Instituto Nacional de CancerologiacuteaDepartamento de Oncologiacutea Meacutedica

Dr Jorge Adan Alegriacutea Bantildeos ROMRevisora Dra Milagros Altagracia Cuba ROM

Adyuvancia en caacutencer de

colon

PROGRAMA

Generalidades

Inicio del tratamiento adyuvante

Seleccioacuten de pacientes

Esquemas disponibles

Escenarios especiales

Caacutencer de colon

Caacutencer de colon

Caacutencer de colon

Cancer J Clin 201262(1)

Nuevos casos Muertes estimadas

Mama 226870

Pulmoacuten y bronquios

72590

Pulmoacuten y bronquios109696

Mama39510

Colon y recto70040

Colon y recto25220

Uacutetero47130

Paacutencreas18840

Tiroides43210

Ovario15500

Nuevos casos Muertes estimadas

Proacutestata 242740

Pulmoacuten y bronquios

87750

Pulmoacuten y bronquios116470

Proacutestata28170

Colon y recto73420

Colon y recto26470

Vejiga55600

Paacutencreas18850

Melanoma44250

Hiacutegado y viacutea biliar13980

8

Caacutencer de colon en Meacutexico

Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)

MAMA

PROacuteSTATA

CERVICOUTERINO

COLORRECTAL

PULMOacuteN

ESTOacuteMAGO

HIacuteGADO

LEUCEMIA

OVARIO

4ordm incidencia5ordm mortalidad

Incidencia (2015)

Mortalidad (2015)

INCan

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Distribucioacuten por Sexo

HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)

Mujeres

538

Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010

462

Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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PROGRAMA

Generalidades

Inicio del tratamiento adyuvante

Seleccioacuten de pacientes

Esquemas disponibles

Escenarios especiales

Caacutencer de colon

Caacutencer de colon

Caacutencer de colon

Cancer J Clin 201262(1)

Nuevos casos Muertes estimadas

Mama 226870

Pulmoacuten y bronquios

72590

Pulmoacuten y bronquios109696

Mama39510

Colon y recto70040

Colon y recto25220

Uacutetero47130

Paacutencreas18840

Tiroides43210

Ovario15500

Nuevos casos Muertes estimadas

Proacutestata 242740

Pulmoacuten y bronquios

87750

Pulmoacuten y bronquios116470

Proacutestata28170

Colon y recto73420

Colon y recto26470

Vejiga55600

Paacutencreas18850

Melanoma44250

Hiacutegado y viacutea biliar13980

8

Caacutencer de colon en Meacutexico

Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)

MAMA

PROacuteSTATA

CERVICOUTERINO

COLORRECTAL

PULMOacuteN

ESTOacuteMAGO

HIacuteGADO

LEUCEMIA

OVARIO

4ordm incidencia5ordm mortalidad

Incidencia (2015)

Mortalidad (2015)

INCan

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Distribucioacuten por Sexo

HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)

Mujeres

538

Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010

462

Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon

Caacutencer de colon

Caacutencer de colon

Cancer J Clin 201262(1)

Nuevos casos Muertes estimadas

Mama 226870

Pulmoacuten y bronquios

72590

Pulmoacuten y bronquios109696

Mama39510

Colon y recto70040

Colon y recto25220

Uacutetero47130

Paacutencreas18840

Tiroides43210

Ovario15500

Nuevos casos Muertes estimadas

Proacutestata 242740

Pulmoacuten y bronquios

87750

Pulmoacuten y bronquios116470

Proacutestata28170

Colon y recto73420

Colon y recto26470

Vejiga55600

Paacutencreas18850

Melanoma44250

Hiacutegado y viacutea biliar13980

8

Caacutencer de colon en Meacutexico

Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)

MAMA

PROacuteSTATA

CERVICOUTERINO

COLORRECTAL

PULMOacuteN

ESTOacuteMAGO

HIacuteGADO

LEUCEMIA

OVARIO

4ordm incidencia5ordm mortalidad

Incidencia (2015)

Mortalidad (2015)

INCan

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Distribucioacuten por Sexo

HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)

Mujeres

538

Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010

462

Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon

Cancer J Clin 201262(1)

Nuevos casos Muertes estimadas

Mama 226870

Pulmoacuten y bronquios

72590

Pulmoacuten y bronquios109696

Mama39510

Colon y recto70040

Colon y recto25220

Uacutetero47130

Paacutencreas18840

Tiroides43210

Ovario15500

Nuevos casos Muertes estimadas

Proacutestata 242740

Pulmoacuten y bronquios

87750

Pulmoacuten y bronquios116470

Proacutestata28170

Colon y recto73420

Colon y recto26470

Vejiga55600

Paacutencreas18850

Melanoma44250

Hiacutegado y viacutea biliar13980

8

Caacutencer de colon en Meacutexico

Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)

MAMA

PROacuteSTATA

CERVICOUTERINO

COLORRECTAL

PULMOacuteN

ESTOacuteMAGO

HIacuteGADO

LEUCEMIA

OVARIO

4ordm incidencia5ordm mortalidad

Incidencia (2015)

Mortalidad (2015)

INCan

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Distribucioacuten por Sexo

HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)

Mujeres

538

Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010

462

Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon en Meacutexico

Globocan 2012 (httpglobocaniarcfrPagesburden_selaspx)

MAMA

PROacuteSTATA

CERVICOUTERINO

COLORRECTAL

PULMOacuteN

ESTOacuteMAGO

HIacuteGADO

LEUCEMIA

OVARIO

4ordm incidencia5ordm mortalidad

Incidencia (2015)

Mortalidad (2015)

INCan

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Distribucioacuten por Sexo

HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)

Mujeres

538

Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010

462

Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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INCan

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Distribucioacuten por Sexo

HombresEstadio Cliacutenico (a la presentacioacuten)

Mujeres

538

Poblacioacuten 403 pacientes Periodo 2004-2010

462

Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Base de datos UF gastro 1999-2011

Antildeo

Nuacute

mer

o d

e c

aso

s p

or

antilde

o

Colon-recto

Estoacutemago

Esoacutefago

Paacutencreas

Viacutea biliar-VB

Hiacutegado

Otros

195

149

42

17

28

INCan

Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Definicioacuten

Tratamiento oncoloacutegico complementario

despueacutes del tratamiento primario (locorregional) de un tumor con intencioacuten curativa

disminuir la probabilidad de recaiacuteda

se realiza

finalidad

QT RT HT TB

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

>

Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Objetivos

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon

Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colonCaacute

ncer

Res

ecab

le

(no

met

astaacute

sico

)

Resecable no obstructivo

Colectomiacutea con linfadenectomiacutea

regional

Resecable obstructivo

ValorarColostomiacutea + LR

Stent

Localmente irresecable o no quiruacutergico

Revisioacuten patologiacuteaColonoscopia

Labs + ACETAC Toacuterax

abdomenpelvisPET no rutinario

QT ADYUVANTE

QT

EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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EC T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1 ndash T2 N1N1c M0

T1 N2a M0

IIIBT3 ndash T4a N1N1c M0

T2 ndash T3 N2a M0

T1 ndash T2 N2b M0

IIICT4a N2a M0

T3 ndash T4a N2b M0

T4b N1 ndash N2 M0

IVA Cualq T Cualq N M1a

IVB Cualq T Cualq N M1b

TEMPRANO

Caacutencer de colon etapificacioacuten

LOCALMENTE AVANZADO

AVANZADO

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 6ordf ed- 2002 -

ESTADIO TN SG (5 ANtildeOS)

I T1T2 N0 932

IIA T3N0 847

IIB T4N0 722

IIIA T1-2 N1N1c y T1N2a 834

IIIB T3-4ordf N1N1c y T2-3 N2a y T1-2N2b 641

IIIC T4aN2a y T3-T4a N2b y T4b N1N2 443

IV Cualquier TN M1ab 51

Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon etapificacioacuten

AJCC 7ordf ed- 2010 -

ESTADIO SG (5 ANtildeOS)

I 932

IIA 847

IIB 722

IIIA 834

IIIB 641

IIIC 443

IV 51

ESTADIO TN SG

IIA T3N0 670

IIB T4aN0 606

IIC T4bN0 457

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010

Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Supervivencia por etapa cliacutenica

Supe

rviv

enci

a (

)

0

20

0

40

60

80

100

1 2 3 4 5

30

50

70

90

10

100100100100100100100100

IIIAIIBIIC

IIIAIIIBIIIC

IV

914899854660983834719399

870834778525880708503197

826778691453836593390113

78272062941579151732976

74066558637373146328057

Edge SB et al AJCC cancer staging manual 2010 SEER 1973-2005 CCO 2013

28 491

Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon

ESMO 2011 Abstract E16-2259

Cirugiacutea

Cirugiacutea plusmn QT

QT plusmn Cirugiacutea (cualquier secuencia)

Cirugiacutea + QT

Diseminacioacuten a otros oacuterganos

Estadio IV

Estadio III

Estadio II

Estadio I

Estadio 0

GanglioLinfaacutet

Capas Muscular

VasoSanguiacuteneo

EtapaCliacutenica

I

IIA

IIB

IIC

IIIA

IIIB

IIIC

IV

SV a 5 antildeos

74

66

58

37

73

46

28

5

Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Adyuvancia

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64 J Clin Oncol 2009273109

100

Cirugiacutea Cirugiacutea +QT Ady

50 50

20

Ceacutelulas tumorales que permanecen

viables a pesar de la cirugiacutea

En el lecho quiruacutergico Fuera del lecho quiruacutergico

(micrometaacutestasis)

Y que responden a la QT

Caacutencer de colon EC III- Supervivencia a 5 antildeos -

Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Objetivo y beneficios

Annals of Oncology 201324 (sup6)v64J Clin Oncol 2009273109

Erradicar micrometastasis

Reforzar el control local

Incrementar la tasa de curacioacuten

Mejorar la supervivencia

EC III

darr Riesgo de mortalidad

20

darr Riesgo de recurrencia

22

EC II

darr Riesgo de mortalidad

3-5

iquestPoblacioacuten beneficiada

Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Recurrencia

J Clin Oncol 2007254569-4574CCO 2013

Tasa

de

Recu

rren

cia

()

47

10094

77

56

45

33 31

19 15 13 11 08 08 06 032

374

3324

19 1713 12 11

06 07 05 05 02 03

12

10

8

6

4

2

00 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Recurrencia en los primeros 3 antildeos

EC II67

EC III75

Despueacutes de 5 antildeos tasa de recurrencia es lt 15antildeoDespueacutes de 8 antildeos tasa de recurrencia es lt 05antildeo

Antildeos

Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Inicio de la terapia adyuvante

wwwadjuvantonlinecom

Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Inicio del tratamiento adyuvante

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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159

1= 1-2 semanas

2= 3-4 semanas

3= 5-6 semanas

2002a

2007

Retr

ospe

ctivo

SG

Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Inicio de QT adyuvante

RR 112IC 115-126p=0001

Meta-anaacutelisis8 estudios

10718 EC III

Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival G Des Guetz EJC 2010461049

13158

Inicio de QT adyuvante gt 8 semanas

darr Sobrevida global

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

15410

2005 ndash 2011

- 10 ensayos -(6) binarios

(4) subgrupos

Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Inicio de QT adyuvante

La terapia adyuvante debe

iniciar oacuteptimamente antes de la 4a semana PO

JAMA 2011 Jun 8305(22)2335-42

Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Cancer 2006107(11)2581- 2588

4382

Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Inicio del tratamiento adyuvante

Oacuteptimamente antes de la 4ordf semana

Nunca despueacutes de la 8ordf semana

Impacto en la SG y en la SLE

Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Seleccioacuten de pacientes

Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Primera evidenciahellip

Buyse M Zeleniuch-Jacquotte A Chalmers TC Adjuvant therapy of colorectal cancer Why we still dont know JAMA 19882593571-8

6791

Metaanaacutelsisis(17 ensayos)

Qx+

QTQx

Ensayos controlados publicados en ingleacutes hasta 1986 (n=9853)

OR de mortalidad

083

5-fluorouracilo

IC 95 070 a 098

Qx

SUPERVIVENCIA GLOBAL

No hubo diferencias significativas exceptohellip

laquoNo puede excluirse alguacuten beneficio en la

supervivencia global por la terapia adyuvante tal beneficio pequentildeo

si es real no seriacutea despreciableraquo

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

El sendero recorridohellip

2003

1995

2007

1988

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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NSABP C-01

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-011988

358

5FU 325 mgm2 D1ndash5375 mgm2 D36ndash40

Semustina 130 mgm2 D1 Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

Cada 10 semanas x 8 ciclos

Observacioacuten

383

p= 002

p= 005

51 58SLE

59 67SG

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Primer estudio aleatorizado que

mostroacute beneficio de la adyuvancia

Aleatorizado EC II y III n=1116EUA

5 antildeos

NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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NSABP C-03

Colmar N et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 19888030ndash36

NSABP C-031993

524

5FU 325-375 mgm2 D1ndash5Semustina 130 mgm2 D1

Vincristina 1 mgm2 D1 amp 36

5FU - 500 mgm2

Leucovorin - 500 mgm2

521

54SLE

The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study

Aleatorizado EC II y III n=1025EUA

66SG

5 antildeos

Semanal x 6 semCada 8 sem x 48 sem Cada 10 semanas x 8 ciclos

p= 00004c

p= 0003

66

77

Disminucioacuten del 25 de la mortalidad y

recidiva

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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IMPACT-1ldquoEficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y aacutecido foliacutenico

en caacutencer de colonrdquo

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

IMPACT-11995

International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials

Aleatorizado EC II y III n=1493EUA

736

5FU 370-400 mgm2 al diacutea

Leucovorin 200 mgm2 al diacutea

757

Observacioacuten

3 antildeos

Cada 28 diacuteas x 6 ciclos

n=1493 SG

83

71

p= 0029

SLE

78

62

p= 00001

darrmortalidad22

IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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IMPACT-1

The Lancet Vol 345 Issue 8955 15 April 1995 pp 939ndash944

SLE SG

IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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IMPACT-1

SLE

SG

EC III

EC II HR 084 (062-112) p lt 00001

EC III HR 055 (044-070) p lt 00001

EC II HR 091 (063-134) p lt 0018

EC III HR 070 (053-092) p lt 0018

EC II (TNM) = Estadio B Duke EC III (TNM)= Estadio C Duke

IMPACT

SLE

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

SG T3N0M0 = Estadio B2 Duke

J Clin Oncol 1999 171356-1363Lancet 1995 345 939-44

IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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IMPACT

Control

5FU+ LV

IMPACT B2 ECII

HR 083 (072-107) p=061

Control

5FU+ LV

HR 086 (068-107) p=057

J Clin Oncol 1999 171356-1363

T3N0M0 = Estadio B2 Duke

SLE SG

1016

Recaiacuteda SLE 5a RR

5-FULV 101 76 083p=061(90IC

072-107)Obs 110 73

Muerte SG 5a RR

5-FULV 98 82 086p=057(90IC

068-107)Obs 120 80

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

RR

QT-5-FU

087p=007

(95IC 075-101)Obs

4187

12 ensayos

EC II

Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Caacutencer de colon EC II

Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Paciente

Tumor

Comorbilidad

Expectativa de vida

Preferencia

Obstruccioacuten

Perforacioacuten

lt12 GL

Invasioacuten LV Invasioacuten PN

Pobre diferenciacioacuten

Comportamiento en EC II

JCO Aug 15 20043395-3407

Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Candidatos a tratamiento

bull FACTORES CLIacuteNICOSndash Obstruccioacutenndash Perforacioacuten

bull FACTORES HISTOLOacuteGICOSndash Invasioacuten linfovascularndash Invasioacuten perineuralndash Profundidad de la invasioacuten (T4)ndash Grado de diferenciacioacutenndash Histologiacutea (mucinosos anillo de

sello)ndash ACE prequiruacutergico

NCCN 2015

ESMO 2013

T4 + +

Ganglios insuf + (lt12) +(lt12)

Grado alto + +

Perforacioacuten + +

Obstruccioacuten + +

ILV + +

IPN + +

Maacutergenes +

Factores de riesgo

J Clin Oncol 2011233146Guiacuteas ESMO y NCCN

Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Obstruccioacuten perforacioacuten

PERFORACIOacuteN

OBSTRCUCCIOacuteN

AUSENTE PRESENTE

AUSENTE PRESENTE

Yorkshire (2007)

Petersen (2002)

Serpell (1989)

Shapovis (1985)

738

766

464

468

687

380

277

190

SG a 5 antildeos

Ann Oncol 2004 14 395-99 Gut 2007 56 1413-23

Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Invasioacuten perineural

Presente en 10-15 de los casos (EC II) Factor de riesgo independiente

PRESENTEAUSENTE

22-2772-78

J Clin Oncol 2009 27 5131

SV a 5 antildeos

Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Factores de riesgo histoloacutegico

Am J Surg 2005 189 707-13 Gut 2007 561419-25

Invasioacuten vascular

Maacutergenes quiruacutergicos

+-+-

SV 5a

730

837

553

787

p=00001

p=0007

Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Grado histoloacutegico

httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006htm JCO 1999 17 1356

Estudio Impact 5-FULV

Ca colon EC IISLE

MalBienmoderado

Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Grado histoloacutegico

J Clin Oncol 2009 275131 J Clin Oncol 2004221796-1806 J Natl Cancer Inst 2004 961420-25 Caacutencer 1994 732076-82

3302

Gill

579

Newland

276

Liebig

SG 5 antildeos (con QT adyuvante)G1 ndash G2 G3 ndash G4

75 55

65 37

46 26

plt005

plt0001

plt00001

Alto grado10-30

laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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laquoCosecharaquo ganglionar

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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laquoCosecharaquo ganglionar

1635

1613

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

DukesB2B3

Dukes C

SG 5 antildeos

SLE5 antildeos

El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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El anaacutelisis de gt 12 ganglios linfaacuteticos mejora

la estadificacioacuten y resultados buscando el

uso oacuteptimo de adyuvancia

Un recuento lt 12 ganglios linfaacuteticos es un factor de riesgo directo

con impacto en la SG

Eur J Cancer 2010 Apr46(6)1049-55

laquoCosecharaquo ganglionar

n=4538

lt12 GL = SG 762gt12 GL = SG 808

plt0001

Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Marcadores tumorales

ACE

Ca 199

Molecular and Clinical Oncology 15 (2013) 879-886

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Mucinoso

Cel Anillo de sello

Infiltracioacuten linfociacutetica

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Tipo histoloacutegico

ASCO Anual 15 meeting (2015)httpatlasgeneticsoncologyorgTumorscolonID5006html

Caracteriacutesticas patoloacutegicas de

MSI-H

Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Candidatos a tratamiento

EC II sin factores de mal pronosticoEC II con 1 o mas factores de mal pronosticoEC III

Factores mal pronoacutestico obstruccioacuten perforacioacuten cx urgencia lt 12 gg T4 pobremente

diferenciados ACE ge 5 ngml LV +

S

V

Tiempo (diacuteas)

SG 5 antildeos

69

57

44

J Clin Oncol 2011 293381-3388

El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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El sendero recorridohellip

S Rao D Cunningham Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium Scandinavian Journal of Surgery March 2003 vol 92 no 1 57-64

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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MOSAIC

ldquoMejora de la supervivencia global con oxaliplatino fluorouraciloy leucovorin como tratamiento adyuvante en caacutencer de colon

estadios II o IIIrdquo

JCO July 1 2009 vol 27 no 19 3109-3116

1108

1111

FOLFOX4

5FULV

1998 - 2001

20 paiacuteses

EC II 40EC III 60

18 ndash 75 antildeos

Sin QT previa

5FU LV Oxalip

5FU LV

SLE

SG

Objetivo primario

Objetivo secundario

FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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FOLFOX

httpmauriciolemawebhost4lifecom

MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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MOSAIC

N Engl J Med 2004 3502343-51

J Clin Oncol 2009 273109-3116

Terapia combinada

MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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MOSAIC

Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p

SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 antildeos)

II 868 869 100(07-141)

098

III 687 729 08(06-097)

002

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 antildeos)

II 799 837 084(062-11)

025

III 589 664 078(06-093)

0005

Terapia combinada

Grupos Alto Riesgo EC IIFOLFOX 4 vs FULV SLP 83 vs 74 HR 072 (IC 95 05-102) NS

N Engl J Med 2004 3502343-51 J Clin Oncol 2009 273109-3116

MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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MOSAIC

JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009

01

44

p=098

p=023

MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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MOSAIC subgrupo EC II alto riesgo

Tournigand et al JCO 2012

SLE

SG

SLE 5 antildeos RR

FOLFOX 82 072p=0061

(90IC 051-101)5-FU 74

SG 6 antildeos RR

FOLFOX 85 091p=064(90IC

061-136)5-FU 83

569

El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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El sendero recorridohellip

Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer results from NSABP protocol C-01 J Natl Cancer Inst 1988 80 30-36

NSABP

IMPACT

MOSAICQASAR

2003

1995

2007

1988

QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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QASAR

ldquoQuimioterapia adyuvante versus observacioacuten en pacientes con caacutencer colorrectal un estudio aleatorizadordquo

QASAR

uickand imple ndeliable

Lancet 2007 370 2020ndash29

3239

1994-2003

Multiceacutentrico

EC II 90Colon 71

63ordf (mediana)

Sin QT previa Observacioacuten

5-FU LV

Media55 antildeos

1 er anaacutelisis 2 antildeos

SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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SG

S

V

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo Muerte Cualquier Causa

Global HR 082

(IC 95 070-0-95) p0008

uarrabsoluto SG 36 (IC 95 1-0-6)

Colon EC II HR 086

( IC 95 066-112) p 042

Lancet 2007 370 2020ndash29

Candidatos a tratamiento EC II

SG

Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Candidatos a tratamiento EC II

SLE

R

ecur

renc

ias

Antildeos (desde aleatorizacioacuten)

Riesgo RecurrenciaGlobal

HR 078 (IC 95 067-091)

p=0001

Colon EC II (2 antildeos aleatorizacioacuten)

HR 071 ( IC 95 054-091)

p=001

Lancet 2007 370 2020ndash29

SLE

Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Beneficios de la QT adyuvante

10

08

06

04

02

0

EC II EC III

Seguimiento (Antildeos)

Cirugiacutea Sola 668

Cirugiacutea + QT 722

Cirugiacutea Sola 427

Cirugiacutea + QT 530

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

08

06

04

02

0

Sargent D et al J Clin Oncol 200927872-877

∆ = 54P = 026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

∆ = 103P lt 0001

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Pro

bab

ilid

ad

S

up

ervi

ven

cia

Anaacutelisis en 20898 pacientes en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)QT basada en FU no incluyoacute estudios Oxaliplatino

Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Evolucioacuten en el tratamientohellip

SLE

SG

SLE

SG

Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Adyuvancia en caacutencer de colon

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Seleccioacuten de pacientes

Adyuvancia a EC II considerar en grupos de alto riesgo

BENEFICIO laquoCONTROVERSIALraquo

Adyuvancia a EC III beneficio en SG y SLE

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Beneficio en SG del 10-20 para la poblacioacuten general (II y III)

EC III indicada Beneficio en SG 8-20

EC II Controversial Beneficio en SG 4-5 Hay un grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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EC I Observacioacuten

EC II(Sin factores de

Riesgo) Observacioacuten

Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC II(Con factores de

Riesgo) Tratar Igual a EC III

Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC III

Terapia CombinadaCon solo Fluoropirimidinas

BA 10 en SG a 5 antildeos

Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5

antildeos

QT adyuvante seleccioacuten de paciente

Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

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15

20

25

30

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Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

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15

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25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

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ecu

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)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Factores moleculares

Delecioacuten 18q

Sobreexpresioacuten de TS

Mutaciones de K-ras BRAF p53

Inestabilidad microsatelitalMMR deficiente

Presencia de ceacutelulas tumorales circulantes

Perfiles de expresioacuten genoacutemica

J Clin Oncol 2011233143

Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Microsateacutelites

bull Secuencias repetitivas cortas de ADN que constan de 1-6 pares de bases y se encuentran en todo el genoma humano

bull La inestabilidad microsatelital de alta frecuencia (MSI-H) es la ldquosentildeal bioloacutegicardquo de un sistema de reparacioacuten deficiente (sistema MMR mutado)

bull Asociado en 15 al caacutencer CR principalmente en EC tempranas

J Clin Oncol 2011233143

Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Test genoacutemicos

bull Firmas genoacutemicas proveen informacioacuten pronoacutestica pero no predictiva bull Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II basado en el anaacutelisis de 12 genes

ndash QUASAR 12 (bajo riesgo ) 18 intermedio vs 22 (alto riesgo) riesgo

recurrencia 3 antildeos[1]

ndash CALGB 9581 13 (bajo riesgo) vs 21 (alto riesgo) recurrencia en T3 a 5 antildeos MMR no

deficiente [2]

1 Gray RG et al J Clin Oncol 2011294611-4619 2 Venook AP et al ASCO 2011 Abstract 3518

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

Risk

95 CI

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Puntaje Recurrencia0 2010 30 40 50 60

0

5

10

15

20

25

30

35

70

P = 004

Rie

sg

o R

ecu

rre

nci

a 3

a (

)

Estratificacioacuten de riesgo

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO

QT mejor Observacioacuten

J Clin Oncol 2011 294611-4619

Perfiles de expresioacuten geacutenica

QASAR

Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Anaacutelisis retrospectivo 206 muestras pacientes EC I- III 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares) Tejido en fresco Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)

Tiempo (Meses)

R

ecur

renc

ia

EC II

J Clin Oncol 2010 2917-24

Perfiles de expresioacuten geacutenicaCOLOPRINT

Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Estudio ECTratamiento Objetivos MMR-D vs MMR-P

HR (95 CI P Valor)

Ribic et al[1] IIIIICirugiacutea SG 031 (014-072 004)

Roth et al(PETACC-3)[2]

II5-FULV plusmn irinotecan

SLRSG

027 (010-072 0094)014 (003-064 011)

Sargent et al[3] IIIIICirugiacutea

SLESG

046 (022-095 03)051 (024-110 06)

Gray et al(QUASAR)[4]

IICirugiacutea

Intervalo Libre Recurrencia 031 (015-063 lt 001)

Ribic CM et al N Engl J Med 2003349247-257 2 Roth AD et al J Clin Oncol 201028466-474 Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226 4 Gray R et al J Clin Oncol 2011294611-4619

Analisis Univariado

MMR defectuoso (dMMR) asymp Inestabilidad Microsateacutelite Alta (MSI-H)MMR efectivo (pMMR) asympInestabilidd Microsateacutelite Baja (MSI-L o MSS)

Marcadores pronoacutestico

MMR-D

EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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EC II MMR- deficientes

Sargent DJ et al J Clin Oncol 2010283219-3226

No QT Adyuvante 5-FU

QT Adyuvante 5-FU

HR para SG 047 (95 CI 026-083

P = 004)

HR para SG 078 (95 CI 049-124

P = 28)

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 86)MMR-p (n = 426)

HR 079 (95 CI049-125 P = 30)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

Antildeos0 21 3 4 5

0

20

40

60

80

100

MMR-d (n = 79)MMR-p (n = 436)

HR 051 (95 CI029-089 P = 009)

V

ivo

s y

Lib

res

Pro

gre

sioacute

n

5-FU sin beneficio

Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamiento

Estudio (n) Tratamiento Resultados

Intergroup 0035(n= 1296) EC III 929 EC II 318

Cirugiacutea Cirugiacutea + 5FU +Levamisol Cirugiacutea + Levamisol

SG a 5 antildeos (ECIII) 44 Cirugiacutea vs 61 Cx + 5FU +Levamisol darr muerte 33 darrRecurrencia 40 Sin beneficio con solo levamisolResultados EC II sin significancia estadiacutestica

NSABP C-03(n= 1801) Dukes B y C

bull MOF (semustina Vincristina 5FU)

bull 5FULV

SG a 3 antildeos MOF 77 vs 5FULV 84 (p=0003)

SLE a 3 antildeos MOF 64 vs 5FULV 73 (p=00004)

IMPACT (n= 14939) Dukes B y C

bull Cirugiacuteabull Cirugiacutea + 5FULV

darrMortalidad 22 darrRecurrencia 35 Diferencias observadas en EC III sin significancia en EC II

N Engl J Med 1990 3352-8 J Clin Oncol 1993111879-87 Lancet 1995 345 939-44 J Clin Oncol 200523(34)8671-78

FLUOROPIRIMIDINAS

940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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940 pacientes Ca Colon EC III y II de alto riesgo

llevados a Cirugiacutea Grupo B (n= 477)Infusioacuten continua 5FU (CIFU) 250mgm2d x 56 diacuteas cada 9 sem x 3 ciclos + Levamisol 150

mgdia x 3 diacuteas c 2 sem

Grupo A (n= 463)5FU 425mgm2 y LV 20mgm2 diacutea x 5 diacuteas cada 28 a 35 diacuteas x

6 ciclos (Mayo) + Levamisol 150 mgdiacutea x 3 diacuteas c 2 sem

Supervivencia GlobalSLE y evaluar toxicidad

Inicia 1995 objetivo reclutar 1500 pacientesSuspendido 1999 luego de 1er anaacutelisis

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

Southwest Oncology Group 9415 Intergroup 0153

Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Toxicididad Bolo CIFU (Grado)

CVDermatoloacutegicaSd gripalGIEstomatitisDiarreaVomitoHemorragiaInfeccioacutenInf con neutropenia 34

HiacutegadoPulmoacutenMielosupresionNeutropeniaTrombocitopeniaNeuroloacutegico

Perfiles de toxicidad

Bolo produce mayor toxicidad hematoloacutegica

y gastrointestinal

Infusioacuten mayor toxicidad dermatoloacutegica

Bolo tuvo mayor adherencia (106 CIFU abandonaron vs 64

Bolo)

J Clin Oncol 2005 231819-1825

Esquemas de tratamiento

Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquema Mayo5FLCV 425mgm2diacutea LCV40mgm2diacutea d1-5 cada 28d

LV5FU2 De GramontLCV 200mgm2+5FU 600mgm2 en bolo seguido de 5FU 600mgm2 en IC p 22hrs x 2 diacuteas cada 14 diacuteas

Roswell ParkLCV 500 mgm2 en 2h y 5FU 500mgm2 en 1h csemana x 6s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS

5FULV (esquemas de

administracioacuten por periacuteodos cortos) se convierte en

estaacutendar considerando la facilidad de

administracioacuten

DeVita Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed

iquestCual esquema es mejor iquestPor cuaacutento tiempo

905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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905 pacientes Ca Colon EC III ( 57) y II ( 43)

1996-1999

Grupo A (Mayo)5FULV LV 200 mgm2 en bolo(15 min) seguido de 5 FU 400 mgm2 bolo (15 min) diacutea x 5 d cada 28 diacuteas

Grupo B (De Gramont)5FULV LV 200 mgm2 (IC 2

hrs) seguido de 5FU bolo 400 mgm2 + 5FU 600 mgm2 IC

22hrs x 2 d cada 14 diacuteasSupervivencia Libre de EnfermedadSupervivencia Global y toxicidad

Seguimiento Media 6 antildeos

J Clin Oncol 2007 253732-3738

2 da aleatorizacioacuten 24 vs 36 s

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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SLE a 6 antildeos

HR 101 95 IC 081-127 P 74

Sin diferencias

66 vs 65

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

36 vs 24 semanas

HR 09795 IC 077 -122 P = 63

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

SG a 6 antildeos

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

HR 102 95 IC 077-134 p= 91

Sin diferencias

78 vs 7636 vs 24

semanas HR 111

95 IC 084-145 P =47

Sin diferencias

J Clin Oncol 2007 253732-3738

TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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TOXICIDAD

Neutropenia o Leucopenia

Diarrea

Estomatitis Nausea o voacutemito

Sd Mano Pie

J Clin Oncol 2007 253732-3738

Toxicidad Esquemas bolo producen mas toxicidad hematoloacutegica GI

Gercor

Esquemas de tratamientoFLUOROPIRIMIDINAS GERCOR C961

Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Toxicidad 5FU IC

5FU Bolo

RR IC 95 p

Hematoloacutegica 4 31 014 009-021 lt00001

No HematoloacutegicaDiarreaNausea Voacutemito

13439

14647

096 072-128 078

Sd Mano Pie 34 13 187 150-234 lt00001

J Clin Oncol 1998 163537-41

5 FU Bolo vs IC Toxicidad

5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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5FULV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2 diacuteas cada 14 diacuteas por 6 meses (Esquema De Gramont)

Se posiciona como esquema preferido ofrecer igual efectividad pero menor toxicidad

NCCN Clinical practice guidelines in oncology Colon Cancer v32015

Esquemas de tratamiento

FLUOROPIRIMIDINAS

Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Capecitabina

httpmauriciolemawebhost4lifecom

Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Multiceacutentrico1987 pacientes EC III

1998-2001

Grupo A (n= 1004 Capecitabine)1250mgm2 BID D1 -14

c21 diacuteas)

Grupo B (n=983 5FULV)Esquema Mayo

Equivalencia en SLESLR SG y Toxicidad

Seguimiento Media 38 antildeos

N Engl J Med 20053522696-704

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamientoCAPECITABINE

Prob

abili

dad

Tiempo (antildeos)

SLE

HR 087 (075ndash100) p lt0001

Equivalentes Equivalentes

N Engl J Med 20053522696-704

Tiempo (antildeos)

SG

HR 084 (069ndash101) p lt0001

TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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TIEMPO (MESES)N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

687

729

85 vs 83

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

TIEMPO (MESES)

66

58

83

79

N Engl J Med 20043502343-5 J Clin Oncol 2009 273109-3116

Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamiento

FOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Andreacute T et al J Clin Oncol 2009273109-3116

04 06 08 10 12 14 16

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

EC II

EC II Alto Riesgo

EC III

SG a 6 Antildeos

SLE a Antildeos

HR

A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamientoFOLFOX ESTUDIO MOSAIC

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-07(2407 EC II 28 y EC III

72)

(FLOX)

5FULV (Roswell Park)+Oxaliplatino

85 mm2

5 FULV (Roswell Park)

SLE 4 antildeos 73 vs 67 a favor de Oxaliplatino

Oxaliplatino darr 19 recurrenciaSG sin diferencias

55 FLOX vs 3 5FULV hospitalizados por diarrea

Haller et al(1886 todos EC

III)

(XELOX)NO16968

Capecitabine 1000 mgm2 BID

esquema 14 x 7 + Oxaliplatino 130

mgm2 D1 x 8 ciclos

5FULV Esquemas

Roswell Park o Mayo

SLE 3 antildeos 709 vs 665 a favor de oxaliplatino

Oxaliplatino darr 20 recurrenciaSG a 3antildeos sin diferencias

SG a 5 antildeos tendencia a favorecer XELOX (falta anaacutelisis

definitivo)

J Clin Oncol 2007 252198-2204

J Clin Oncol 2011 291465-1471

Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

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n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

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Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Esquemas de tratamientoIrinotecan

CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25(23)3456-61

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC IIISin diferencias en SLE y SG

Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia neutropenia febril y muerte)

HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPBMC Med 2011910-20

Irinotecan + 5FULV(esquema IFL) vs 5FULV en EC III y ECIISin diferencias en SLE y SG Mayor toxicidad esquema IFL

PETACC-3 J Clin Oncol 2009 27(19)3117-25

Irinotecan + 5FULV (De Gramont) vs 5FULV (De Gramont) en EC III Sin diferencias en SLE y SG a 5 antildeos

Esquema con Irinotecan Mayor toxicidad G3 y G4 Neutropenia y GI

Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Terapia blanco

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

NSABP C-08(2672 ECII y

III )

FOLFOX6 + Bevacizumab x 6

m mantenimiento Bevacizumab x 6

meses maacutes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos 774 vs 755 sin diferencias entre los dos grupos SLE 1 antildeo tendencia a favorecer

el grupo con Bevacizumab (peacuterdida de efecto )

AVANT (3251 EC II y

III)

FOLFOX4 o XELOX + Bevacizumab mantenimiento Bevacizumab 23

semanas

FOLFOX4 x 6 meses

Sep 2010 Sin diferencias en SLE o SG

Numeacutericamente mas recaiacutedas y muertes en grupos con

Bevacizumab

No existe beneficio de agregar bevacizumab

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

J Clin Oncol 29 2011 (suppl 4 abstr 362)

Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Terapia blanco

J Clin Oncol 2010 29 (1) 11-16

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Estudio (n) Tratamiento Control Resultados

N0147 (1760 EC III KRAS WT)

FOLFOX6 + Cetuximab x 6

mes

FOLFOX6 X 6 meses

SLE 3 antildeos tendencia a favor de FOLFOX6 solo

Agregar Cetuximab maacutes toxicidad (Diarrea G3) y menos pacientes pudieron completar el tratamiento

No existe beneficio de agregar cetuximab

Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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Agregar Irinotecan Bevacizumab o Cetuximab

No ofrece ninguacuten beneficio e incrementa toxicidad

Pacientes con pobre estado funcional Fluoropirimidinas solas es una

alternativa

EC III y II de Alto Riesgo

bull Grado histoloacutegico poco diferenciado (G3 o G4)

bull Obstruccioacuten o perforacioacuten bull Profundidad de invasioacuten T4bull Nuacutemero de ganglios linfaacuteticos

disecados lt12bull Permeacioacuten vascular linfaacutetica

y perineural positivabull Elevacioacuten de ACE pre-cirugiacuteabull Bordes qx cercanos o

positivos

Terapia combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1) x 6 meses

Fluoropirimidinas BA a 5 antildeos 10 + Oxaliplatino 5 adicional para EC III

Para EC II tendencia en SLR

Esquemas de tratamiento

SLE SG

JCO2012425645

QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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QT adyuvante en ancianos

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n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

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QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

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Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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QT adyuvante en ancianos

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

n=5489 ge 75 antildeos EC III resecados

Bases de datos SEER NYSCR CanCORS NCCN

Se realizoacute anaacutelisis SG a 3 antildeos de acuerdo a si recibioacute o no QT y si la QT

QT vs No QT HR 060 (95 IC 053 -068)Se benefician de QT

Oxali vs No Oxali SEER HR 084 95 (IC 069 -0104) NYSCR HR 082 95 (IC 051 -133)

Oxaliplatino beneficio marginal

J Clin Oncol 2012 302624-2634

QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

SEER cancer statistics review 1975-2008 2011 http seercancergovcsr1975_2008

Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

GRACIAS

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QT adyuvante en ancianos

40 de los pacientes con CCR tienen mas de 75 antildeos

50 de las muertes por CCR estaacuten en esta edad

Poblacioacuten sub-representada en los estudios cliacutenicos

Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT

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Para llevar a casa

EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

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EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG (controversial)Beneficio en SLR(controversial)

EC II (Sin factores de Riesgo) Observacioacuten Si se opta por QT solo con Fluoropirimidinas

EC III Terapia Combinada Con solo Fluoropirimidinas BA 10 en SG a 5 antildeos Con Terapia combinada BA 5 adicional en SG a 5 antildeos

Terapia Combinada FOLFOX=XELOX= FLOX (categoriacutea 1)

Fluoropirimidinas solas opcioacuten en pacientes pobre estado funcional y ancianos

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