TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA HER2+ · 2017-06-27 · –Cáncer de mama HER2...
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TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
DEL CÁNCER DE MAMA HER2+
Dr. Eduardo Martínez de Dueñas
Hospital Provincial de Castellón
• ¿Deben recibir doble bloqueo todas las pacientes?
• ¿Qué pacientes no precisarían quimioterapia?
• ¿Qué hacemos con las malas respondedoras?
¿Deben recibir doble bloqueo todas las pacientes?
Trastuzumab + Pertuzumab Esquema N pCR
NeoSphere
DT x 4 DTP x 4 TP x 4 DP
107 107 107 96
29% 46% 17% 24%
TRYPHAENA FEC x 3 DTP x 3 FEC-TP x 3 DCT x 3 TCHP x 6
75 73 77
55% 56% 64%
GeparSepto Pac-TP x 12 s EC-TP x 4 nab-Pac-TP x 12 s EC-TP x 4
197 199
54% 62%
KRISTINE TCHP x 6 TDM1-P x 6
221 223
56% 44%
NSABP B52 TCTP x 6 TCHP x 6 + Hormonoterapia
154 155
41% (RE+) 46% (RE+)
TRAIN-2 Pac-C-TP x 9 FEC-TP x 3 Pac-C-TP x 6
219 219
68% 67%
∼60%
n Brazos Duración pCR (mama/axila)
NeoALTTO 455 wP + T wP + L wP + T + L
18 s 28% 20% 47%
CHER-LOB 121 wPFEC + T wPFEC + L wPFEC + T + L
24 s 25% 26% 47%
NSABP B-41 529 ACwP + T ACwP + L ACwP + T + L
16 s 47% 49%
60% (NS)
CALGB 40601 299 wP + T wP + L wP + T + L
16 s 43% 29%
52% (NS)
EORTC 10054 128 D + T FEC D + L FEC D + T + L FEC
12 s 52% 36%
56% (NS)
Papel de Trastuzumab + Lapatinib
1 NeoALTTO: Baselga et al, Lancet 2012; 2 CHER-LOB: Guarneri et al, JCO 2012; 3 NSABP B-41: Robidoux et al, JCO 2012; 4 CALGB 40601: Carey et al, JCO 2013; 5 EORTC: Bonnefoi et al, Ann Oncol 2015
• Indicaciones EMA / IPT:
– Cáncer de mama HER2 positivo de alto riesgo, definido como: tamaño tumoral mayor de 2 cm con o sin afectación ganglionar, o bien tumor localmente avanzado o inflamatorio.
– Buen estado general (ECOG 0-1).
– FEVI > 55%.
¿A quién debemos ofrecer el doble bloqueo Trastuzumab + Pertuzumab
con quimioterapia?
¿Podemos personalizar el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+?
Individualizando el tratamiento neoadyuvante de los tumores HER2+
• Características clínico-patológicas – Riesgo clínico – Edad / comorbilidad – Receptores hormonales
• Biomarcadores moleculares – Expresión mRNA de HER2 y ESR1 – Subtipo intrínseco – Mutaciones PIK3CA – TILs
• Estrategias adaptadas a la respuesta – Cambio de biomarcadores (día +14) – Respuesta metabólica (PET) – Detección de enfermedad mínima residual
Des-intensificando el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+
En una población con una alta probabilidad de obtener una pCR …
• … de-escalar el tratamiento quirúrgico?
• … de-escalar la Radioterapia adyuvante?
• … de-escalar el tratamiento sistémico (neo)adyuvante?
… ¿Podemos de-escalar el tratamiento de las pacientes respondedoras?
Papel de las antraciclinas TRAIN-2
van Ramshorst et al. ASCO 2017
pCR en mama y axila
WSG-ADAPT HER2+/HR+ Análisis final de pCR (ypT0/is pN0)
N Harbeck et al, SABCS 2015
T-DM1 x 4 aporta un 41% pCR en pacientes HER2+/HR+
La hormonoterapia no parece aumentar pCR vs. T-DM1 solo
Alguna forma de QT es necesaria para este subgrupo
Muy baja toxicidad
N=375
Terapia anti-HER2 sin quimioterapia
n Tratamiento Duración pCR en mama
NeoSphere 107* T + P 12 s 17% RH− 27% RH+ 6%
TBCRC006 64 T + L (± Letrozol)
12 s 27% RH− 36% RH+ 21%
TBCRC023 61* T + L (± HT)
24 s 28% RH− 18% RH+ 33%
ADAPT 119* T + Hormonoterapia
12 s 15% tpCR RH− - RH+ 15%
PAMELA 151 T + L (± Letrozol/TAM)
18 s 31% RH− 43% RH+ 18%
Gianni et al, Lancet Oncol. 2012; Rimawi et al., J Clin Oncol. 2013; Rimawi et al., SABCS 2014; Harbeck, et al. SABCS 2015; Llombart et al, Lancet Oncol 2017
Un subgrupo de pacientes (∼25%) con cáncer de mama precoz HER2+ podrían ser tratadas sin quimioterapia
Terapia anti-HER2 sin quimioterapia
• Opción para las pocas pacientes no candidatas o que rechazan la quimioterapia – Trastuzumab + Pertuzumab x 24 sem
(+ Hormonoterapia si RE+)
• Estrategia interesante, prometedora pero aún investigacional – Aún no está bien definido qué subgrupo es el que más se
puede beneficiar
– ¿Al alcanzar una pCR con terapia anti-HER2 sola podemos prescindir de la QT adyuvante?
¿Podemos de-escalar el tratamiento de las pacientes con bajo riesgo?
Estadio I-II
Paclitaxel + Trastuzumab
Doble bloqueo (sin QT)
CIRUGÍA
pCR
no-pCR
Doble bloqueo (sin QT)
QT + doble bloqueo
CIRUGÍA
Respuesta precoz Biomarcadores
Paclitaxel + Trastuz + Pertuz
pCR
CIRUGÍA
Trastuz + Pertuz
Distribución de subtipos intrínsecos en cáncer de mama HER2+
LumA
LumB
HER2-E
Basal-like
N=1,217 HER2+
18%
28% 45%
10%
TCGA Nature 2012; Prat CCR 2014; Prat JNCI 2014;
Ferrari Nat Com 2015; Carey JCO 2016; Fumagalli JAMA Oncol 2016
Subtipos intrínsecos y pCR en HER2+ (doble bloqueo con quimioterapia)
70%
34% 36%
52%
17% 17%
Estudio PAMELA Valor predictivo del subtipo HER2-E
A. Llombart et al, Lancet Oncol 2017
Muestras basales (N=151)
10.0%
∆=30.6%
pC
R r
ate
40.6%
∆=24.7% 34.7%
10.0%
pCR
12.5%
40.6%
0%
11.1%
pCR
66.7%
El subtipo `HER2-enriched´ predice pCR al doble bloqueo T + L (sin quimioterapia)
A. Llombart et al, Lancet Oncol 2017
Análisis multivariado: Subtipo HER2-E factor independiente de pCR: OR 4,0 (p=0.016)
15.3%
10.4%
66.7%
5.6%
2.1%
25%
2.8% 48.6%
5.6%
18%
Basal (n=144) Día 14 (n=144)
Distribución de subtipos intrínsecos
A. Llombart et al, Lancet Oncol 2017
La mayoría de los tumores se convirtieron al subtipo normal-like tras 14 días de tratamiento, y estos tumores tenían una tasa de pCR más alta que los tumores no-normal-like al día 14 (49% vs 14%).
El perfil molecular de los tumores a las 2 semanas de tratamiento puede identificar cambios sustanciales en el subtipo intrínseco y
a pacientes con una alta probabilidad de lograr una pCR
¿Podemos usar el subtipo intrínseco para des-intensificar el tratamiento?
• Actualmente es un enfoque investigacional
• Subtipo HER2-enriched predice sensibilidad tanto a terapias anti-HER2 con quimioterapia como a doble bloqueo anti-HER2 sin quimioterapia
• El doble bloqueo anti-HER2 sin quimioterapia podría ser una futura estrategia para pacientes con cáncer de mama precoz con subtipo HER2-E que alcancen una pCR
– Faltan confirmarse en estudios con resultados de SLE a largo plazo que validen esta estrategia
– ¿Incorporando otros biomarcadores?
Mutaciones de PIK3CA y pCR
Las mutaciones de PIK3CA se asocian a menor tasa de pCR en tumores HER2+
• N=967 (GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto, NeoALTTO, CHERLOB)
• Menor pCR en pacientes con PIK3CA-mutado vs. PIK3CA-wt (16% vs. 30%; p<0,001)
• En el subgrupo RH+, el grupo PIK3CA-mut tenía una pCR 7% vs. 24% en el grupo PIK3CA-wt (p<0,001)
Loibl et al., Ann Oncol 2016
Los datos para PIK3CA no son concluyentes respecto a la DFS
Loibl et al., Ann Oncol 2016
Global HER2+ RH- RH+
PIK3CA WT
PIK3CA WT PIK3CA-mut
PIK3CA-mut
La mera presencia de una mutación en PIK3CA no puede usarse para individualizar el tratamiento neoadyuvante en la enfermedad HER2+
Valor pronóstico y predictivo de TILs en GeparQuattro y GeparQuinto
• Análisis retrospectivo de s-TILs en 498 tumores HER2+ de los estudios GeparQuattro y GeparQuinto
Heppner et al, Clin Cancer Res 2016
• En Triple Positivo, TILs eran más relevantes que la pCR • En combinación con pCR, TILs pueden ayudar a estratificar subgrupos pronósticos
TILs predice respuesta al trat Neoadyuvante
• 4 estudios de neoadyuvancia con 1.694 pacientes (GeparTrio,
GeparQuinto, GeparSixto y CherLOB)
Carbognin et al, Oncologist 2016
97%
77%
p<0,001)
Supervivencia Libre de Eventos
Salgado et al, JAMA Oncol 2015
NeoALTTO (n=387)
¿Podemos incorporar los TILs para des-intensificar el tratamiento?
• Asociación entre niveles de TILs y tasa de pCR
• Alto nivel de TILs puede asociarse a una mejor supervivencia (EFS / OS) con tratamiento con trastuzumab
• Inconvenientes: reproducibilidad, puntos de corte, localización (s-TILs vs. i-TILs)
Se necesitan estudios prospectivos para determinar si las pacientes con tumores con TILs elevados pueden recibir tratamiento menos agresivo
¿Podemos incorporar los biomarcadores para des-intensificar el tratamiento?
Estadio II HER2+ HER2-Enriched TILs altos PIK3CA wt
Paclitaxel + Trastuz-Pertuz
Trastuz - Pertuz
C
I
R
U
G
Í
A
pCR
Respuesta precoz Biomarcadores
¿Qué hacemos con las malas respondedoras?
Diseños basados en la respuesta al tratamiento
Población diana
Tratamiento activo
CIRUGÍA
pCR
no-pCR
Tratamiento estándar
Tratamiento experimental
Estudio Katherine
Taxano + Trastuzumab ± Antraciclinas
CIRUGÍA
pCR
no-pCR
Trastuzumab
T-DM1
N=1484
SLEi a 3 años HR = 0,75
ExteNET
Chan et al, SABCS 2015
¿Puede la ausencia de ctDNA tras QT neoadyuv. ayudarnos a des-intensificar el tratamiento?
• TBCRC 040: Estudio observacional que evalúa la relación entre
ct-DNA y pCR en pacientes que reciben QT neoadyuvante
Tie et al, Sci Tranl Med 2016
Respuesta metabólica PHERGAIN
PI: A. Llombart, J Cortés, G. Gebhart, A. Prat
CONCLUSIONES
• El doble bloqueo (T+P) con QT constituye el tratamiento neoadyuvante estándar para CM HER2+ con estadios II-III
• La validación de nuevos marcadores emergentes permitirá probablemente optimizar y personalizar el trat. neoadyuvante – Identificar a pacientes que pueden recibir tratamientos menos tóxicos
• El doble bloqueo anti-HER2 sin QT es una estrategia experimental que debería validarse en estudios con resultados a largo plazo
• Diseñar estudios que integren biomarcadores que predigan el mayor beneficio de las terapias anti-HER2: subtipo HER2-E, TILs elevados, PIK3CA wt, ausencia de ctDNA, PET, …
• Algunos factores clínicos pueden también ayudar a seleccionar pacientes: bajo riesgo, edad, comorbilidad