Ciclobenzaprina, ha sido probado55, con una mejora del descanso nocturno y leve reducción del dolor.

La Ciclobenzaprina es un relajante muscular que tiene una estructura y acción similar a los ATC. Un metaanálisis sobre 5 ECCAs con un total de 392 pacientes y con una duración de entre 4 a 24 semanas demostró que el grupo de tratamiento presentaba mejoría moderada tanto en la reducción del dolor como en la mejoría del sueño respecto al grupo placebo55. Por otra parte un reciente ECCA56 con 36 pacientes demostró que el tratamiento con Ciclobenzaprina mejoraba el sueño tras 8 semanas de tratamiento. El tratamiento se suele empezar por 10mg antes de acostarse y se puede ir aumentando según tolerancia.

INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIÓN SEROTONINA-NORADRENALINA (IRSN)

Estos nuevos fármacos se han desarrollado con el objeto de evitar los posibles efectos adversos y centrarse más específicamente sobre la concentración de Noradrenalina y Serotonina. El primer fármaco disponible fue la Venlafaxina, que actúa como un Inhibidor Selectivo de la Serotonina por debajo de una dosis inferior a 150 mg/día y, por tanto, con menor efecto analgésico, actuando como un fármaco dual sobre Serotonina y Noradrenalina cuando se

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utiliza en dosis superiores a 225 mg/día. Algunos estudios abiertos han observado una mejoría en los pacientes con FM, pero no disponemos de ningún ensayo controlado.

Más recientemente, la Duloxetina ha demostrado su efecto analgésico en dos ensayos clínicos a corto plazo (12 semanas) 57-58 y otro con un seguimiento de 6 meses59, observándose que dosis de 60 mg ó 120 mg son efectivas de forma moderada, obteniéndose una respuesta en el dolor superior al 30% en el 55% de los pacientes tratados versus el 33% obtenida en el grupo placebo. La respuesta es significativa independientemente de la presencia de depresión mayor. También hay que subrayar que los pocos hombres que se incluyeron en el primer estudio no obtuvieron respuesta significativa. El grado de tolerabilidad del fármaco es aceptable, siendo su principal efecto adverso las náuseas y, en algunos casos, el insomnio. Se recomienda iniciar a dosis bajas e ir progresando, suministrándolo por la mañana durante el desayuno.

Posteriormente para evaluar la durabilidad del efecto del tratamiento y la posible pérdida de eficacia a más largo plazo se realizó un estudio de Fase III con 350 pacientes y 60 semanas de duración (8 semanas de estudio abierto y 52 semanas de estudio aleatorizado a doble ciego)60. En la primera fase los pacientes recibieron durante una semana 30 mg de Duloxetina al día y posteriormente 60 mg hasta cumplir las 8 semanas. Tras este periodo se les aleatorizaba a recibir 60 mg ó 120 mg al día. Durante la fase abierta se observó una mejoría significativa en el dolor y dicha mejoría persistió durante las 52 semanas de la fase de enmascaramiento. Asimismo el perfil de seguridad y tolerabilidad de la Duloxetina, tanto de 60 mg como de 120 mg, era similar al observado en otras entidades como el trastorno depresivo mayor y el dolor neuropático de origen diabético. Los efectos indeseables más frecuentemente reportados fueron náuseas, cefalea, insomnio, mareos, estreñimiento y boca seca. No hubo diferencias significativas en dichos efectos adversos entre los pacientes que tomaron 60 mg y los que tomaron 120 mg al día.

Un hecho interesante publicado por Wuang F. et al [61] es que para los pacientes tratados con Duloxetina (60 mg/día, iniciando 30 mg/día la primera semana) y con una mejora del dolor >15% en la primera semana y >30% en la segunda semana, la probabilidad de respuesta a los 3 meses fue del 75%. Mientras que los pacientes con una mejoría del dolor <15% en la primera y segunda semana, la probabilidad de respuesta a los 3 meses fue del 86%. Este hecho indica que en la mayor parte de los casos la probabilidad de respuesta puede ser predecible en las primeras dos semanas de administración.

El Minalcipran, otro IRNS no comercializado todavía en nuestro país, también ha demostrado beneficios en esta enfermedad62-64 a las 12 semanas. El grupo tratado con Milnacipran mostró mejoría del dolor y de la fatiga de manera significativa respecto al grupo tratado con placebo. Dichos beneficios fueron independientes del grado de severidad de la depresión, aunque había una ligera mejor respuesta en el grupo que no presentaba depresión mayor. Un estudio de mayor duración65 que incluía 888 pacientes durante 27 semanas -con un grado de retirada del 42%- observó una reducción del dolor superior al 30% (33% de los pacientes con FM versus el 17% de los controles), mejora de la impresión global del paciente y de la calidad de vida, con una dosis de 100 mg/día o 200 mg/día, manteniéndose esta respuesta durante más de 6 meses.




El estudio de mayor duración realizado hasta el momento fue publicado en el año 201366. Se trata de la extensión de varios estudios previos dónde se ha evaluado la eficacia de Milnacipran a dosis de entre 100 y 200 mg al día. El objetivo principal del mismo fue evaluar la eficacia a largo plazo del fármaco (con una duración media aproximada del tratamiento de 4.5 años incluyendo ensayos previos y la extensión). La población diana fue el subgrupo de pacientes, que habían presentado una mejoría del dolor superior al 50% tras recibir tratamiento con Milnacipran a la dosis mínima de 100 mg al día. Dicha población fue randomizada a continuar recibiendo el tratamiento o a recibir placebo. Los resultados mostraron que al finalizar el estudio hubo más pacientes en el grupo placebo que perdieron la respuesta terapéutica respecto al grupo de tratamiento (64% versus 35%, p<0.001).

En cuanto a los efectos adversos, los más frecuentes observados en los distintos estudios fueron la cefalea y la intolerancia gastrointestinal (náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, etc). Se recomienda empezar con dosis de 50 mg por la mañana e ir aumentando progresivamente según respuesta clínica y tolerabilidad.

OTROS RECAPTADORES DE BIOAMINAS

Si bien el Tramadol es considerado como un opioide menor porque tiene un efecto sobre los receptores µ, éste representa sólo un tercio de su efecto analgésico, siendo el resto determinado por la capacidad sobre la recaptación de bioaminas (serotonina, noradrenalina) que posee. Algunos ensayos clínicos han demostrado un efecto analgésico moderado de este fármaco comparado con placebo, utilizándose solo o en combinación con paracetamol, como monoterapia o en algunos pacientes que tomaban un inhibidor selectivo de serotonina67-69. Desconocemos el efecto analgésico aditivo que pueda tener en pacientes que están siendo tratados con otros fármacos.

AGONISTAS DE RECEPTORES INHIBITORIOS O REGULADORES

DOPAMINÉRGICOS

Un fármaco interesante, el Pramipexole, agonista dopaminérgico que actúa sobre los receptores D4, D3 y D2, ha sido probado en un ensayo clínico70 dirigido a pacientes con FM severa, que estaban tomando otras medicaciones concomitantemente, con una dosis única nocturna que se inició con 0,25 mg y se fue incrementando progresivamente hasta alcanzar 4,5 mg/noche en 14 semanas, valorándose la respuesta contra placebo. A las 14 semanas, se observó una disminución del dolor de un 36% en los pacientes que recibían el fármaco versus un 9% en el grupo control, obteniéndose una respuesta superior al 50% en la reducción del dolor en 42% de los pacientes tratados con respecto al 14% de la obtenida en el grupo placebo, mejorando también la fatiga y el estado global del paciente. No se han confirmado estas observaciones con otros estudios clínicos.

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GABAÉRGICOS

La sal del Ganma-hidroxibutirato(GHB), Oxibato de Sodio, precursor del Ac. Gamma-Aminobutírico (GABA) y agonista del receptor específico para GHB y del receptor GABAb, ha despertado interés al comprobarse en un estudio randomizado controlado71 sobre una pequeña muestra de pacientes seleccionados con un trastorno del sueño determinado por polisomnografía, que se benefician mejorando no sólo la calidad del sueño sino también la fatiga y el número de puntos sensibles. Un ensayo Clínico realizado72 sobre 188 pacientes durante 8 semanas y un cumplimiento del 78%, ha demostrado un beneficio del dolor, calidad del sueño, rigidez matutina e impacto funcional, con un 31% de respondedores (mejoría> 30% en dolor, FIQ e Impresión global del paciente) con respecto al 11% de respuesta en el grupo placebo. Si se analiza la respuesta sólo con la variable dolor (mejoría> 30%), se observa un 41% de respondedores en el grupo tratado con respecto al 20% en el grupo placebo.

Otro ensayo clínico73 más amplio de fase III realizado sobre 573 pacientes con FM en 108 centros de 8 países, comparando placebo con 4,5 gr/noche de Oxibato de Sodio (SXB) y 6 gr/noche de Oxibato de Sodio (SXB), observó mejoras significativas con el fármaco en el dolor, el sueño y otros síntomas asociados a la FM durante las 14 semanas que duró el ensayo. La proporción de sujetos con una reducción del dolor ≥30% fue 42.0% para SXB4.5 g/noche (p = 0,002) y un 51,4% para SXB6 g/noche (p <0,001) en comparación con 26,8% para el placebo. La calidad del sueño (escala de sueño Jenkins) mejoró en un 20% para SXB4.5 g/noche (p≤0.001) y 25% para SXB6 g/noche (p ≤ 0.001) en comparación con 0,5% para placebo. Los eventos adversos producidos en el 20-25% de pacientes fueron náuseas, mareos, vómitos, insomnio, ansiedad, somnolencia, fatiga, espasmos musculares y edema periférico.

Una extension del estudio de forma abierta a largo plazo74 mostró que el perfil de seguridad de SXB en pacientes con FM fue similar a los observados en los de fase II y fase III, ensayos doble ciego, y que el tratamiento con SXB se asoció con mejoras clínicamente relevantes en el dolor y el funcionamiento; manteniéndose durante las 52 semanas de duración del estudio. El análisis de respuesta mostró que el 68,8% de los pacientes lograron una reducción de ≥ 30% en el dolor y 69,7% lograron una reducción ≥ 30% en la puntuación total del cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ) al final del estudio.

ANTAGONISTAS RECEPTORES NMDA

Se generaron unas expectativas optimistas en el tratamiento de la Fibromialgia cuando, en 1995, se realizó un estudio piloto randomizado, cruzado y a doble ciego, en una muestra pequeña de pacientes con FM75, que demostraba que la infusión endovenosa de Ketamina (0,3 mg/Kg), un fármaco antagonista de los receptores NMDA activados por glutamato e implicados en la sensibilización, presentaba un efecto analgésico en más del 60% de los casos y muy superior a la administración EV de lidocaina o de Morfina, fármaco




este último con el que no se obtenían respuestas analgésicas. Hay que comentar que la administración de esta dosis producía efectos psicótropos significativos en más de la mitad de los casos. Posteriormente, Graven-Nielsen y cols76 observaban que la administración EV de Ketamina en los pacientes con FM producía no sólo una reducción del dolor, sino también del dolor referido tras la estimulación, y de los fenómenos de sumación temporal registrados electrofisiológicamente, confirmando así la posible implicación de los receptores NMDA en el dolor de los pacientes. A pesar de esto, seguimos sin tener un ensayo clínico de calidad en una muestra suficiente que nos indique el real ratio beneficio-tolerabilidad de este fármaco. Probablemente, su escasa disponibilidad cuando es administrado por vía oral y la corta duración del efecto analgésico cuando se administra por vía endovenosa son limitaciones importantes, aunque se sigue recurriendo a su administración en tandas en la práctica clínica en aquellos pacientes que acuden a los servicios de Anestesia. En este sentido, para la la práctica clínica es más interesante un estudio realizado por Cohen y cols77, que analizan el valor predictivo de la administración EV de 0,1 mg/Kg de Ketamina para obtener posteriormente también un efecto analgésico con la administración oral de otro fármaco bloqueador de los receptores NMDA, el Dextrometorfano, a dosis de 160 mg/día distribuido en tres tomas. El ensayo se realizó en 34 pacientes y se obtuvo una Sensibilidad del Test EV de Ketamina del 83%, una Especificidad del 86%, un Valor Predictivo positivo del 77%, y un Valor predictivo negativo del 91%. Si son confirmados dichos resultados en otros estudios, se podría establecer una estrategia analgésica más estable por esta vía.

OTROS FÁRMACOS ANALGÉSICOS

OPIOIDES MAYORES

Aunque muchos pacientes con FM utilizan Opioides mayores durante su tratamiento, reflejado en una encuesta online realizada por Bennet et al78 sobre 2596 pacientes, donde se observa que entre el 20 y 40% de los pacientes toman Hidrocodona u Oxycodona en su tratamiento considerándola de utilidad, el uso generalizado de los opioides mayores para el tratamiento de los pacientes con FM es controvertido dado la ausencia de ECCAs que evalúen su eficacia para esta indicación.

Un estudio de cohorte, prospectivo, de 2 años de duración, no evidenció ningún beneficio con el uso de los Opioides mayores, tanto en términos de mejoría del dolor como de la funcionalidad en los pacientes con FM79.

Por otra parte, una revisión Cochrane del año 201480 concluye que no hay estudios relevantes sobre el papel de los Opioides para el tratamiento del dolor de los pacientes con FM.

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CANNABINOIDES: NABILONA

En los últimos años se han producido avances en el desarrollo de fármacos basados en la planta Cannabis sativa o en moléculas sintéticas con una acción similar. Su uso es considerado como un paliativo para los síntomas de enfermedades neurológicas como la Esclerosis Múltiple, Glaucoma, consecuencias de tratamientos oncológicos, para tratar algún tipo de dolor crónico, para algunas enfermedades autoinmunes, etc.

Su uso para tratar a los pacientes con FM ha sido evaluado en dos estudios con un análogo sintético del THC, la Nabilona81-82: el primero es un ensayo cruzado que incluye 29 pacientes tratados durante 2 semanas con Nabilona a dosis de 0.5 mg por la noche comparándola con Amitriptilina a dosis de 10-20 mg por la noche también durante dos semanas tras un periodo de lavado; Nabilona demostró ser superior a la Amitriptilina para reducir los problemas de sueño pero no para reducir el dolor o mejorar la calidad de vida. En el segundo estudio, de cuatro semanas de duración, los pacientes a los que se les administró Nabilona a dosis de entre 0.5 mg al día a 1 mg dos veces al día tuvieron mejoría significativa del dolor, de la ansiedad y la calidad de vida respecto a los pacientes que habían recibido placebo. En ambos estudios, los efectos indeseables más frecuentemente observados fueron vértigo, mareos, náuseas y sequedad de boca. De momento, a pesar de que la evidencia científica nos induce a pensar que el uso de los Cannabinoides podría ser beneficioso para tratar a los pacientes con FM, necesitamos tener más estudios, con más número de pacientes y de más duración para poder extraer conclusiones más robustas al respecto. Un ejemplo de lo dicho es que todavía no hay consenso sobre su uso en las diferentes guías internacionales publicadas; así como por ejemplo la guía Alemana83 no lo recomienda dado el riesgo potencial de abuso, la guía Canadiense84 da un leve recomendación en el caso de los pacientes con problemas de sueño.

NALTREXONA

La Naltrexona es conocido como antagonista opiáceo que actúa por competición específica con los receptores localizados en el SNC y periférico. Posee efecto antiinflamatorio por lo que se ha demostrado su efecto beneficioso en varias enfermedades, como la Enfermedad de Chron, la Esclerosis Múltiple y la Fibromialgia. Hay varias hipótesis sobre cuál es el mecanismo por el cual se produciría dicho efecto: antagonizando los receptores de las células inmunes, en concreto la microglía del SNC85-

86 o por el aumento compensador de la actividad opioide endógena tras el bloqueo opiode transitorio que realizaría la Naltrexona 87-88.

En un estudio randomizado, cruzado, a doble ciego, con 31 pacientes con FM89, se demostró que dosis bajas de Naltrexona (3-4.5 mg al día) fue superior a placebo en términos de reducción de dolor (reducción del dolor del 28.8% en el grupo de tratamiento con Naltrexona versus 18% en el grupo placebo) y de mejoría del estado de




ánimo. No hubo diferencias entre los dos grupos para reducir la fatiga y los problemas del sueño. El nivel de tolerancia fue similar en los dos grupos. Los efectos indeseables más frecuentes fueron los sueños vividos y la cefalea (más frecuentes en el grupo de tratamiento) pero desaparecían al reducir la dosis de tratamiento.

Se requieren estudios con grupos paralelos, con una muestra más amplia y de mayor duración para poder valorar la posible indicación de la Naltrexona para el tratamiento de la FM.

ESTRATEGIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS

A. Es importante establecer los Objetivos Terapéuticos con el paciente, de forma que puedan ser evaluados adecuadamente.

B. La meta del tratamiento es mejorar el control de los síntomas, reduciendo su intensidad. Si la intensidad del dolor y otros síntomas es baja, podría ser suficiente con las medidas no farmacológicas. Se debe proponer medicación si la intensidad de los síntomas es moderada-alta.

C. Revisar de forma exahustiva con el paciente experiencias pasadas con la medicación, discriminando dosis utilizadas, efectos adversos e intolerabilidad y falta de respuesta real.

D. Informar al paciente sobre las Dos Vias Terapéuticas y proponer la Intención de Tratar.

E. Informar al paciente sobre el concepto Respondedor (Parcial: Mejoría superior al 30% e inferior al 50%, Significativo: Mejoría superior al 50%) y No Respondedor (Mejoría inferior al 30% o no Mejoría).

F. Informar al paciente sobre la necesidad de realizar un Test de Respuesta Farmacológica, alcanzando la ventana terapéutica en la titulación, con una duración aproximada de 2 a 6 semanas según el fármaco.

G. Comenzar con dosis bajas e ir incrementándolas de forma gradual (hasta alcanzar la ventana terapéutica para cada fármaco, valorando entonces conseguir el efecto terapéutico alcanzado. Controlar la aparición de efectos secundarios y retirar el farmaco si son inaceptables o contraindicados.

H. En los No Respondedores retirar el fármaco en pocos días y efectuar otro test de Respuesta por otra vía farmacológica.

16


I. En los Respondedores Parciales, plantear la necesidad de reforzar el tratamiento farmacológico con la combinación de otro fármaco de mecanismo terapéutico diferenciado.

J. En los Respondedores Significativos, mantener la monoterapia con el fármaco testado.

K. La opciones más factibles en nuestro país, deben ser las siguientes:

a. Iniciar Pregabalina, titulando hasta 300 mg/día en 4 semanas, valorando la respuesta a la 5ª semana y, si es respondedor y hay tolerabilidad, ajustar dosis a 450 mg/día, estabilizando dosis a las 6ª semana.

b. Iniciar Duloxetina o Minalcipram, titulando hasta 60 mg/día o 100 mg/día respectivamente en dos semanas, valorando respuesta a la 4ª semana.

c. Introducción de Amitriptilina 25-50 mg en dosis única 2-3 horas antes de acostarse.

L. Si asocia Depresión, se debe considerar la necesidad de utilizar además un IRSS como: Fluoxetina (20-40 mg en dosis única por la mañana), Venlafaxina 150-225 mg/día, Desvenlafaxina 50-100 mg/día, Paroxetina 20-40 mg/día, etc, que es posible combinarlos con bajas dosis de Amitriptilina nocturna. En caso de que el paciente esté tomando Duloxetina 60 mg/día, debe considerarse la posibilidad de incrementar dosis hasta 120 mg/día.

M. Si la respuesta es sólo parcial con Pregabalina, valorar la combinación con Amitriptilina o Duloxetina y viceversa.

N. Después de obtener una buena respuesta posible y mantenerla a lo largo de 1 año, en algunos pacientes en los que las medidas e indicaciones no farmacológicas se cumplan regularmente, se podría planificar retiradas temporales de la medicación en forma de periodos vacacionales.

O. Se puede utilizar complementariamente Tramadol como analgésico a dosis de 100-300 mg/día en los periodos de más dolor. Hay que tener en cuenta que, si se utilizan fármacos que incremantan la recaptación de serotonina, su combinación a dosis altas puede inducir un Síndrome Serotoninérgico en algunos casos.

CONCLUSIÓN

Como hemos podido constatar en esta revisión, el abanico neuroquímico implicado en los fenómenos de excitación y sensibilización nociceptiva, así como en los mecanismos reguladores, es amplio. La utilización de múltiples medicamentos en el tratamiento de la Fibromialgia es frecuente en la práctica clínica, probablemente basada en la necesidad de tratar diferentes dominios de la




sintomatología del paciente (dolor, depresión, sueño, etc) y en la utilización aditiva de fármacos ante la insuficiente respuesta adquirida.

Ante esta situación, deberíamos buscar algunas respuestas, en forma de ensayo clínico, que clarifiquen si la combinación de substancias con distinto mecanismo de acción proporciona un beneficio añadido a los pacientes en el control del dolor y el resto de síntomas, y cuál es el perfil terapéutico más beneficioso, mientras se exploran nuevas dianas en este complejo proceso.

Una estrategia terapéutica neuro-moduladora racional podría ser la utilización de algún fármaco que disminuya los mecanismos excitatorios, como la Pregabalina, junto a la utilización de algún fármaco que potencie los mecanismos inhibitorios del sistema nociceptivo, como la Amitriptilina, Duloxetina o Minalcipran, utilizados con introducción progresiva o secuencial para minimizar los efectos adversos, sin dejar de tener presente que otros fármacos Dopaminérgicos o Gabaérgicos pueden aportar también beneficios.

Mientras en Europa continuamos esperando la aceptación para la indicación de alguno de estos fármacos en el tratamiento de la Fibromialgia por parte de la European Medicines Agency (EMEA), siguiendo los pasos de otras agencias como la Food and Drug Administration (FDA) en United States of America, la necesaria utilización de una estrategia neuromoduladora racional en la práctica clínica de esta enfermedad sigue siendo evidente.

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