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Tratamiento integral del insomnio

en el adulto mayorFederico Rebok1, Federico Manuel Daray2

1 Médico especialista en Psiquiatría y Medicina Legal. Jefe de Trabajos Prácticos, III Cátedra de Farmacología,Facultad de Medicina, UBA. Subrogante de Guardia, Hospital Neuropsiquiátrico "Dr. Braulio A. Moyano".Investigador Asociado, Carrera del Investigador, GCBA.

2 Médico especialista en Psiquiatría y Medicina Legal. Docente Autorizado, III Cátedra de Farmacología,Facultad de Medicina, UBA. Consultorios Externos, Hospital Neuropsiquiátrico "Dr. Braulio A. Moyano". Inves-tigador Asistente del CONICET.

Alcmeon, Revista Argentina de ClínicaNeuropsiquiátrica, vol. 18, Nº 4, abril de 2014,págs. 30 a 321.

Introducción

El sueño es el proceso fisiológico vital através del cual el organismo logra su restau-ración, homeostasis, termorregulación y con-servación de la energía. Las alteraciones deeste proceso fisiológico tienen una alta fre-cuencia en la población general y, en particu-lar, en adultos mayores de 65 años(1).

La edad influye sobre el sueño afectandotanto la duración total como su arquitectura.El recién nacido tiene una mayor duracióntotal de sueño (16 h diarias) en comparacióncon el adulto (7 a 8 h diarias) y, si bien en losadultos mayores no existen grandes modifi-caciones en la duración del sueño, sí se pro-ducen cambios marcados en su arquitectura(aumento de las fases 1 y 2 sueño No REM)(2).

Los cambios en los patrones del sueño conla vejez, no son necesariamente provocadospor el efecto de la edad per se, ya que estu-dios realizados en ancianos sanos han demos-

trado que no presentan mayores alteracionesen el sueño en comparación con el resto delos adultos; por lo que se piensa que la mayorprevalencia de trastornos del sueño en estapoblación se debe a que, con el correr de losaños, aumenta la prevalencia de depresión,discapacidades físicas, enfermedades clínicasconcomitantes y problemas familiares, am-bientales y sociales, siendo éstas las que ge-neran los trastornos del sueño y no el efectode la edad(3).

Dentro de los trastornos del sueño, el quese presenta con mayor frecuencia es el in-somnio. Éste es definido por el Manual Diag-nóstico y Estadístico de los Trastornos Men-tales (Diagnostic and Statistical Manual of

Mental Disorders, DSM) en su versión IV-TR como la dificultad para iniciar o mantenerel sueño, o la ausencia de un sueño reparador,que dura al menos un mes y que se acompa-ña de fatiga diurna, sensación de malestarpersonal significativo y deterioro social, labo-ral o de otras áreas importantes de la activi-dad personal. Debe estar presente por lo me-nos tres veces por semana durante al menosun mes, y conduce a una preocupación exce-

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siva del paciente, tanto durante el día comodurante la noche, sobre el hecho de no dormiry sobre sus consecuencias(4).

Las alteraciones en el sueño tienen impor-tantes consecuencias en los adultos mayoresya que pueden desencadenar episodios depre-sivos, aumentar la frecuencia de caídas, em-peorar el funcionamiento cognitivo (sobre todola atención y la memoria), enlentecer las res-puestas motoras y disminuir la calidad devida(5).

Epidemiología del insomnio en eladulto mayor

La prevalencia del insomnio en la pobla-ción general oscila entre el 4 a 11%(6); en an-cianos, se estima que la prevalencia llega al40% en mayores de 65 años(7). Estudios epi-demiológicos muestran que el 50% de losmayores de 65 años refieren algún tipo deproblema al dormir(1). Las quejas más frecuen-tes son la dificultad para conciliar o mantenerel sueño, la somnolencia diurna excesiva, elsueño no reparador o el despertar precoz(8).

El sueño se modifica con la edad; la pre-gunta es cuándo y por qué se producen estoscambios. Hasta hace algunos años se acep-taba que los cambios en el sueño relaciona-dos con la edad comenzaban a aparecer en laadultez temprana y progresaban en formaconstante durante la vida adulta(9). Luego deun extenso metaanálisis realizado por Oha-yon y cols.(10), empleando estudios que teníanmedidas objetivas para la cuantificación de losciclos del sueño, se pone en duda este con-cepto y se plantea que la mayor parte de loscambios observados en los patrones de sueñodel adulto se producen entre la edad adultatemprana, comenzando a los 19 años y du-rando hasta los 60 años de edad, y que loscambios en la arquitectura del mismo dismi-

nuye sólo mínimamente desde los 60 a los 102años de edad.

Fisiología del sueño

En general, un individuo demora 15 a 20minutos en conciliar el sueño(11). El sueño semide mediante el polisomnógrafo, que regis-tra simultáneamente la actividad cerebral -electroencefalograma (EEG)-, los movimien-tos oculares -electrooculograma (EOG)- y eltono muscular -electromiograma (EMG)-. Loshallazgos en el EEG sirven para caracterizarlas fases del sueño, al cual se lo suele dividiren 2 etapas(11-12):

1) Etapa sin movimientos oculares rápi-dos: es el llamado sueño NO REM (NREM,por su sigla en inglés "nonrapid eye move-

ment"), el cual, a su vez, se divide en 4 fases(ver Tabla 1).

2) Etapa de movimientos oculares rápidos(REM). Es la que sigue al sueño NREM ydurante la cual se producen cambios fisiológi-cos: variaciones en la tensión arterial, la fre-cuencia cardíaca, reducción hipercápnica delestímulo respiratorio, inhibición tónica del tonomuscular esquelético, poiquilotermia relativa(sangre fría) y tumescencia peneana, todoscambios que acompañan a la presencia demovimientos oculares rápidos e irregulares(12).Se observa una activación del EEG con ato-nía muscular. Constituye la etapa del sueñodurante la cual, en caso de ser despertados,los pacientes recuerdan haber soñado. Laevidencia sugiere que esta etapa del sueñopodría ser fundamental para el aprendizaje, laconsolidación de la memoria y el mantenimien-to de la vida. Equivale al 20 a 25% del tiempototal de sueño.

En condiciones normales, el ciclo del sue-ño NREM-REM dura aproximadamente 1,5a 2 h y se repite entre 4 y 5 veces a lo largo

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de la noche. Con el transcurrir de cada ciclo,se hace más predominante la proporción delsueño REM(11-12).

El núcleo supraquiasmático es la estructu-ra encargada de regular los ciclos sueño vigi-lia. Éste se encuentra ubicado en el hipotála-mo, inmediatamente por arriba del quiasmaóptico. Genera una señal que se va incremen-tando progresivamente durante las horas deldía y alcanza su pico entre las 21:00 y 22:00 hy se disipa rápidamente luego del comienzode la liberación nocturna de melatonina(13-14).

Los hipnóticos benzodiacepínicos provocanuna disminución de la etapa 1 y una aboliciónde las etapas 3 y 4 del sueño NREM (sueño

de ondas lentas), mientras que la etapa 2 delsueño NREM aumenta de manera significati-va(15). Los hipnóticos no benzodiacepínicostambién incrementan la duración de la etapa2 del sueño NREM; sin embargo, si bien pro-ducen una disminución del sueño de ondaslentas, ésta es menor al ser comparadas conlas benzodiacepinas. Esto quiere decir que loshipnóticos benzodiacepínicos provocan un sue-ño que difiere del fisiológico por la ausenciade las etapas 3 y 4. En cambio, los hipnóticosno benzodiacepínicos tienen una mayor ten-dencia a respetar la arquitectura normal delsueño(15).

Tabla 1. Fases en las que se divide al sueño NREM

Cambios en el sueño observados enel adulto mayor

Cambios en la duración del sueño

Durante muchos años se consideró que lacantidad necesaria de horas de sueño diariasdisminuía con la edad; sin embargo, estudiosen adultos mayores han demostrado que, enpromedio, éstos necesitan 7 h de sueño, lo quees equivalente a las horas de sueño necesa-rias en individuos jóvenes(7). A pesar de esto,estudios epidemiológicos muestran que aproxi-

madamente el 50% de los adultos mayorestienen quejas acerca de perturbaciones signi-ficativas en el sueño(1). Una posible explica-ción para esto está dada por estudios que hanencontrado que si bien las horas necesariasde sueño pueden no modificarse con la edad,la capacidad de obtener un sueño reparadorsí declina a medida que se envejece. Sonmúltiples las causas que pueden explicar esto:la presencia de enfermedades médicas y/opsiquiátricas, los cambios propios del ciclo vi-tal (jubilación, duelo, pérdida de contactos so-

Fase 1 Corresponde al 5% del tiempo total de sueño.("sueño liviano") Constituye la fase de transición entre la vigilia y el sueño.

Fase 2 Corresponde al 45-55% del tiempo total de sueño.("sueño intermedio") Constituye la fase de sueño superficial (ondas theta).

Corresponde al 10-20%del tiempo total del sueño. Fases 3 y 4 También se lo denomina "sueño de ondas lentas" (ondas delta).("sueño profundo") Esta fase tiene por función lograr el "sueño reparador",

mantener la homeostasis sináptica y la consolidación dealgunas formas de la memoria.

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ciales, etcétera), los cambios ambientales y lapolifarmacia.

Al parecer, las dificultades en el sueñoparecen deberse más a los factores relacio-nados a la vejez que al efecto de la edad per

se.

Cambios en la arquitectura del sueño

Si bien la edad por sí misma no modifica elriesgo de padecer insomnio, se ha observadoque modifica la arquitectura del sueño, obser-vándose, por un lado, una disminución del to-tal de la duración del sueño REM y de lasfases 3 y 4 del sueño NREM y, por otro lado,un aumento de la duración de la fase 1 y lafase 2(10, 16). Estos cambios en la arquitecturadel sueño llevarían a menor calidad y eficien-cia del sueño.

Hasta hace algunos años se aceptaba queestos cambios en el sueño comenzaban a apa-recer en la adultez temprana y progresabanen forma constante durante la vida adulta(9).Actualmente, y tal como adelantáramos ut

supra, el extenso metaanálisis realizado porOhayon y cols.(10), empleando medidas obje-tivas para la cuantificación de los ciclos delsueño, pone en duda este concepto y planteaque la mayor parte de los cambios observa-dos en los patrones de sueño del adulto seproducen entre la edad adulta temprana, des-de los 19 años hasta los 60 años, y que loscambios en la arquitectura del mismo dismi-nuyen sólo mínimamente de los 60 a los 102años de edad; todo lo cual plantea que estoscambios no son lineales sino asintóticos.

Cambios en los ritmos circadianos sue-

ño-vigilia

Los ritmos circadianos constituyen el relojbiológico humano y regulan las funciones fi-siológicas del organismo para que sigan un

ciclo regular que se repite aproximadamentecada 24 h.

En humanos, el ciclo sueño-vigilia está re-gulado por un por un marcapaso endógeno ypor estímulos exógenos. El marcapaso endó-geno es el núcleo supraquiasmático. Éste seencuentra ubicado en el hipotálamo, inmedia-tamente por arriba del quiasma óptico. Gene-ra una señal que se va incrementando pro-gresivamente durante las horas del día y al-canza su pico entre las 21:00 y las 22:00 h. yse disipa rápidamente luego del comienzo dela liberación nocturna de melatonina(13-14). Elestímulo exógeno más importante que regulael funcionamiento de este marcapaso es la luz.

En adultos mayores, los ritmos circadia-nos se vuelven pobres, desincronizados y pier-den su amplitud. Esto se correlaciona con ladisminución en los niveles de melatonina y elgradual deterioro en el funcionamiento de losnúcleos supraquiasmáticos(16). A su vez, es-tos pacientes también presentan un aumentoen la frecuencia de despertares nocturnos yvariaciones en las señales externas como laexposición a la luz solar, alteraciones en loshorarios de las comidas, nicturia y disminu-ción en la movilidad (lo que redunda en me-nor actividad física).

Clasificación del Insomnio

Existen diferentes maneras de clasificaral insomnio: según su etiología, según su du-ración o según el momento de la noche en elque se presenta.

Clasificación del insomnio según suetiología

El insomnio es multifactorial y desde unpunto de vista práctico se lo intenta categori-zar en primario o secundario. El primario esaquel en que el insomnio constituye el único

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síntoma que presenta el enfermo y se acom-paña de un estado de hiperactivación o "hi-

perarousal". El insomnio secundario puededeberse a la coexistencia de un trastorno mé-dico o psiquiátrico o interacciones farmacoló-gicas o factores psicosociales o al consumode sustancias legales o ilegales.

- Insomnio primario: constituye un diag-nóstico de exclusión; cuando se ha descarta-do cualquier potencial causa de insomnio, éstepasa a clasificarse como primario. El insom-nio primario se ha asociado a la presencia deestrés crónico, inadecuada higiene del sueñoy a un modelo de insomnio aprendido(17-18).Representa el 25% de todos los casos de in-somnio crónico(19).

- Insomnio secundario o comórbido: esaquel que se asocia a enfermedades médi-cas, alteraciones psiquiátricas, causas tóxicaso medicamentosas y a trastornos específicosdel sueño (ver Tabla 2)(17, 20).

Hoy se prefiere reemplazar el término "se-cundario" por el de "comórbido", ya que si elinsomnio fuera "secundario" a un trastorno psi-quiátrico, el tratamiento de este trastorno "pri-mario" debería resolver el insomnio. Sin em-bargo, se ha visto que cuando la depresióncoexiste con el insomnio, un tratamiento anti-depresivo exitoso muchas veces no resuelvela queja del insomnio.

Tabla 2. Etiología del Insomnio secundario o comórbido. Enfermedades médicas Cardíacas: angina, insuficiencia cardíaca congestiva Pulmonares: EPOC, asma Gastrointestinales: reflujo gastroesofágico Endócrinas: hipo/hipertiroidismo, diabetes, menopausia Neurológicas: demencias, Parkinson, ACV, migraña Urinarias: insuficiencia renal, nocturna Urológicas: hipertrofia benigna de próstata Dolor crónico

Enfermedades psiquiátricas Ansiedad y depresión (causas psiquiátricas más frecuentes) Manía Esquizofrenia Trastorno por abuso de sustancias Causas tóxicas y medicamentosas

Psicoestimulantes: cafeína, anfetaminas, metilfenidato, pemolina. Discontinuación de depresores del SNC: alcohol, hipnosedantes. Fármacos: cort icoides, hormonas tiroideas, teofilina, beta-bloqueantes, agonistas beta, levodopa, acatisia por antipsicóticos, alcohol, algunos antidepresivos (bupropión, ISRS, venlafaxina, IMAO). Trastornos específicos del sueño Apnea del sueño Síndrome de las piernas inquietas Mioclono periódico nocturno Trastornos del ritmo circadiano

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Clasificación del insomnio según laduración

- Insomnio agudo: aquel que dura hasta3 semanas. Suele ser el resultado de estreso-res emocionales, físicos o ambientales, o deljet lag.

- Insomnio crónico: aquel que afecta porlo menos 3 noches por semana durante almenos un mes. Puede prolongarse durantemeses e incluso años. Se asocia a trastornosmédicos o psiquiátricos comórbidos(21).

Clasificación del insomnio según elmomento de la noche en que sepresenta

- Insomnio inicial o de conciliación: exis-te una marcada dificultad para quedarse dor-mido, mayormente relacionado con causaspsicogénicas.

- Insomnio medio o de fragmentación:existen despertares nocturnos con dificultadpara retomar el sueño.

- Insomnio terminal o por despertar pre-coz: existe un despertar a la madrugada sinposibilidad de volver a dormirse.

- Insomnio mixto: producto de la combi-nación de los anteriores.

Diagnóstico

Se debe realizar una correcta anamnesisy un exhaustivo examen físico en búsquedade factores asociados al insomnio: hábitos desueño, fármacos (drogas de prescripción ymedicamentos de venta libre), consumo dealcohol, nicotina y cafeína, enfermedades co-mórbidas y ambiente de sueño.

Muchas veces la pareja o el cuidador pue-den aportar datos de relevancia que el pacienteignore. También resulta útil la confección deun "diario del sueño" durante 1 o 2 semanas.En éste, el paciente debe anotar el horario en

que se acuesta, el número de despertares noc-turnos, tiempo estimado en que tarda en dor-mirse, medicamentos utilizados, y sensaciónsubjetiva acerca del sueño la mañana siguien-te(22).

Factores asociados al insomniocrónico

Se cree que el insomnio es un trastornodel "hiperarousal" (hiperactivación). Los pa-cientes que padecen de insomnio presenta-rían un estado de excesivo arousal que inter-fiere con su capacidad para dormir(23).

Spielman y cols. desarrollaron un modelopráctico para explicar el desarrollo y cronifi-cación del insomnio(24). Éste es conocido ha-bitualmente como el modelo de las "3 P", porlos factores asociados al insomnio: predispo-nentes, precipitantes y perpetuantes.

Factores predisponentes:

- La edad es un factor predisponente im-portante pero no necesariamente produce unaalteración en el sueño por sí misma sino quemás bien estos desarreglos suelen ser la con-secuencia de la presencia de enfermedadesclínicas concomitantes (a mayor edad, mayorel riesgo de la presencia de enfermedad mé-dica comórbida). Es por esto que es suma-mente importante tratar las quejas asociadasa la edad: dolor musculo-esquelético, noctu-ria, enfermedad cardíaca o pulmonar, etcéte-ra. (ver Tabla 3).

- La personalidad de base de estos indi-viduos también contribuye al desarrollo delinsomnio. Suelen ser pacientes ansiosos quese encuentran al pendiente de la cantidad ycalidad del sueño que conseguirán así comoel impacto que creen que tendrá el insomniosobre su funcionamiento diurno.

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- Entre los trastornos psiquiátricos quepredisponen al desarrollo del insomnio se en-cuentran la depresión, los trastornos de an-siedad, el trastorno bipolar, el trastorno obse-sivo-compulsivo, y los numerosos trastornospsicóticos.

- Las tendencias biológicas también jue-gan un importante rol. El hiperarousal arribamencionado puede constituir un factor pre-disponente.

Factores precipitantes:

- Cualquier evento vital estresante puedeprecipitar el insomnio. Existen individuos es-pecialmente susceptibles en los cuales aún unpequeño estímulo puede desencadenar el tras-torno en el sueño. Una gran cantidad de even-tos pueden desencadenar insomnio: enferme-dades personales o familiares, duelos, sepa-raciones o divorcios, etcétera.

- Enfermedades médicas: artritis y otrosdolores crónicos, prostatismo, angina de pe-cho, hipertiroidismo, síndrome del intestino irri-table, etcétera.

- Enfermedades psiquiátricas: ansiedad,depresión, trastorno bipolar, etcétera.

Factores perpetuantes:

La presencia de insomnio genera una ver-dadera modificación en la conducta de lospacientes. Éstos pueden tratar de acostarsemás temprano de lo habitual, no advirtiendoque dicho intento va a ser frustrado por el ni-vel de alerta aún vigente a esa hora.

Por otro lado, pueden recurrir a la siestavespertina, la cual sólo generará un decremen-to de la inducción del sueño nocturno, interfi-riendo entonces con la capacidad de conciliarel sueño.

De esta manera, se genera una asociaciónparadójica entre cama/dormitorio y el estadode hiperarousal. La cama y el dormitorio,que habitualmente se encuentran asociadosal descanso, placer y relajación, pronto co-mienzan a asociarse a la activación, la ansie-dad y el dolor.

Algunos pacientes pueden abusar del al-cohol y de "pastillas para dormir", medidastodas que sólo continúan alterando la arqui-tectura normal del sueño.

Tratamiento integral del insomnio

El primer paso en la terapéutica del insom-nio es la identificación de una posible causasubyacente que lo esté provocando. En casode que así sea, dicha causa debe ser resueltaantes de considerar cualquier tipo de trata-miento para el insomnio(25).

Se pueden plantear dos tipos de terapéuti-cas que no son mutuamente excluyentes: eltratamiento no farmacológico y el tratamien-to farmacológico.

Tratamiento no farmacológico

En éste se incluyen las medidas de higienedel sueño y los tratamientos conductuales. Enla tabla 3 se enumeran 10 medidas utilizadaspara la higiene del sueño.

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Tabla 3. Diez medidas empleadas para la higiene del sueño(22, 26)

1) Levantarse todos los días a la misma hora, no importa a qué hora se haya acostado la nocheanterior.

2) Acostarse siempre a la misma hora.3) Evite comidas copiosas cercanas a la hora de acostarse.4) No realizar ejercicios antes de las 3 horas de acostarse.5) Mantener el ambiente del dormitorio tranquilo y fresco (se deben minimizar el ruido, las luces y

la temperatura excesiva).6) No mirar el reloj de noche.7) Evitar consumo de cafeína o nicotina en las 6 horas previas a acostarse.8) No ingerir bebidas alcohólicas en las 4 horas previas a acostarse.9) Evitar las siestas.10) Sólo utilice la cama para dormir o mantener relaciones sexuales (no lea ni mire televisión

acostado).

El tratamiento más efectivo para el insom-nio es la terapia cognitivo conductual (TCC)(27-

28). El aspecto cognitivo de la terapia se cen-tra en modificar creencias erróneas y disfun-cionales acerca del sueño y el componenteconductual tiende a cambiar los hábitos des-adaptativos de sueño y a reducir la excitaciónautonómica. Los médicos no suelen estar en-trenados en este tipo de terapias por lo quehabitualmente no las utiliza, pero estos trata-mientos producen beneficios seguros y dura-deros a los pacientes con insomnio.

Dentro de las diferentes estrategias de laTCC las dos que presentan mayor eficaciason el control de estímulos y la restricción delsueño(29).

Control de estímulos: parte de la idea deque el insomnio se produce como una respues-ta condicionada desadaptativa a la repetidaasociación de los estímulos ambientales. LaTCC busca reentrenar al paciente insomne aasociar la cama y el dormitorio con el rápidoinicio del sueño. Se obtiene limitando las acti-vidades incompatibles con el sueño (comocomer, hablar y estar inquieto y dando vueltas

en la cama) que sirven como señales parapermanecer despierto y siguiendo un horariosueño-vigilia coherente. Estas instrucciones decontrol de estímulos son efectivas en el trata-miento del insomnio de conciliación y del in-somnio de mantenimiento y son las que tienenmayor evidencia científica de efectividad enel tratamiento del insomnio crónico(2, 29).

Restricción de sueño: ésta consiste enrestringir el tiempo que el paciente pasa en lacama sin dormir y tratan de asegurar un ciclosueño-vigilia estable, basándose en que los quepadecen insomnio tienden a alargar su per-manencia en la cama. Previo al comienzo delempleo de esta técnica, se evalúa el tiempototal que la persona pasa en la cama y cuántode este tiempo lo pasa dormida. Luego, serestringe el tiempo de permanencia en la camaa las horas reales de sueño. Con ello se indu-ce un ligero déficit de sueño, lo que permitefavorecer su inicio más rápido y mejorar sumantenimiento. A medida que mejora la efi-ciencia del sueño (la razón del tiempo dormi-do respecto al tiempo pasado en la cama), seaumenta la cantidad de tiempo en la cama, de

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forma progresiva hasta que se logra que elpaciente permanezca 7 horas en la cama ohasta que la eficiencia del sueño sea óptima.Además, los pacientes pueden desarrollar unaanticipación condicionada de la alteración delsueño por un ciclo sueño-vigilia inestable. Estaconducta puede fomentar el estar dando vuel-tas en la cama y terror a tratar de dormir(2, 29).

Otras técnicas que se pueden aplicar enestos pacientes son las técnicas de relajación.La mayoría de los pacientes con insomnio tie-ne altos niveles de excitación somática y cog-nitiva. Las técnicas de relajación ayudan adesactivar este sistema de excitación. Den-tro de éstas se pueden mencionar la relaja-ción muscular progresiva, la respiración ab-dominal y la visualización guiada de imáge-nes.

Tratamiento farmacológico

A lo largo de los años, numerosos fárma-cos han sido empleados para el tratamientodel insomnio en el adulto mayor, pero muchosde ellos no han demostrado su eficacia y exis-ten serias dudas de que su uso no se asociecon riesgos para esta población(27).

Las principales estrategias farmacológicasestán dadas por la acción sobre el sitio parabenzodiacepinas del receptor los receptoresGABA A tanto con hipnóticos benzodiacepí-nicos como con hipnóticos no benzodiacepíni-cos. En los últimos años se incorporó el em-pleo de fármacos que actúan sobre recepto-res melatoninérgicos. También hay que acla-rar que, en muchas ocasiones, los pacientesemplean medicaciones de venta libre o sus-tancias como el alcohol sin control de los pro-fesionales.

A continuación se describen los fármacosque cuentan con la aprobación de la FDA(Food and Drug Administration) para su usoen pacientes con insomnio y también se revi-

sa la farmacología de otros agentes común-mente utilizados para este cuadro.

Hay que tener en cuenta que en los adul-tos mayores se producen varias modificacio-nes farmacocinéticas y farmacodinámicas poresto se recomienda seguir las siguientes pau-tas generales para la prescripción:

- Evitar la polifarmacia.- Evitar fármacos que produzcan efec-

tos adversos cognitivos.- Investigar y tratar problemas médicos

comórbidos.- "Start low, go slow": comenzar con

dosis bajas (25 al 50% de la dosis estándarpara un adulto) e incrementarla lentamentemientras se monitorean los efectos adversos.

- Tener siempre presente que la pobla-ción geronte es más sensible a ciertos efec-tos adversos como la sedación, hipotensión,efectos extrapiramidales y efectos anticolinér-gicos.

Agonistas del receptor de benzodiacepinas

El ácido gamma-amino butírico (GABA,por su sigla en inglés) constituye el neurotrans-misor inhibitorio más importante del SNC.Todos los hipnóticos aprobados hasta ahorapor la FDA, excepto el ramelteón, ejercen susefectos sobre la base de su acción farmaco-lógica sobre el sitio benzodiacepínico del re-ceptor GABA A.

Dos grupos de compuestos que están apro-bados para el tratamiento del insomnio actúancomo agonistas del receptor de benzodiace-pinas (BZRA, por su sigla en inglés):

Hipnóticos benzodiacepínicos

De todas las benzodiacepinas disponibles,sólo 5 se encuentran aprobadas para su em-pleo como hipnóticos: flurazepam, quazepam,estazolam, temazepam y triazolam. Ninguna

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de estas se comercializa actualmente en laArgentina (ver Tabla 4).

Las dos primeras (flurazepam y quazepam)presentan una vida media de eliminación muylarga (> 50 h), por lo que producen efecto re-saca ("hangover") con el consiguiente impac-to sobre el funcionamiento diurno del pacien-te. Su duración de acción es, además, de 8 a10 h(2). El estazolam y el temazepam son ben-zodiacepinas de vida media intermedia; sinembargo, ambas presentan una vida mediamayor a 8 h y por tanto también pueden pro-ducir resaca y sedación diurna(2). El triazolames un hipnótico muy potente y eficaz, con unavida media y duración de acción breves(2).

Si bien las benzodiacepinas han demostra-do ser fármacos eficaces y seguros, su usoha sido restringido al tratamiento a corto pla-zo del insomnio(2).

Las benzodiacepinas pueden producir lassiguientes reacciones adversas medicamen-tosas:

- Sedación, somnolencia, disminución dela capacidad de atención y concentración.

- Amnesia anterógrada: especialmentelas benzodiacepinas de de acción corta (es-pecialmente el triazolam y midazolam).

- Incoordinación motora y ataxia: la re-lajación muscular, la disminución de la coordi-nación y la confusión pueden incrementar elriesgo de caídas y fracturas, especialmenteen los ancianos.

- Reacciones paradojales: más frecuen-tes en niños, ancianos y personas con dañocerebral orgánico.

- Depresión respiratoria: excepcionaldurante la administración oral. Más frecuen-te cuando se utiliza una vía parenteral, o juntocon otros fármacos depresores del SNC, pa-cientes ancianos, pacientes con alteracionesde la conciencia, pacientes con alteraciones

respiratorias o cuando se administra rápida-mente la benzodiacepina por vía endovenosa.

Las benzodiacepinas deben ser utilizadascon precaución en pacientes con EPOC, en-fermedad hepática, adicción a drogas, pacien-tes ancianos y pacientes que utilizan maqui-naria que requiere un adecuado alerta y/ocoordinación motora.

Se encuentran, asimismo, contraindicadasen la miastenia gravis y la apnea del sueño.

Hipnóticos no benzodiacepínicos

El término hipnóticos no benzodiacepíni-cos se emplea para referirse a un grupo far-macológico que tienen una estructura quími-ca diferente de la de las benzodiacepinas peroque, al igual que ellas, promueven el sueñopor su acción agonista sobre el sitio benzodia-zepínico del receptor GABA A.

Este grupo está representado actualmen-te por las popularmente conocidas "drogas Z":zolpidem, zaleplón, zopiclona y eszopiclona;todas ellas aprobadas por la FDA para el tra-tamiento del insomnio(2).

A nivel farmacodinámico, los hipnóticosNO benzodiacepínicos se unen de maneraselectiva a la subunidad á-1 del receptorGABA A. Esto los diferencia de las benzo-diacepinas y explica porque sólo tienen ac-ción hipnótica y carecen de acción relajantemuscular, anticonvulsivante, amnésica y an-siolítica.

Como se explicó en el punto 3, los hipnóti-cos benzodiacepínicos provocan una disminu-ción de la etapa 1 y una abolición de las eta-pas 3 y 4 del sueño NREM (sueño de ondaslentas), mientras que la etapa 2 del sueñoNREM aumenta de manera significativa(15).Los hipnóticos no benzodiacepínicos tambiénincrementan la duración de la etapa 2 del sue-ño NREM; sin embargo, si bien producen unadisminución del sueño de ondas lentas, ésta

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Tabla 4. Farmacocinética de las benzodiacepinas aprobadas para su empleo como hipnóti-cos(2, 30).

F ármaco

(dosi s)

In icio de

Acción

Vi da Med ia

(h oras )

Du raci ón

(h oras) C omen tario s

Ind icacion es

F lurazepa m (15-30 mg)

R ápi do La rga (47-100)

8-10 Efectos residuales di urnos

Insomnio de mantenimi ento

Q uazepam (7 ,5-15 mg) R ápi do

La rga (39-73) 8-10

Efectos resi duales di urnos


Es tazol am (0 ,5-2 mg) R ápi do

Int ermedia (10-24) 6-8

Efectos residuales di urnos


Lora zepam * (0 ,5-4 mg) R ápi do

Int ermedia (12-20) ?

Efectos residuales di urnos Us o o ff l abel

Tem azepa m (7 ,5-15 mg)

Lent o-Intermed io

Int ermedia (9,5-12,5 ) 6-8

Efectos residuales di urnos


Triazolam (0,125-0,25 mg) R ápi do

C orta (1,5-5,5) 3-4

Asociado a in s omnio de

rebot e

Insomnio de conci liación

* No se encuentra aprobada por la FDA para el tratamiento del insomnio, pero está disponible en nuestro país.

es menor en comparación con las benzodia-cepinas. Esto indica que los hipnóticos no ben-zodiacepínicos tienen una mayor tendencia arespetar la arquitectura normal del sueño(15).

Los 5 agonistas no benzodiacepínicos pre-sentan vidas medias cortas (ver Tabla 5), porlo que el efecto resaca no suele ser tan fre-cuente como se observa con las benzodiace-pinas.

El zaleplón (10 mg/día) es una pirazolo-

pirimidina que se une selectivamente a losreceptores BZ

1. Tiene una vida media muy

corta (apróx. 1 h), una duración de acción de4 h, y resulta efectivo para el tratamiento delinsomnio de conciliación. La comida retrasasu absorción, motivo por el cual se recomien-

da tomarlo con el estómago vacío. El zaleplónreduce el tiempo hasta el inicio del sueño perono ha mostrado incrementar el tiempo totalde sueño ni disminuir el número de desperta-res. Las comidas ricas en grasa pueden inter-ferir con su absorción, demorando el tiempoque toma en alcanzar el pico plasmático y re-duciendo la concentración máxima del com-puesto(30).

Debido a su duración de acción de tan solo4 h, el zaleplón es un fármaco que puede uti-lizarse en pacientes que presentan desperta-res nocturnos frecuentes, porque se lo puedetomar en medio de la noche sin producir pos-teriores alteraciones diurnas (uso off-label),

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siempre y cuando se lo ingiera 4 h antes de lahora deseada de despertar(31).

Es un fármaco seguro y bien tolerado. Elprincipal efecto adverso reportado con el usode esta droga es la aparición de cefaleas do-sis-dependiente. También puede presentarsesomnolencia diurna, mareos e incoordina-ción(32).

El zolpidem (10 mg/día) es una imidazo-

piridina que se une selectivamente a los re-ceptores BZ

1. Tiene una vida media corta, de

entre 1 y 2,5 h, y una duración de acción me-nor o igual a 8 h. Se ha mostrado eficaz en laconciliación del sueño, incrementando el tiem-po total del mismo. El zolpidem está indicadoen el tratamiento a corto plazo del insomniode conciliación. A diferencia de las benzodia-cepinas, el zolpidem tiene un efecto anticon-vulsivante y miorrelajante nulo o escaso(30, 32-

33).El efecto hipnótico aparece a los 30 minu-

tos, razón por la cual se recomienda tomarloinmediatamente antes de acostarse ("bed

time").El zolpidem es un fármaco seguro y bien

tolerado. Entre los principales efectos adver-sos se encuentran la presencia de cefaleas(reacción adversa más frecuente y dosis de-pendiente), somnolencia, trastornos gastroin-testinales (náuseas, vómitos, diarrea y dolor),mareos, confusión y caídas (en ancianos endosis altas: 20 mg/día), y amnesia anterógra-da. Se han reportado casos idiosincráticos depesadillas nocturnas y algunos reportes dedelirium y alucinaciones en dosis tóxicas(30,

32).La zopiclona (7,5 mg/día) es una ciclopi-

rrolona que tiene vida media corta, de entre3,5 y 6,5 h, eficaz en el tratamiento de insom-nio de conciliación(32). Es un fármaco bien to-lerado y seguro: no presenta reacciones ad-

versas medicamentosas de gravedad. Entrelos efectos adversos que se presentan con laadministración de esta droga se encuentran:sabor amargo, boca seca, dificultad para le-vantarse durante las mañanas, sedación diur-na, alteraciones psicomotoras en las primerashoras de la mañana (menos marcadas que lasque se presentan con benzodiacepinas de vidamedia larga). También puede producir amne-sia anterógrada, pero este efecto es menosmarcado que el observado con benzodiacepi-nas(32).

La acción hipnótica de la zopiclona apare-ce a los 30 minutos de ingerida, razón por lacual se la debe tomar inmediatamente antesde acostarse ("bed time").

La eszopiclona (2 mg/día) es una pirro-

lopirazina derivada de las ciclopirrolonas quetiene una vida media de aproximadamente 6h, con una duración de acción más prolonga-da; y está aprobada para el tratamiento tantodel insomnio de conciliación como el de man-tenimiento, incluso a largo plazo. Sin embar-go, su vida media y duración de acción máslargos incrementan el riesgo de sedación re-sidual diurna. Por lo tanto, debería ser receta-da sólo a pacientes que pasarán por lo menosocho horas en cama(30).

Formas de liberación prolongada: has-ta ahora, estos hipnóticos no benzodiacepíni-cos sólo se encontraban disponibles en for-mulaciones de liberación inmediata. La únicaforma de prolongar su acción hipnótica eraseleccionar un fármaco con una vida mediamás larga o incrementar la dosis de la drogautilizada. En ambos casos se promovía unamayor sedación nocturna, pero se incremen-ta, a la vez, el riesgo de hang over diurno.

Es por esto que se ha desarrollado un zol-pidem de liberación prolongada, que combinauna liberación inmediata de la droga con una

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Tabla 5. Farmacocinética de los hipnóticos no benzodiacepínicos.

liberación prolongada de la misma para alcan-zar los niveles plasmáticos iniciales y los pi-cos séricos adecuados, manteniendo así losniveles plasmáticos altos por un lapso de tiem-po mayor, y extendiendo así la duración de laeficacia de este fármaco. Es por ello que elzolpidem ER (extended release, "liberaciónprolongada", por su sigla en inglés) ha sidoaprobado para el tratamiento del insomnio tantode conciliación como el de mantenimiento. Elzolpidem ER no se encuentra restringido a suuso a corto plazo.

A manera de conclusión, podríamos decirque los hipnóticos no benzodiacepínicos pre-sentan una acción hipnótica comparable a lade las benzodiacepinas pero gracias a su es-pecificidad y farmacocinética favorables,constituyen una alternativa válida al empleode los viejos agentes(32). Todos las "drogas Z"presentan una vida media plasmática corta yuna duración de acción limitada. Además, soncompuestos que se unen preferentemente alos receptores ω

1 (efecto sedativo), mientras

que las benzodiacepinas también interactúancon los receptores ω

2 (efectos adversos so-

bre la performance cognitiva y la memoria).

La cefalea suele ser el efecto adverso ma-yormente reportado con este grupo farmaco-lógico. Son fármacos que producen una bajatasa de tolerancia o síndrome de discontinua-ción y el insomnio de rebote tras una disconti-nuación abrupta sólo se observa en raras oca-siones(32).

Agonistas del receptor de melatonina

El ramelteón es un agonista del receptorde melatonina y actualmente constituye elúnico fármaco de su tipo aprobado para el tra-tamiento del insomnio. Su actividad agonistasobre los receptores MT-1 y MT-2 ubicadosen el núcleo supraquiasmático parece justifi-car sus efectos terapéuticos. No presentaactividad sobre el receptor GABA A, a dife-rencia de los compuestos mencionados ante-riormente(34).

Se encuentra aprobado para el tratamien-to del insomnio de conciliación. Se lo utilizaen una dosis de 8 mg/día, 30 minutos antes deacostarse y con el estómago vacío. Tiene unavida media de 1 a 2,6 h y parece tener unmínimo potencial de abuso. Su empleo no seencuentra restringido al corto plazo(34).

Fármaco(dosis) Dosis enancianos Inicio Vida Media(horas)

Selectividad Por el receptor

Zolpidem(5-10 mg) 5 mg Rápido 2,5 BZ1Zolpidem LP(6,25-12,5 mg) 6,25 mg Rápido 2,8 BZ1Zaleplón(5-20 mg) 5 mg Rápido ~ 1 BZ1Zopiclona(3,75-7,5 mg) 3,75 mg Rápido 3,5-6,5 BZ1Eszopiclona(1-3 mg) 1 mg Rápido ~ 6 BZ1 y BZ3

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Entre los efectos adversos que se presen-tan con la administración de este fármaco seencuentran: somnolencia, fatiga, náusea, vér-tigos y exacerbación del insomnio.

Otros fármacos empleados para el

tratamiento del insomnio en la práctica

cotidiana

Antidepresivos

Aunque no se encuentran aprobados porla FDA, es común el empleo de antidepresi-vos para el tratamiento del insomnio primario.Pueden estar indicados en el insomnio aso-ciado a depresión comórbida.

La trazodona (50 mg/día) es una triazolo-piridina con propiedades sedativas que no seencuentra relacionada químicamente con losantidepresivos tricíclicos ni con los IMAO.Inhibe débilmente la recaptación de 5-HT yNA, y bloquea los receptores 5-HT

2, á

1 y H

1.

Por su perfil sedativo (bloqueo H1 y á

1),

se la puede emplear en dosis bajas a la horade acostarse. No se lo ha asociado con la apa-rición de tolerancia o síntomas de abstinen-cia. Sí se lo ha asociado con la presencia deefectos adversos tales como la hipotensión or-tostática, arritmias y priapismo(35).

Sin embargo, un estudio que comparó laeficacia de la trazodona contra zolpidem ycontra placebo, mostró que este antidepresi-vo, si bien puede ser útil como hipnótico a cortoplazo en insomnio primario, parece ser menospotente que el zolpidem en la conciliación delsueño(25).

La mirtazapina (en dosis bajas, de 7,5 mg/día) es un antidepresivo dual que actúa blo-queando los receptores á

2 presinápticos, in-

crementando la liberación de NA. Pero ade-más, al actuar sobre los receptores á

2 de las

neuronas serotonérgicas, aumenta la libera-ción de 5-HT. Y al aumentar la liberación deNA, ésta actúa sobre los receptores á

1 incre-

mentando la frecuencia de descarga de lasneuronas serotonérgicas. Por lo tanto, la mir-tazapina genera un aumento de NA y 5-HTen la biofase. También bloquea los recepto-res 5-HT

2A, 5-HT

2C, 5-HT

3 y H

1.

Este fármaco ha demostrado ser superiorque los ISRS para el tratamiento de la depre-sión asociada a insomnio y/o ansiedad seve-ros(26).

Dentro de los efectos adversos a tener encuenta se encuentran la sedación, mareo, se-quedad de boca, constipación y aumento depeso.

Antihistamínicos

Los antihistamínicos con propiedades se-dativas como la difenhidramina y la hidroxici-na han sido tradicionalmente utilizados parael tratamiento del insomnio. Sin embargo, nose encuentran aprobadas por la FDA para suempleo para tal fin. Pueden producir seda-ción diurna, disminución de la función cogniti-va e incluso delirium, siendo este último efectojunto con los efectos anticolinérgicos (reten-ción urinaria, constipación, boca seca o sín-drome confusional) particularmente preocu-pantes en población geronte(27). Lo mismoocurre para otro antihistamínico muy emplea-do en nuestro medio como hipnótico, como esla prometazina.

Antipsicóticos

Muchos antipsicóticos clásicos fueron uti-lizados desde los años 60 para el tratamientodel insomnio tanto en pacientes psicóticoscomo en aquellos que abusaban de sustan-cias. Así se emplearon la clorpromazina, lalevomepromazina, etc. Si bien se mostraroncomo fármacos seguros y con mínimo poten-cial de abuso, algunos de los pacientes desa-rrollaron alteraciones motoras (ejemplo, dis-quinesias tardías).

Hoy en día se suelen utilizar antipsicóticosatípicos tales como la quetiapina o la olanza-

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pina, en dosis bajas, para promover el sueñode pacientes con y sin trastornos psiquiátri-cos. Este uso no se encuentra aprobado porla FDA, y se basa en el poder sedativo deestas drogas junto con su amplio perfil de se-guridad. No existen, sin embargo, estudios quedemuestren la eficacia de estos agentes en eltratamiento del insomnio(27), y como se sabeeste grupo de drogas puede incrementar elriesgo de síndrome metabólico(36).

Compuestos de venta libre empleados

como hipnóticos

Melatonina

La melatonina (o N-acetyl-5-metoxi-trip-tamina) es una hormona endógena producidapor la glándula pineal, que es sintetizada ysecretada solamente de noche. Regula los rit-mos circadianos de sueño-vigilia. La melato-nina media su acción a través de receptoresmelatoninérgicos MT1 y MT2. Los recepto-res MT1 son de alta afinidad y los MT2 sonde baja afinidad.

Se ha demostrado que la secreción demelatonina disminuye con la edad por lo quesería uno de los posibles mediadores del in-somnio en el anciano. Si bien ha demostradoque reduce los despertares nocturnos y mejo-ra la eficiencia del sueño, no ha sido aproba-da por la FDA para su uso en adultos mayo-res. La melatonina sintética se comercializaen nuestro medio como un fármaco de ventalibre.

Valeriana

Durante muchos años se empleó la vale-riana para la conciliación del sueño. Sin em-bargo, la evidencia actual muestra que no pre-senta beneficios al ser comparada con place-bo. Por otro lado, se han reportado casos dehepatotoxicidad en pacientes que consumíanproductos herbales conteniendo valeriana(27).

Por todo esto, no se recomienda su uso en eltratamiento del insomnio en el adulto mayor.

Alcohol

Muchos pacientes insomnes utilizan el al-cohol para conciliar el sueño. Sin embargo, elalcohol desarrolla rápidamente tolerancia yademás produce una fragmentación del sue-ño nocturno tras la disminución del efecto se-dativo inicial(27), con un mayor número de des-pertares. El excesivo consumo de alcohol ge-nera los ya conocidos problemas clínicos porlo cual se vuelve una droga inapropiada parael tratamiento del insomnio.

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