But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46: 109-128

TRE BALLS ORIGINALS

Progressos en el tractament de les leucèmies agudeslimflobástiques en el nen

J.J. ORTEGA i ARAMBURU

Servei d'Hematologia. Hospital Infantil «Vall d'Hebron». Universitat Autònoma. Barcelona.

RESUM

D'entre els fites més signi ficatives dels últims anys en el tractament de les leucèmies agudes lim-foblästiques (LAL) figura l'ús d'associacions de 3 o 4 fàrmacs (prednisona, vincristina, aspara-ginassa i, eventualment, daunorubicina) en els tractaments d'inducció de remissió, el tractamentPost-inducció sobre el SNC amb quimioterapia intratecal combinada amb irradiació cranial onomés amb poliquimioteräpia intratecal més perllongada, i l'ús d'una quimioterapia complemen-taria allargada amb la combinació de mercaptopurina i methotrexat. En els últims anys la identi-ficació de grups de pacients d'alt risc ha permès assajar, amb notable èxit en alguns casos, nous pro-tocols de quimioterapia inicial més intensiva i amb l'ús d'un major nombre de drogues. L'aplica-ció de protocols especials dissenyats per a determinats subtipus de LAL, com les LAL a Mullesblästiques amb marcadors B i les LAL a menors d'un any d'edat, ha donat lloc a millors resultatsen aquestes formes de proncMic dolent. Finalment, l'aplicació del trasplantament de moll de l'os

histocompatible ha permès en els pacients amb recidives aplicar prèviament tracta-ments molt intensius de quimio i radioterapia amb resultats encoratjadors. Amb els avenços es-mentats i la millora progressiva en les mesures de suport s'ha aconseguit passar d'una proporcióde pacients inferior al 5 % que arribava a supervivencies Ilargues, a mitjans dels anys seixanta, auna proporció global superior al 60 °/0 vint anys després. A l'Hospital Infantil «Vall d'Hebron»de Barcelona, de prop de 400 pacients tractats en els últims 18 anys les proporcions de pacientsIliures de malaltia als 7 anys en relació als protocols utilitzats han estat el següents: 4 % per alstractats fins a 1969 (protoc. A i B), 17 % entre 1970-71 (protoc. C-1), 36 % per als que van ini-ciar el tractament entre 1973-73 (protoc. C-2), 50 % entre 1974-77 (protoc. D-74) i 65 % per alsque van començar el tractament entre 1978 i 1983.

RESUMEN

Entre los hitos más significativos de los últimos veinte años en el tratamiento de las leucemiasagudas linfbblásticas (LAL) figuran: el empleo de asociaciones de tres o cuatro fármacos (pred-nisona, vincristina, asparaginasa y, eventualmente, daunorubicina) en los tratamientos de in-ducción de remisión; el tratamiento post-inducción sobre el SNC con quimioterapia intratecalcombinada con irradiación craneal o con sólo poliquimioterapia intratecal más prolongada, yel uso de una quimioterapia complementaria prolongada con la combinación de mercaptopuri-na y metotrexate. En los últimos años la indentificacián de grupos de pacientes de alto riesgo haPermitido ensayar, con notable éxito en algunos casos, nuevos protocolos de quimioterapia ini-cial más intensiva con el empleo de un mayor número de drogas. La aplicación de protocolosespecialmente diseñados para determinados subtipos de LAL, como son las LAL a células B ylas LAL en menores de un año de edad, ha dado lugar a mejores resultados en estas ßrmas de'na! pronóstico. Finalmente, la aplicación del transplante de médula ósea alogénica histocom-Patible ha permitido, en los pacientes con recidivas, administrar tratamientos muy intensivos dequimio y radioterapia, con resultados alentadores. Con los avances mencionados y la mejoraProgresiva en las medidas de soporte se ha logrado pasar de una proporción de pacientes consupervivencias prolongada. s inferior al 5 % a mediados de los años sesenta, a una proporciónglobal superior al 60 % veinte años después. En el Hospital Infantil « Valle de Hebrón» de Bar-celona, con cerca de 400 pa'Nentes tratados en los últimos 18 años, las proporciones de pacientes

109

Bta. Soc. Cal. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Arumburu

libres de enfermedad a los 7 años, en relación a los protocolos utilizados, han sido las siguientes:4 % para los tratados hasta 1969 (protoc. A VB), 17 % entre 1970-71 (protoc. C-1), 36 % para losque iniciaron el tratamiento entre 1972-73 (protoc. C-2), 50% entre 1974-77 (probe. D-74) y65 0/0 para los que iniciaron el tratamiento entre 1978 y 1983.

SUMMARY

Among the most significant landmarks in the last twenty years in the treatment of Acute Lymp-hoblastic Leukemias (ALL9 are: the use of combinations of three or tour drugs (prednisone,vincristine, asparaginase and, occasionally, daunorubicine) in remission induction; post-induction treatment on CNS with intrathecal methotrexate combined with cranial irradiationor, alternatively, more prolonged intratecal chemotherapy alone and the use of continua-tion therapy with the combination of mercaptopurine and methotrexate for 30 to 36months. In the last few years the identification of groups of high-risk patients has led tothe trial of new protocols, with more intensive initial chcmotherapy and the use of a greaternumber of drugs, with notable success. The application of protocols specifically designed forcertain subtypes of A LL, such as B-cell leukemias or ALL in infants, has given risc to better re-sults in these cases of poor prognosis. Finally, the practice of histocompatible allogeneic bone-marrow transplants has permitted the administration of very intensive chemo and radiotherapyto patients in relapse with encouraging results. With the albrementioned advances and the pro-gressive improvement in supportive measures it has been possible to raisc the proportion oflong disease-free survivals from 5 % in the sixtees to more than 60 % twenty years later. In theChildren's Hospital «Vall d'Hebron» in Barcelone, in approximatelly 400 patients treated inthe last 18 years the proportion of disease-free survi val patients after 7 years are as follows: 4 %for those treated before 1969 (Protocols A and B), 17 % between 1970-71 (protocol C-1 ), 36 ()/0

for those who started treatment between 1974-77 (protocol D-74) and 65 % for those whosetherapy was initiated in 1978-83 (protocol Pethema 7/78).

INTRODUCCIÓ

La història del tractament de la leucemia aguda limfoblästica (LAL) en el nen constitueixun exemple alliçonador de com el progrés en aquesta àrea de l'oncologia no és degut a uncop de sort sine, a l'esforç de nombrosos investigadors: pediatres, hematólegs, farmacòlegs,radioterapeutes, etc., i a les ensenyances proporcionades pels mateixos pacients. Poden dis-tingir-se tres etapes: una inicial, entre 1968 i finals dels anys seixanta, dins la qual el pro-gres es degué fonamentalment a la troballa de drogues amb acció antileucémica, capaces deproduir remissions; continua una segona etapa de progrés o re finament tècnic al llarg dels

anys setanta i, finalment, s'esdevingué l'actual, de tractaments selectius en funció dels tipusde leucemia i del seu grau de risc.

A partir de les primeres remissions obtingudes el 1948 per S. Farber i cols. mitjançantun antogonista de l'acid fälic s'obre un període d'aproximadament vint anys en el qual esvan incorporant succesivament una serie de fàrmacs: metotrexat (MTX),6-mercaptopurina (MP), prednisona i prednisolona (PRED), vincristina (VCR), ciclofosfa-mida (CF), els antraciclinics daunorubicina (DAUNO) i adriamicina (ADRIA), I

-asparaginasa (ASPAR), arabinósid de citosina (ARA-C). A la segona meitat dels anys sei-xanta se sabia que el millor mètode per induir ràpidament remissions en més del« 80 % delspacients consistia en l'administració combinada de prednisona i vincristina durant un pe-riode de 4 a 6 setmanes i que els millors fàrmacs per aconseguir de mantenir l'estat de re-missió obtingut eren els antimetabolits mercaptopurina i metotrexat. Els assaigs clínicsprotocolitzats comparatius van permetre d'anar coneixent modes més eficaços d'admins i

-tració dels fàrmacs enunciats i les millors combinacions. D'aquesta manera s'aconseguipassar en el curs de 20 anys d'una supervivencia mitjana de 3 mesos i evolució uniform e

-ment fatal a supervivències sense manifestacions de malaltia en un 4-5 % dels pacients 2 ' 4.

110

But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Aramburu

1. 0

.9

.8

.7

.6

.5

L,L

1

,1_,..,,..

,...

i

-L.

II

L....t 1

Li

PROTOCOLO 7/78PROTOCOLO D-74 PROTOCOLO C-72

PROTOCOLO C1-70PROTOCOLOS A Y B

i-L--I.,

L1-)

-"I___

.3

.2

.1

0.00 20 40 60 80 100 120

MESES

Figs. I Corba de supervivencia lliure de malatia a 251 pacients amb LAL tractats entre 1967 i 1983Les proporcions de pacients amb supervivències superiors a vuit anys van ser del 4 % en els protocolsA i B (1967-69), del 17% en el C1-70 (1970-71), del 36% en el C2-72 (1972-73), del 50% en el D-V(1974-77) i del 65 °/0 ene! Pethema 7/78.

En aquest context calen situar-se els resultats obtinguts amb els nostres protocols Ai B enels anys 1967-69; dels 48 pacients tractats tan sols dos (4 %) van arribar a tenir una llargasupervivencia sense malaltia (figura 1).

Des de finals de la dècada dels anys seixanta només s'ha introduït un nou fàrmac entractament de les LAL, el tenipósid o VM-26, però s'ha aconseguit amb els productes ja coneguts un notable perfeccionament en la seva aplicació, el qual, juntament amb l'ajuda dla radioterapia i del perfeccionament dels tractaments de suport, ha conduït a una progressiva i notable millora en els resultats aconseguits actualment. En succesius apartats aniremconsiderant les fites més notables que han portat en el transcurs dels darrerr 15 anys a aconseguir que la proporció de pacients amb llargues supervivències hagi passat del 5 % 2165-70 5/0 actual.

I. TRACTAMENT POST-INDUCCIÓ SOBRE EL SISTEMA NERVIOS CENTRAL(SNC)

Els progressos en la quimioterapia al llarg dels anys seixanta conduiren a una notable pe]llongació en la durada de la remissió hematológica i, al mateix temps, van posar de man

fest una creixent incidencia de recidives de la malatia a nivell del SNC; més del 50 % denens afectats de LAL en remissió hematológica presentaven recidives meningies 5 . La com-provació de l'existència d'una tanca farmacológica hematoencefälica que impedia que s'a-rribessin a nivells efectius en el SNC de les drogues administrades per via sistemica porta,

e

i-s

112

Progresos en el tractament de la L.A.L. But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46

primerament, a adminsitrar citostatics per via intratecal. En dos amplis estudis 6 ' 7 es com-Prova que l'administració de MTX per via intratecal al final del tractament d'inducció 6 Oen dosis mensuals 7 permetia disminuir la freqüència de les recidives meningies a aproxi-madament el 30 °/0. Malgrat això, l'avenç més gran i una de les fites importants en el tracta-ment de les LAL s'aconseguí amb els estudis V i VI de l'Hospital St. Jude de Memphis i pu-

blicats el 1971, demostrant que la irradiació holocraneal a una dosi de 2400 cGY combina-.

da amb l'administració de cinc injeccions de MTX per via intratecal immediatament des-

prés d'obtinguda la remissió, aconseguia disminuir la incidència de la leucèmia meningea amenys del 10 %. La veritable importancia d'aquesta troballa fou la seva repercussió sobrel 'evolució global de la malaltia; l'estudi VI de memphis mostrà que el 50 % del pacients que

van rebre el tractament esmentat segueixen amb vida vuit anys després enfront només del

14 °A dels que havien rebut la mateixa quimioterapia per via sistemàtica que no es benefi-

ciaren del tractament combinat sobre SNC. Una experiència semblant fou realitzada per

nosaltres entre 1970 i 1973. Seixanta-un pacients reberen la mateixa quimioterapia siste-màtica (protocol C); els tractats durant 1970-71 van rebre només una injecció intratecal de

MTX cada tres messos amb tractament sobre SNC (protocol Ci . 70) mentre que als tractatsa Partir de 1972 se'ls administra el tractament combinat amb radioterapia segons el métodeUtilitzat a Memphis 9 . Els resultats, després de més de 13 anys de seguiment, es mostren a la

figura 1 i a la taula I. La proporció de pacients presumiblement curats en el protocol C1-72és el doble que la conquerida en el protocol C1-70. La diferència és atribuible a la diferentincidència de recidives en SNC: 50 % en el C1-70; 12,5 °/0 en ei C2-72.

El métode combinat: irradiació craneal i MTX i.t. es va convertir en els anys següentsen el tractament considerat estàndard o convencional per prevenir l'aparició de recidivesen SNC. Malgrat això a'assajaren al llarg dels anys setanta d'altres mètodes alternatius.Haghbin i cols. el 1975 '° van obtenir resultats similars mitjançant l'administració de

MTX i.t. al llarg de tot el tractament juntament amb una ierapaitica sistèmica intensiva

Taula 1. Resultats protocols C1- 70 i C2- 72. Influència del tractament sobre SNC

Protocol C1-70 Protocol C2-72Pacients 35 26

INDUCCIÓAconseguiren remissió

32 (91,4 %) 24 (92,3 %)

TRACTAMENT SNC MTX i.t./3 mesos RTX Cr 2400 Gy + MTX i.t., 5dosis

RECIDIVES 24(75 0/0) 12 (50 %)Medul.lars 7 (29 %) 9 (37,5 9/0)

SNC 12 (50 %) 3 (12,5 %)Medul.lars + NC 3 12,5 %) OTesticulars 2 (8,3 °/0) O

Morts en remissió 2(8,3 °/o) 3 (12,5 %)Total morts 29 15 ,SUPERVIVENCIA LLIUREDE MALALTIA 6/35 (17 °A) 9/26 (34,6 %)

113

But. Soc. Cal. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Aramburu

(protocol L-2). Freeman i cols. 11 pretengueren obtenir el mateix efecte amb l'administra-ció combinada de metotrexat a dosis intermedies per via intravenosa i l'administració in-tratecal; la proporció de recidives en SNC fou superior a les que presenten amb el mètodeconvencional. En una anàlisi comparativa, publicada el 1980 12 es van valorar els resultatsobtinguts amb tres mètodes de tractament «profilàctic» sobre SNC: el mètode convencio-nal amb radioterapia craneal, en l'experiència del Sydney Farber Cancer Institute (protocolSFC 73-01), l'emprat per Freeman i cols. en el Rosswell Park Memorial Institute i el delprotocol CCG-101 del Children's Cancer Study Group, en el qual únicament s'administren6 dosis de MTX i.t. A l'anàlisi es confirma la major eficacia de la irradiació craneal perprevenir la recidiva meníngia; els resultats més desfavorables en termes de supervivenciavan correspondre al protocol CCG-101, on també era menys intens el tractament aplicat alSNC.

La comprobació d'efectes neurotóxics i sobre funcions intel.lectuals atribuibles alsefectes additius de la quimioterapia i la irradiació han conduït a continuar la recerca demètodes alternatius menys tòxics i d'igual eficacia. En un estudi publicat el 1983 13 ana-litzem els efectes neurotóxics a curt i a Ilarg termini observats en 116 pacients que van re-bre tractament sobre SNC (irradiació craneal, 2400 cGY i MTX i.t.) com a profilaxi de laleucemia meningia. Nou pacients (7,75 %) van presentar, entre els 4 i 12 mesos després deltractament, manifestacions d'encefalopatia tóxica; en tres casos es tractà de convulsions ge-neralitzades que no van deixar seqüeles; en el altres 6 les manifestacions van ser de leucoen-cefalopatia difusa: dos van evolucionar cap a un coma irreversible i en altres quatre es vanproduir alteracions motores i deterioració intel.lectual que van deixar seqüeles. Es va com-provar la presencia de calcificacions difuses a 3 pacients; en altres es van trobar alteracionsen la TAC (lesions suggestives de desmielinització i atròfia) sense manifestacions clíniques.A diversos treballs publicats es descriuen lesions semblants 14 ' 15 . D'altres estudis han tro-bat a més a més alteracions en les funcions intelectuals tals com disminucions en el C.I. i enels proves de rendiment 16 ' 17 de mode especial en els pacients de curta edat.

Per tals motius, un dels objectius del protocol 7/78 fou el de comparar l'efectivitat i t0-xicitat d'un tractament sobre el SNC, consistent només en l'administració de quimiotei a-

pia intratecal (deu dosis de metotrexat i arabinósid de citosina en el curs de cinc mesos),amb el tractament combinat convencional. L'avaluació recent del protocol 18 ha demostratra.

que l'efectivitat d'ambdós mètodes es comparable; no s'han registrat diferencies significa ti-ves quant a la nuerotoxicitat i la repercussió sobre les funcions intelectuals esta essent ava-luada actualment.

Altres estudis paral.lels efectuats o actualment en curs semblen confirmar l'efectivitatd'altres alternatives, probablement menys tòxiques, al tractament convencional sobreSNC. Entre d'altres Figuren la disminució de la dosi d'irradiació cranial fins a un màxim de18 Gy 190 l'ús de diverses modalitats de quimioterapia intravenosa, ja sigui de forma e x -elusiva 1 0. 18 o combinada amb quimioterapia intravenosa a dosis intermedies o altes21 . Malgrat això, per certes formes de leucèmies, com són les que cursen inicialment arolgxifres molt elevades de leucòcits o amb masses tumorals, encara sembla necessària l'adrn i

-nistració de radioterapia cranial. Així mateix la irradiació cranioespinal forma part deistractaments que han mostrat més eficacia en la leucèmia del SNC establert 22 •

II. TRACTAMENT BÀSIC DE LES LAL EN ELS ANYS SEIXANTA

Després de la comprovació de la major eficacia de de combinacions de citostatics peinducció i el manteniment de la remissió i la necessitat d'administrar precoçment una te

r lara-

116

Progresos en el tractament de la L.A.L. But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46

pèutica complementaria sobre el SNC, l'esquema del tractament bàsic de les LAL quedaestablert en les següents fases: una primera d'inducció ràpida de la remissió, una segona detractament complementari sobre SNC —ambdues de curta durada— i una més 'larga deno-minada de quimioterapia de continuació o de manteniment. 23 El model de tractament con-siderat com convencional al llarg d'aquesta dècada inclou l'administració de prednisona,vincristina i un tercer fàrmac (daunorubicina inicialment i, posteriorment, aparaginasa) alllarg de quatre o cinc setmanes, per induir a la remissió. Aquest objectiu s'aconsegueix en el95 8/0 dels pacients. El tractament complementari sobre SNC més utilitzat, com ja s'ha ex-posat, ha estat la combinació de radioterapia holocranial a dosi total de 2400 cGy, uti-litzant una font de Co 60 , i 5 o 6 dosis intratecals de MTX. La quimioterapia de manteni-ment habitual consisteix en l'administració diaria de mercaptopurina i setmanal de meto-trexat amb o sense l'addició dels anomenats tractaments de reforçament o «reinduccions».Amb aquest tipus de terapèutica, a diversos estudis, es van obtenir supervivències 'larguessense manifestacions de la malatia entre un 40 i un 60 % dels pacients inicialment trac-tats 23-27 . La durada del tractament en els pacients que continuaven en remissió continuada(RCC) es va establir empíricament, a la major part dels centres, en 36 mesos, amb varia-eions d'entre 30 i 60 mesos. La proporció de recidives medul.lars o extramedul.lars regis-trades després de la suspensió dels citostatics fou d'aproximadament un 25 8/0 28 ' 30.

Respecte a la nostra experiència personal, el 1974 vàrem iniciar el protocol D-74,l 'esquema del qual es mostra a la taula II i que pot considerar-se com una variant del tracta-

Taula II. Protocol LAL, D-74. Fase de quimioteräpia

InduccióTRACTAMENT

SNCi CONSOLIDACIÓ

MANTENIMEN i CITOREDUCCIÓ

4 setmanes 3 setmanes 3 anys Grups (a l'atzar)

Prednisolona40 mg/m 2 /d x 28

Co6° cranial2400 cG

Mercaptopurinaoral 90 mg/m 2/d

cR: amb reinduc-cions/ 3 mesos

Vincristina1,5 mg/m 2/5 x4

Metotrexat i.t.12 mg/m 2 x 5 dosis

Metrotexat i.t.15 mg/m 2 /15

Prednisolona40 mg/m2/d x I4d

L-Asparaginasa10.000 U/m 2/d x 7(dies 15 al 21)

,

Mercaptopurina60 mg/m2/d

Metotrexat it.12 mg/m 2 /3 m(en cas d'intoleràn-cia, ARA-C)

Vincristina1,5 mg/m 2 /s x 2

sR: sense reinduccions

rnent bàsic enunciat. Durant la fase de quimioterapia de manteniment vàrem efectuar unassaig amb grups aleatoritzats per comprovar la presumpta eficacia dels tractaments de re-forçament o «reinduccions» 31 . Els resultats obtinguts amb aquest protocol es mostren a la

117

Progresos en el tractament de la L.A.L. But. Soc. Cat. Pediatr. 1986. 46

taula III i a la figura 1. A manera de resum, de 66 pacients avaluables, el 50 % continuen erl'actualitat lliures de malaltia i sense tractament després d'un període d'observació mínirrde vuit anys. No es deriva cap diferencia pel fet de l'ús o no de tractaments de reforçamentdurant la fase de quimioterapia de manteniment. Es de destacar que un 10,6 % del pacientvan morir en situació de remissió continuada a conseqüència d'infeccions, i, en especial peipneumònia a PN. carinii (4 casos), o per toxicitat de la medicació.

Pel que fa a l'evolució dels pacients després de la supressió de la quimioterapia, la nos-tra experiencia ha estat similar a la d'altres series europees i americanes 28, 30 . De 64 pa.cients que van iniciar el tractament abans de 1978 i als quals es va suprimir la quimioterà.pia després de 36 mesos en RCC, quinze (23 %) van presentar recidives; la majoria van apa.reixer durant l'any següent al de la supressió dels citostatics 32 • La incidencia de recidivesfou superior en els barons (36 %) en relació a les femelles (12 %). Aquesta diferencia, quetambé ha estat ressenyada en altres series 33 ' 34 , podia atribuir-se en bona part a les recidives testiculars aïllades (4 casos) i no va tenir paral.lelisme en les xifres de supervivencia, jaque els pacients amb recidives testiculars van seguir posteriorment una evolució favorableEn conjunt, el 85 % del pacients als quals es suprimí la medicació continuen avui presumiblement guarits. Aquest tractament bàsic comú ha experimentat recentment modificacions

Taula III. Avaluad() global dels pacients tractats amb el protocol D-74 (1974-77)

Pacients avaluables 66Temps de seguiment

8-11 anys

I. INDUCCIÓ DE LA REMISSIÓ 66 (100 %)

II. TRACTAMENT SOBRE S.N.C.Morts en RCContinuen vius en RCC

III. QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMENTRecidives, totalMedul.lars IITesticulars 5SNC 7Morts en RCC

IV. CESSAMENT DE LA QUIMIOTERAPIA(RCC > 36 mesos)

Recidives, totalMedul.lars 7Medul.lars + testes 2Testiculars 3

4 (6 %)62 (94 %)

23 (37 %)

3 (4,8 %

38 (57,5 %)12(31 %)

ESTAT ACTUALPacients vius en I •a RCC 26Pacients vius en 2 . a RCC ( > 42 mesos) 7

Total pacients vius sense malaltia 33 (50 % )

118

Bat. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Arara/mira

—com després serà exposat— que es refereixen, en primer terme, als tractaments diferen-ciats per distints tipus de LAL, al reforçament o intensificació de la part inicial del tracta-ment o tractament d'inducció i consolidació i una tendència a l'escurçament en la duradade la fase de quimioterapia de continuació.

III. LA LEUCEMIA TESTICULAR

Superat en bona part el risc de recidives meníngies i elevada notablement la proporció depacients amb supervivències perllongades, a partir de mitjans dels anys setanta totes les se-ries de LAL publicades comencen a fer referencia a una creixent incidencia d'afectació leu-cemica testicular com a primera manifestació de reactivació de la malaltia en els barons enprimera remissió continuada. Les proporcions de recidives testiculars detectades clínica-ment oscil.len àmpliament en diferents series: entre un 5 % i un 20 6/0. En una revisió d'a-quest tema que vam efectuar recentment pot trobar-se una amplia bibliografía 35 . A diver-sos treballs es va posar de relleu que una proporció notable de recidives testiculars aïlladesapareixien tardanament, i de manera especial després de la suspensió del tractament 30 ' 35'

36 • Per això, a partir de 1977 es van començar a practicar de manera sistemàtica a diversoscentres, biòpsies testiculars bilaterals amb l'objectiu de detectar la presencia d'infiltratsleucemics ocults i, en conseqüència, fer un tractament més precoç. Els resultats publicatsvan mostrar el descobriment d'aquest infiltrats en una proporció variable, entre el 9 % i el33 6/0 37 '.41 . Com a resultat d'aquesta practica rutinaria de biòpsia i de manera semblant alque suposaren en el seu moment els exàmens periòdics del LCR per a la detecció primeren-ça d'infiltrats meningis, la freqüència d'infiltrats testiculars clínics i ocults va arribar en al-guns estudis a proporcions compreses entre el 13,6 i el 40% 38, 41, 42. En un estudi prospec-tiu publicat recentment 43 , d'un total de 65 barons més petits de 14 anys en primera remis-sió trobarem que 23 (35,4 °/o) van presentar infiltrats testiculars clínics o ocults aparent-ment aïllats. El tractament amb radioterapia local (2000-2500 cGy) juntament amb un nontractament d'inducció i preventiu sobre SNC amb MTX intratecal seguit de dos anys mésde quimioterapia de manteniment ha donat lloc a resultats favorables en els casos de recidi-ves testiculars tardanes i d'infiltrats ocults 43 . Al contrari, el pronòstic en els casos de reci-diva durant la fase de quimioterapia és mes pobre

El significat dels infiltrats testiculars aparentment aïllats no ha estat aclarit malgrat laserie d'especulacions no demostrades que han anat apareixent. Si be no existeix una tancafarmacológica análoga a Phematoenceralica, el fet que amb l'administració de quimiotera

-pies més intensives —per exemple, l'ús de MTX a dosis intermedies— la incidencia es veunotablement recluida 46 , porta a pensar que amb majors concentracions de citostatics acon-seguides en l'interstici deis testicles poden eradicar-se les cèl.lules leucemiques residualsque persisteixen després del tractament d'inducció.

La irradiació testicular com a mètode profilàctic no em sembla necessària ni conve-nient. Creiem que el mètode més racional i idoni de prevenir les recaigudes testiculars con-sisteix en l'administració d'una quimioterapia d'inducció i consolidació més intensiva iperllongada que la comunament emprada. per altra banda la práctica rutinaria de biòpsiestesticulars avançades als 9-12 mesos de tractament, especialment en els pacients amb altrisc de recidiva, ens sembla útil, almenys t'iris que no es demostri que amb els actuals tracta

-ments l'incidencia d'infiltrats ocults trobats sigui molt recluida.

120

Progre c..s en el tractament de/a L.A.L. But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46

IDENTIFICACIÓ DE FACTORS PRONÒSTICS I GRUPS DE RISC. PROTOCOLSTERAPEUTICS DIFERENCIATS

Al llarg dels anys seixanta i setanta es féu patent que no tots els pacients afectats de LAL escomportaven igual respecte a les seves manifestacions clíniques i hematológiques i pel quefa a la seva resposta al mateix tractament. A mitjans dels anys setanta van començar a pu-b licar-se les primeres anàlisis estadístiques retrospectives quant a factors inicials amb valorpronòstic 47 . Entre les manifestacions clíniques amb significació estadística desfavorables'ha vingut assenyalant l'edat per sota de dos anys (i en particular per sota d'un any) o persobre de 10 anys, la infiltració meníngea precoç, la síndrome de limfoma (adenomegalia,massa mediastínica, grans visceromegalies) i les altres leucocitosis (especialment per sobrede 10 ) x 10 9/1). Posteriorment, es va comprovar el valor pronòstic de la morfologia delshlastes, essent la L3 FAB la de pitjor pronòstic i la Li la de pronòstic més favorable. La pre-sencia de marcadors immunológics propis de limfficits B i T també es va correlacionar ambevolució més desfavorable, així com la presencia de determinats marcadors citogeneticscom el cromosoma Ph l . Una revisio més detinguda d'aquests aspectes pot trobar-se enreballs referents a LAL d'alt risc 48 . L'anàlisi estadística de la influencia dels factors enun-ciats i, especialment de la combinació d'alguns d'ells, ha permès discriminar, en diversesSèries, grups de pacients, uns amb evolució més favorable (entre 60 % i 80 % amb Ilarga su-Pervivencia) i d'altres amb una evolució més desfavorable (només del 20 % al 35 °/0 vangaudir de 'largues supervivències) 49 . En comparar les diverses casuístiques ens trobemarub dues dificultats: en primer lloc, els diferents tractaments utilitzats, la qual cosa és de lamajor importancia, ja que no s'ha d'oblidar que el tractament continua essent el factor pro-nòstic de més valor.

La indentificació d'un grup de pacients que presentava una pitjor resposta al tracta-ment convencional va decidir a diversos centres i grups cooperatius a assajar protocols detractament diferenciats que, en general, han consistit en l'administració d'una quimioterà-P ia Inés agressiva 60-63 . Els millors resultats fins avui en dia han estat els obtinguts mitjant-çant els protocols BFM 76/79 i 79/81. En ambdós, l'addició d'un tractament de consol ida-CIÓ precoç similar al d'inducció, a continuació o poc després de finalitzat aquest, va donarbe a una elevació en la proporció de remissions mantingudes en el grup d'alt risc fins a va-l ors similars als obtinguts en el grup de risc eständard; en ambdós casos, al voltant del70 % 56 • En el nostre protocol 7/78 l'aplicació d'un sistema de puntuació en funció dels fac-tors pronòstics inicials va portar a l'elaboració d'un índex de risc (i.r.); els pacients amb unÍndex de risc igual o superior a 3 (29 % del total) van ser inclosos en el protocol d'alt risc.Acl uests pacients van rebre un tractament d'inducció amb quatre fármacs en comptes detres i durant la fase de quimioterapia de manteniment séls van administrar tractaments dereforçament amb 3 fàrmacs (taula IV). La proporció de pacients amb supervivencia 'hurede rn ilaltia a partir dels 48 mesos fou del 56 % enfront del 71 % en el grup de mitjà i baixrisc (figura 2). La proporció, si be es inferior a l'aconseguida en els assaigs BFM, es compa-ra favorablement amb les conquerides amb altres protocols contemporanis com elCCG-141 51 i el CALGB-761 1 52. Els resultats anteriors constituixen un argument a favorde l'ús d'una quimioterapia d'inducció-consolidació més agresiva i perllongada, en parti-cular en el grup de més alt risc. Aquesta correlació l'hem aplicada al disseny dels actualsProtocols Pethema LAL-84.

121

Z zO(-.3

E UU

-;•- Z zE < LT)713'

E

o

cz:•

E

§

dD «Z.3gr) a c.)..

o 7:3

cl-O

ect C

a ' C'S4., dn

VI. ". C

1-4C..,

• .; <

•

..

Eo. -ei> O

"O . - ...,

X U

><

I—4;..U ,c, ..-;

> ,...uC-,1

--- 1-c.n

•

«eg 3 1

X OrZi'« cv-O

ceO C-4 E e g. ,..5 c; x , ---„1„......E £-.: ,,-

'E cz,,, cd c-_, c> '‘;',áb

czs E —o ‘.0 o

s/.

.11, r) -,.• ,. ric, x 1,-, "E ") ,r ce 0., --- •<5' 'NE 1'

a t./1 el)CZ ''d < E 155,,. 'O. 5 .r..o E ,11 c,o ..-

u rn ; E '2) 5 ()• t.,„ .".: CD 1", -._ 4

VI• '---- u) rn ,,z ,1

'

,

..,,, E 2 ..E3 z .1.: __a r.,,..a.)

?>. «o ni 4

el CA -E H «'-« cct E< E 2 '2) 5- 54-• 4

Bia. Soc. Cal , Pediatr., 1986, 46 J.]. Ortega i Arambura

‘07.3E

<U E

HO E

— ,4)

CY

727aó

Q-

2

r2 cz= < E- + o

Xce

>< T'eH 7.gr___

2,--

.99 2 cl',-,

—

< cc..;

c2 c2cc ca

'0

O:119o

E9

u.J

2

o

< <

r‘i

Aco

c2-<

Eo

ceE

122

But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Aramburu

1.0

.9

.8

.7 ------

.61 I 1 1 I 1

.5

ALTO (I.R.> 3)RIESGO

.3 RIESGO MEDIO-BAJO (IR. 3)

.2

.1

0.010 20 30 40 50 60 70 80

MESES

Fig. 2. Corba actuarial (Kaplan-Meier) de pacients en remissió continuada corresponents als dosgrups de risc (Protocol Pethema 7/78).

V. ORIENTACIONS ACTUALS: TRACTAMENTS SELECTIUS

Durant els primers anys d'aquest decenni s'han confirniat les esperances d'arribar a unaguarició amb els actuals protocols de tractaments en més del 60 % dels pacients 5 °' 51'

S'ha confirmat també l'efectivitat de les alternatives possiblement menys tòxiques al tracta-ment convencional sobre SNC 18, 21 ' 27 i, així mateix, es prossegueix en l'ús de tractamentsdiferenciats per a pacients amb distint grau de risc de recidives. Els tractaments d'induccióconsolidació intensius i perllongats (seguint el model dels protocols BFM) semblen oferirmajors possibilitats de millorar la proporció de pacients amb remissions perllongades, i demanera especial en el grup de pacients d'alt risc. L'administració a dosis intermedies i altesd'alguns citostätics, com el metotrexat i la ciclofosfamida i, possiblement, també l'arabi-nòsid de citosina, estan essent utilitzats en l'intent d'eliminar els focus de leucemia residualextramedul.lar. Els nostres protocols actuals Pethema LAL/84 van en aquesta direcció i elsresultats inicials indiquen que pot aconseguir-se una notable millora en els resultats.

Existeixen uns determinats tipus de leucèmies que requereixen tractaments especials.Un d'ells és la leucemia a cèl.lules B («Burkitt-like), que respon malament als tractamentshabituals i que requereix protocols de tractament similars als dels linfomes de Burkitt, ambaltes dosis de ciclosfofamida i metotrexat, Un altre problema el constitueixen les leucèmiesen els nens menors d'un any que acostumen a tenir una gran carrega tumoral que requeririaquimioterapies molt agressives, que normalment no poden tolerar. per a ells és necessaridissenyar tractaments intermedis.

L'aplicació de la tècnica del trasplantament del moll de l'os permet l'ús de tractamentsde quimioterapia molt intensius que poden arribar a eradicar leucèmies resistents com les

124

Progresos en el tractament de la L.A.L. But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46

esmentades i també tractar amb èxit casos de leucèmies després d'haver presentat recidivesque es tractin en la segona o tercera remissió. Encara que, a causa de la necessitat de dis->osar de donants histocompatibles només poden aplicar-se actualment a una part dels pa-

ients en tals situacions, és d'esperar que la millora de les tècniques per l'eliminació delsi mfficits T del moll del donant, el desenvolupament de nous tractaments preventius de la

nalaltia «empelt contra hoste» i una major eficacia dels tractaments erradicatius perme-ran pròximament ampliar el camp d'aplicació d'aquests mètodes.

A l'actualitat, la indicació del transplantament del moll de l'os en LAL es troba limita-

la a aquells pacients amb LAL refractaria o que han presentat recidives medul.lars o extra-

medul.lars en el curs de la quimioterapia 1, potser, a pacients afectats de les rares i greuseucèmies a cèl.lules de tipus B. Els resultats obtinguts en aquests casos de pronòstic moltlesfavorable se situen entorn al 30 % de llargues supervivències.

BIBLIOGRAFIA

Farbers, S.; Diamond, L.K.; Mercer, R.D.; Sylvester, R.F.; Wolff, JA.: Temporary remission inacute leukemia in children produced by folie acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid(Aminopterin). N. Eng. J. Med. 1948,238:787-792.Frei III, E.: Acute leukemia in children. A model development of scientific methodology for cli-nical therapeutic research in cancer. Cancer, 1984, 53: 2013-2024.Krivit, W.; Gilchrist, G.; Beatty, EC.: The need for chemotherapy after prolonged complete re-mission in acute leukemia of childhood. J. Pediatr. 1970, 76:138-141.Miller, D.; Sonley, M.; Karin, M.; Breslow, N.; Hammond, D.: Additive therapy in the mainte-nance of remission in acute leukemia in childhood. Cancer. 1984, 34:508-517.Evans, AE.; Gilbert, ES.; Sandstra, R.: The increasing incidence of central nervous system leuke-mia in children. Cancer 1970, 26:404-410.Frei III, E.; Karon, M.; Levin, RH. y cols.: The effectiveness of combinations of antileukemicagents in inducing and maintaining remission in children with acute leukemia. Blood. 1965,26:642-656.Jacquillat, C.; Weil, M.; Gemon, MF, y cols.: Combination therapy in 130 patients with acutelymphoblastic leukemia (Protocol 06LA 66 París). Cancer Res. 1973,33:3278-3283.Aur, RJA.; Simone, JV.; Hustu, HO. y cols.: Central nervous system therapy and combinationchemotherapy in childhood lymphocytic leukemia. Blood. 1971, 37:272-281.Ortega, JJ.; Javier, G.; Sáenz, A.; Tusell, J.: Tratamiento de las leucemias agudas infantiles conun método de poliquimioterapiA cíclica (Protocolo C-70). Sangre. 1977, 22:585-591.Haghbin, M.; Tan, CTC.; Clarkson, BD.; Mike, V.; Burchenal, JH. y Murphy, ML.: Treatment ofacute lymphoblastic leukemia in children with «prophylactic»-intrathecal rnethotrexate and in-tensive systemic therapy. Cancer Res. 1975, 35:807-811.Freeman, Al.; Wang, JJ.; Sinks, LE.: High-dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia.Cancer Treat. Rep. 1977,61:727-731.Green, D.M.; Freeman, Al.;. Sather, HN.; Sallan, SE.; Nesbit, ME.; Cassady, JR.; Sinks, LF.; Ham-mond, D.; Frei III, E.: Comparison of three methods of central-nervous system prophylaxis inchildhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1980, 1:1398-1401.Ortega, JJ.; Javier, G.; Montagut, JM.: Eficacia y toxicidad del tratamiento preventivo sobre sis-tema nervioso central con irradiación craneal y methotrexato intratecal en las leucemias agudaslinfoblásticas. Sangre. 1983,28:24-38.Price, R.A.; Jamieson, PA.: The central nervous System in childhood leukemia. II Subacute Leu-koencephalopathy. Cancer, 1975,35:306-314.Pochedly, C.: Neurotoxicity due to CNS therapy for leukemia. Med. Pediatr. °neo!. 1977,3:101-120.Moss, HA.; Nannis, ED.; Poplark, DG.: The effects of prophylactic treatment of the Central Ner-vous System on the intellectual functioning of Children with Acute Lymphocytic Leukemia. Am.J. Med. 1981,71:47-52.

125

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10,

11.

12.

13,

14,

15.

16,

But. Soc. Cal. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Aramburu

17. Schuler, D.; Polcz.; Revesz, T.; Koor, R.; Bakos, M.; Gal, N.: Psychological late effects áf leuke-mia in children and their prevention. Med. Pediat. Oncol. 1981,9:191-194.

18. Ortega, JJ.; Javier, G.; Montagut, JM.; Toran, N.: Tratamiento de las leucemias agudas linfoblás-ticas de alto y bajo riesgo en el niño con dos modalidades de terapéutica preventiva sobre SNC

(Protocolo Pethema 7/78). An. Esp. Pediatr. 1985 (en premsa).19. Nesbit, ME.; Sather, HN.; Robinson, L1. y cols.: Presymptomatic central nervous system therapY

in previously untreated childhood lymphoblastic leukemia: comparison of 1800 rad and 2400rad: a report for children's Cancer Study Group. Lancet. 1981, 1:46 I -466.

20. Freeman, Al.; Weinberg, V.; Brecher, ML.; Jones, B. y cols.: Comparison of intermediate dosemethotrexate with cranial irradiation for the post-induction treatment of acute lymphocytic leu-kemia in children. N. Engl. J. Med. 1983, 308:477-484.

21. Moe, PJ.; Seip, M.; Finne, PA.: Intermediate dose methotrexate (I DM) in childhood acute lymP-hocytic leukemia in Norway. Acta Paediatr. Scand. 1981, 70:73-79.

22. Wells, RI.; Weetman, RM.; Baehner, RL.: The impact of isolated central nervous system relaPsefollowing initial complete remission in childhood acute lymphocytic leukemia. J. Pecliatr. 1980,97:429-435.

23. Ortega, JJ.: Tratamiento de las leucemias agudas linfoblästicas en el niño. Sangre. 1981,26:824-844.

24. Sallan, SE., Camitta, BM.; Cassady, Jr.; Nathan, DG.; Frei III, E.: intermitent combination che-motherapy with adriamycin for childhood Acute Lymphocytic Leukemia. Clinical Results.Blood. 1978, 51:425-433.

25. Aur, RJA.; Simone, JV.; Verzosa, MS.; Hustu, 0.; Baker, LF.; Pinkel, DP.; Rivera, D.; Dahl, G.;Wood, A.; Stagner, J.; Mason, C.: Childhood acute lymphocytic leukemia. Study VIII. Cancer.1978, 42:2123-2134.

26. Jacquillat, Cl.; Weil, M.; Auclerc, MF.; Schaison, G.; Bernard, G.: Traitement des leucemies ai-gües 1 ymphoblastiq ues de l'en fan t-vi ngt ans après. Nouv. Presse Med. 1981, 10:1903-1908.

27. Haghbin, M FL; murphy, ML.; Tan, Ch.; Clarkson, BD.; Thaler, HT.; Passe, S.; Burchernal, J.: Along-term chnical follow-up of children with acute lymphoblastic leukemia treated with intens i

-ve chemotherapy regimens. Cancer. 1980,46:241-252.28. George, SL.; Aur, RJA.; Mauer, AM.; Simone, JV.: A reppraisal of the result of stopping theraPY

in childhood leukemia. N. Engl. .1. Med. 1979, 300:269-278.29. Johansen, 0.1.; Eilertsen, ME.; MOE, Pl.: Relapse rate aller cessation of therapy in childhood

leukemia. Acta Paediatr, Scand. 1983, 72:171-174.30. Land, VL.; Berry, DH.; Herson, J.; Miale, T.; Ried, 1-1.; Silva-Sosa, M.; Starling, KJ.: Long-term

survival in childhood acute leukemia: late-relapses. Med. Pedicar. Oncol. 1979,7: 19-24.3 1 . Ortega, ,IJ.; Javier, (3.: Valor de las reinducciones en un protocolo moderno de tratamiento de las

leucemias agudas linfoides infantiles. Análisis del protocolo D-74. Sangre. 1981,26:45-57.32. Ortega, JJ.; Javier, G.: Cese de la quimioterapia en la leucemia aguda linfoblastica. Probables cu-

raciones y recidivaspost-supresión. Sangre. 1982, 27:899-91 I .33. Sather, H.; Miller, D.; Nesbit, M.; Heyer, R.; Hammond, D.: Diferences in prognosis für boys and

giris with Acute Lymphoblastic Leukaemia. Lancet. 1981, 1:739-743.34. Medical Research Council's Working Party on Leukemia in Childhood: Duration of chemoth e

-rapy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia. Med. Pediatr. Oncol. 1982, 10:511.35. Ortega, JI.: In filtración testicular en la leucemia aguda linfoblástica. Sangre. 1984,29; 174-185.36. Baum, E.; Sather, E.; Nachman, J.; Seinfeld, J.; Krivit, W.; leikin, S.; Miller, D. Joo, P.; Ham-

mond, D.: Relapses rates following cessation of chemotherapy during complete remission of WP-te lymphocytic leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 1979, 7:25-34.

37. Eden, OB.; Rankin, A.: Testicular biopsies in childhood lymphoblastic leukemia (resumen). 12th Meeting of the International Society of Pediatric Onoology, Budapest, 1980:32.

38. Wong, KY.; Ballard, ET.; Strayer, FH.; Kisker, OT.; Lapkin, BC.: Clinical and occult testicularleukaemia in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in long- term survivors of acu-te lymphoblastic leukemia. J. Pediatr. 1980, 96:569-574.

39. Askin, F.B.; Land, VJ.; Sullivan, MP.; Ragab, AH.; Stember, CP.; Dyment, PG.; Talbert, J.

Moore, T.: Testicular biopsy at three years continuous complete remission of childhood leuke-mia. Cancer. 1981, 42:470-475.

• 40. Ortega, JJ.; Toran, N.; Javier, G.: Biopsias testiculares a los tres años de remisión continuada en

niños con leucemia aguda linfoblástica. An. Esp. Pecliatr. 1981, 14:239-246.41. Tiedeman, K.; Chessels, JM.; Sandland, RM.: Isolated testicular relapse in boys with acute lymP-

hoblastic leukemia: treatment and outcome. Brit. Med. J. 1982,288:1614-1616.

126

But. Soc. Cat. Pediatr., 1986, 46 J.J. Ortega i Aramhuri

Yf.

a

42. Oakhill, A.; Mainwaring, D.; Hill, FGH.; Gornall, P.; Cudmore, RE.; Banks, AJ.: Brock, JEMartin, J.; Manns, JR.: Management of leukemia infiltration of the testes. Arch. Dis. Child. 198C55:564-566.

43. Ortega, Ji.; Javier, G.; Toran, N.: Testicular infiltrates in children with acute Lymphoblastic leukemia: a prospective study. Med. Pediatr. Oncol. 1984, 12:386-393.

44. Ortega, JJ.; Javier, G.; Toran, N.: Infiltrados testiculares clínicos y ocultos en niños con leucemiaguda linfoblástica en remisión. Neoplasia. 1984, 1:8-17.

45. Smith, SD.; Trueworthy, RC.; klopovich, RH.; Vats, TS.; Snodgrass, W.: Management of chidren with isolated testicular leukemia. Cancer. 1985, 54:2854-2858.

46. Brecher, ML.; Weinberg, V.; Boyett, JM.; Sinks, LF.; iones, B.; Glicksman, A.; holland, JFFreeman, Al.: Intermediate dose methotrexate (IDM) in childhood acute lymphoblastic leuk(mia (ALL) resulting in decreased incidence of testicu l ar relapse (en prensa).

47. Miller, DR.: Prognostic factors in childhood acute leukemia. J. Pediatr. 1975, 67:672-680.48, Ortega, JJ.: Leucemias agudas linfoblásticas de alto riesgo. Factores pronósticos y grupos de rief

go. En «Progresos en Hematologia pediátrica». Trabajos presentados a la VIII Reunión de la Seción de Hematología de la Asociación Española de Pediatría. Editados por J.J. Ortega. Barcelon:6-8 junio de 1985,p. 16.

49. Mauer, AM.: Therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood. 198, 56:1-9.50. Henze, G.; Langermann, HJ.; Ritter, J.; Schellong, G.; Riehm, A.: Treatment strategy for diff.(

rent risk factors in childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: a report for the BFM StudGroup. En «Modern Trends in Human Leukemia IV» 1981, p. 87. Editores: Meth, Gallo, GríMannweiler i Winkler. Spreinger-Verlag. Berlin, Heidelberg.

51. Miller, DR.; Leikin, S.; Albo, V.; Sather, H.; Karin, M.; Hammond, D.: Prognostic factors antherapy in Acute Lymphoblastic Leukemia of childhood CCG- 1 41. A report for Children's Cacer Study Group. Cancer. 1983,51:1041-1049.

52. Green, DM.; Brecher, ML.; Blumenson, LE.; Grossi, M.; Freeman, Al.: The use of intermediadose methotrexate in increased risk childhood acute lymphoblastic leukemia. A comparisonthree versus six courses. Cancer. 1982, 50:2722-2727.

53. Henze, G.; Langerman, HJ.; Fengler, R.; Brandeis, R. y cols.: Therapie studie BFM 79/81 zur b(handlung der akuten lymphoblastichen leukemia bei kindern und jugendlichen: intenssivierreinkduction therapie für patienten gruppe mit unterschiedlichen rezidivrisiko. Klin.1982, 194:195-203.

54. Sallan, SE.; Hitchcock- Bryan, S.; Gelber, R.; Cassady, JR.; Frei III, E.; Nathan.: The influenceintensive asparaginase in the treatment of childhood non-T cell acute lymphoblastic leukemiCancer Res. 1983,43:5601-5607.

55. Ramírez, 1.; Sullivan, MP.; Wang, YM. y cols.: Effective therapy for Burkitt's lymphoma: Higdose cyclophosphamide + high-dose methotrexate with coordinated intrathecal therapy: plasnand cerebro-spinal fluid methotrexate levels. Cancer Chemot. Pharmacol. 1979, 3: 103-109.

er.

ofa.

128