Costo-beneficio luego de 30 años de quimioterapia adyuvante.

Ernesto Gil Deza

Instituto Oncológico Henry Moore

Disminución de la mortalidad

Explicación

• Screening

• Disminución de la morbi-mortalidad loco-regional

• Tratamientos adyuvantes

0

20

40

60

80

100

120

Bajo Intermedio Alto 3 G+ 10 G+ III

No les sirvió

No lo necesitaban

Solo se curan

con Qt.

CANCER DE MAMA BENEFICIO DE LOS TRATAMIENTOS

ADYUVANTES

Beneficio y Riesgo

Dos visiones del desarrollo del conocimiento científico.

Paradigma actual.

Críticas al paradigma actual.

Instrumentos auxiliares en la toma de decisiones.

A modo de reflexión

Temario

Indexación del conocimiento

0

75

150

225

300

1960-2007

Clinical Trials Randomized Letters ReviewEditorial Meta-analysis Guidelines

Resultados de búsqueda en MedlineQuimioterapia adyuvante en cáncer de mama

Inglés - Humanos- Core Journals

293

187 167 165

41 11 7

0

15

30

45

60

1960-2007

1960-1970 1970-1980 1980-1990 1990-20002000-2007

Resultados de búsqueda en MedlineQuimioterapia adyuvante en cáncer de mama

Estudios clínicos randomizados

118

5258 58

Dos visiones del desarrollo del conocimiento científico.

El “progreso lineal”.

El “progreso fractual”

Beneficios

Visión lineal

10

Primera publicaciónNSABP (1967)

Primer tratamiento adyuvante

Desarrollo sostenido y eficaz

183.512 ptes

Linea de “No efecto” A. Goldrisch .SIS XIV

• Desde resultados en cientos de mujeres a resultados en decenas de miles de mujeres.

• Se han identificado diferencias de muy pequeña magnitud.

• Se ha progresado desde el uso empírico de la quimioterapia hacia el uso racional(?)

Visión lineal

• 1965- Poliquimioterapia mejor que monoquimioterapia.

• 1975- Seis ciclos mejor que doce ciclos.

• 1985- Antraciclinas mejor que CMF.

• 1995- Antraciclinas + Taxanos mejor que Antraciclinas solas.

• 2005- QT + Trastuzumab mejor que QT sola en pacientes con tumores Her2 (3+)

Visión lineal

1960 2007

Responde a una sola pregunta¿Estamos mejor?

Tolera una sola respuestaSI o No

Se aplica “ciegamente”

Tiempo

Evento

Visión fractal

18

Fractal

Fractal• Representa mejor lo que sucede en la naturaleza.

• Cada pequeño fragmento repite la estadística de toda la figura.

• Responde a múltiples preguntas con múltiples respuestas.

• Permite distinguir pequeñas perturbaciones y predecir grandes perturbaciones.

• Permite observar las “ganancias” y las “pérdidas”.

• Se aplica al caos.

Puede haber hallazgos contra-intuitivos

Bonadonna, G. et al. N Engl J Med 1995;332:901-906

Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival(Panel B) According to Treatment Group

A. Goldrisch .SIS XIV

Un CMF más light en un grupo de menor riesgo...

Zambetti et al, Ann Oncol, 1996

Relapse-free Survival According to Treatment Group N-

En 45 ptes!

A. Goldrisch .SIS XIV

Puede demostrar aún mayor beneficio

• Grandes errores teóricos pueden ser éxitos terapéuticos: “la quimioterapia adyuvante nace para controlar la diseminación intraoperatoria de células tumorales”.

• Grandes éxitos teóricos pueden ser fracasos terapéuticos: “altas dosis de quimioterapia pueden curar a más pacientes”.

Perspectiva fractal

Se ha progresado...

• Comparado contra qué?

• Con una única terapia?

• En todos los subtipos tumorales?

• En todos los subgrupos de pacientes?

• De la misma manera en todos los casos?

• Con la misma magnitud en cada uno de ellos?

Paradigma actual

28

• La quimioterapia es útil tanto en RH (+) como RH (-)

• Las Antraciclinas son superiores a CMF.

• Los Taxanos son superiores a las antraciclinas en RE (-).

• El Trastuzumab es superior en Her2 neu (3+)

Paradigma actualde la quimioterapia adyuvante

En caso de dudas ...indiquemos todo?

Edad RH (+) RH(-)

Her2 (-) Her2(+) Her2 (-) Her2(+)

<50 TAC + IA + ALHRH

TAC + IA + ALHRH + H

TAC TAC + H

51-70 TAC + IA TAC + IA + H TAC TAC + H

>70 IA IA + H AC-T AC-T+H

Lo importante...

• Es no pensar, cuanto más simple mejor.

• Fijarnos sólo en la eficacia

• No analizar conflictos de intereses.

BCIRG 001

Toxicidad G2“nail disorders”

Trastuzumab adyuvante

Críticas al paradigma actual

61

¿La quimioterapia sirve en todos los casos?

¿En todos los casos antraciclinas?

¿En todos los casos taxanos?

CALGB 9344

¿En todas las pacientes Her2neu positivas hay que

emplear trastuzumab?

El problema es que...

Eficacia no es igual que Beneficio

De hecho

• Esquemas de alta eficacia no han mostrado beneficio.

Crown - ASCO 2004

Crown - ASCO 2004

Crown - ASCO 2004

Auxilio en la toma de decisiones

Toma de decisiones

NO TRATAR TRATAR

Factor

A B

100

0

“Prudentes”

“Arriesgados”

“Valientes”

“Timoratos”

HT CMF FAC TAC TAMO

Prudentes Arriesgados

ValientesTimoratos

! ! 1- Unidad patrón internacional!

! ! 2- Medición objetiva!!

! ! 3- Repetible o certificable! !

! ! 4- Instrumental !!

! ! 5- Operabilidad!! !

! ! 6- Variabilidad interoperador!

! ! 7- Variabilidad temporal! ! !

! ! 8- Representatividad! ! !

! ! 9- Series testeadas! ! !

! 10- Utilidad!! ! !

11- Costo

12- Conflictos de intereses! ! !

FACTORES PRONOSTICOS Y

PREDICTIVOS

FACTORES PRONOSTICOS TAMAÑO TUMORAL

“Due to the nature of the genes included in the21 gene assay, which are mainly proliferation genesand ER-related genes, it could be argued that the

assay is an expensive replacement for ER and Ki67 inmunohistochemical assays”

Paik and Kim, page 21

Adjuvant online

Adjuvant online

A modo de conclusiones

• Las mejores evidencias de la investigación.

• Conocimientos y experiencia clìnicos

• Valores y circunstancias únicas de nuestros pacientes

" " " Straus, Richardson, Glasziou y Haynes - MBE 3ra ed.

Oncología basada en evidenciasOncología personalizada

• En pacientes menores de 35 años o mayores de 70 años la mayoría de las recomendaciones son extrapoladas.

• En pacientes BRCA1 ó 2 los resultados son extrapolados.

• En pacientes con tumores Triple negativos, de alto grado, en mujeres jóvenes, con axila severamente comprometida. Los esquemas convencionales no han sido de utilidad.

Conclusion adyuvancia30 años después

Conclusion adyuvancia30 años después

• En RH positivos el rol de la quimioterapia debe ser reevaluada críticamente.

• En Her 2 neu negativos CMF parece no haber sido superado ni en axila positiva ni en axila negativa.

Conclusion adyuvancia30 años después

• En Her 2 neu positivos axila negativa los resultados no son concluyentes.

• En Her 2 neu positivos axila positiva Topo 2A coamplificada Trastuzumab no agrega beneficios

• En Her 2 neu positivos axila positiva Topo 2A no coamplificada trastuzumab parece ser útil. Probablemente nueve semanas sea suficiente.

En términos prácticos esto significa que cada 100 mujeres con cáncer de mama entre 35 y

70 años ...

• En 60 (RH +) se debe discutir el beneficio de la quimioterapia.

• En 20 (RH- Her2neu -)se requiere sólo CMF.

• En 10 (RH- Her2neu + Topo 2A amp) un esquema como FAC sería suficiente.

• En 10 (RH - Her2neu + Topo 2A normal) se debe usar Taxanos y Trastuzumab.

" La experiencia me enseña que con demasiada frecuencialos pacientes están off-side con respecto a las normas.

Los médicos quedamos abandonados muchas vecesa nuestro propio sentido común para descubrir ese fuera de límite

y nadie se ocupa de exigir o enseñar sentido comúnantes de otorgarnos habilitación profesional.

Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armaspero pocas veces nos exigen saber cuándo no debemos

usarlas."

Prof. Dr. Alberto AgrestEl internista y la oncología moderna

en "Más reflexiones inexactas de un observador médico" Pag: 150

Criterio médico

Muchas gracias

www.hmoore.com.ar

Senologic International Society (SIS) Senologic International Society (SIS) presents:

XV World Congress on Breast DiseasesDate: October 22 to October 26, 2008

Venue: International Convention Center, Shanghai, China

Topics include:

Abstracts w

ill be published in

:

Chinese Medical J

ournal

Updates on

Clinical Trials

EpidemiologyBreast

Imaging

Basic

Research

Updates on

Hormonal

Therapy

Radiation

Therapy

Breast

Pathology

New

Therapy

Updates on

Chemotherapy

Chinese & Herbal

Medicine

Oncoplastic

Surgery

Breast

Surgery