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UNIDAD 16

Captura electrónica de datos (CED)

Alberto Cobos Doctor en Medicina; MSc Estadística Aplicada; Universidad de Barcelona. Departamento de Salud Pública - Sección Bioestadística. Josep Vives Amat Ingeniero en Informática de Sistemas. Universitat Politècnica de Catalunya Socio fundador de Demiurg Clinical Technologies, SLL

Esta unidad temática del curso Monitorización de ensayos clínicos pretende presentar algunas de las características de la CED en los ensayos clínicos como alternativa a los tradicionales CRD de papel.

Unidad 16. Captura electrónica de datos (CED)

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Los sistemas de captura electrónica de datos (CED) se han popularizado recientemente en el ámbito de los ensayos clínicos (EC) debido a que prometen mejorar la calidad de los datos y reducir sustancialmente los costes. Hasta la fecha no se han publicado cifras concluyentes que ilustren tales beneficios, pero más adelante intentaremos probar las bondades de la CED.

El término de “captura electrónica de datos” hace referencia al proceso de registrar datos en el lugar y tiempo en que se originan, utilizando un sistema informático. Por el contrario, con el sistema tradicional, los datos se registran primero en papel (CRD) y posteriormente se transcriben a un soporte informático (grabación de datos).

Cabe destacar sin embargo, que el procedimiento tradicional sigue siendo el más utilizado. En la industria farmacéutica, el peso de lo “bueno conocido” es muy importante.

En cualquier caso, la CED está ganando terreno día a día al clásico CRD porque forma parte de los avances de las tecnologías de la información que ya nos parecen cotidianos (Internet, telefonía móvil, ..) y, por lo tanto, somos menos reacios a utilizarlos que cuando nos resultaba algo ajeno.

Esta unidad está dedicada a presentar algunas de las características de la CED en los ensayos clínicos como alternativa a los tradicionales CRD de papel. Asimismo, se explican algunos de los sistemas alternativos que pueden utilizarse para organizar una CED enfatizando sus ventajas e inconvenientes relativos. Finalmente, se ofrecen algunos consejos acerca de cuándo puede ser interesante y cómo planear una CED para un EC y cuando no lo es en absoluto.


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1. Historia de la CED

Hay que entender que la CED no es una herramienta de uso exclusivo en investigación clínica, sino que está ampliamente extendida como herramienta electrónica para rellenar formularios en soporte informático.

La CED como herramienta electrónica para rellenar formularios en soporte informático

La encuesta que rellenamos en Internet para participar en el sorteo de un viaje al Caribe para dos personas, los datos de la tarjeta de crédito que cumplimentamos cuando compramos un libro on-line , o la recarga de nuestro teléfono móvil de prepago a través de la terminal del banco, son ejemplos de transacciones cotidianas que realizamos a través de una CED.

Precisamente, la banca fue uno de los sectores empresariales que antes incorporó la CED para aumentar la eficiencia de sus servicios. En España la Caixa de Barcelona puso en funcionamiento el primer cajero automático en el año 1981 (el mismo año en que IBM lanzaba al mercado su primer ordenador personal o PC). Siete años después disponía de más de 5.000 cajeros y 1.500 terminales ‘Servicaixa'.

Los primeros intentos de CED en el terreno de la investigación se produjeron en el campo de las encuestas sociológicas, en la modalidad de encuestas telefónicas. Se trataba inicialmente de un software manejado por el encuestador, que le permitía ir registrando los datos y las respuestas del sujeto encuestado al mismo tiempo que mantenía la conversación telefónica. Este procedimiento, que se denominó Computer Assisted Telephone Interviewing (CATI), se utilizó por primera vez en 1971 en los EEUU, se desarrolló y difundió durante la década de los 70. A finales de los 80, existían más de 1.000 centros de CATI en el mundo.

En 1978 el procedimiento CATI se utilizó por primera vez en el ámbito de la investigación clínica para realizar una encuesta de salud: la California Disability Survey. Las potenciales ventajas de mayor rapidez, menor coste y mejor calidad de los datos obtenidos mediante CATI fueron objeto de debate en su momento. No obstante, uno de los primeros sistemas de CED aplicado a la investigación clínica fue un estudio de histocompatibilidad en transplantes de riñón que fue promovido por el National Health Institute (de EUA) en 19731 . Un PC en Dallas y otro en Houston se conectaban vía teléfono a un ordenador central situado en el Research Triangle Park para rellenar los datos del estudio en un cuaderno de recogida de datos electrónico (eCRD). Los otros 25 centros participantes en el estudio utilizaron un cuestionario de recogida de datos en papel (CRD).

1 Helms RW. Entering data from remote terminals in clinical centers using IBM's OS/TSO in the kidney transplant histocompatibility study. 1973; Technical report 007 . Chapel Hill , NC : University of North Carolina , KTHS Statistics and Data Management Center , Department of Biostatistics. Unidad 16. Captura electrónica de datos (CED)


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Cuaderno de Recogida de Datos (eCRD): registro electrónico auditable, diseñado para recoger la información requerida por un protocolo de estudio clínico y que será reportado al espónsor para cada paciente del estudio.

Guidance For Industry, Computerized Systems Used In Clinical Trials. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration (FDA)Office of the Commissioner (OC)

En 1985, MSD instauró un (entonces novedoso) procedimiento para procesar los datos de un ensayo clínico internacional de manera descentralizada, que denominó Remote Data Entry System. La logística del estudio consistía en recoger los datos en papel (CRD), para su posterior envío a distintos centros coordinadores donde se producía su grabación y verificación de un modo descentralizado. Se estimó que se producía un ahorro de tiempo aproximado de unos tres meses respecto al proceso clásico de un único centro de proceso de datos.

En los 90 se llevaron a cabo las primeras experiencias con dispositivos móviles. En 19932 se realizo el primer ensayo clínico con un Pen-Computer, es decir, un ordenador dotado de lápiz digitalizador. Precisamente en España3, también se realizó un ensayo clínico multi-céntrico con esta misma metodología, cuyos resultados4 han sido publicados recientemente.

En la segunda mitad de los 90 se realizaron los primeros ensayos clínicos a través de Internet y se organizó la primera reunión específicamente dedicada a la CED en ensayos clínicos (Londres, 1997). Desde entonces, la actividad en esta área ha sido rápidamente creciente.

Anteriormente, una publicación que relata una experiencia de lo que se denominó Remote Site Data Entry (RDE) en un ensayo clínico multi-céntrico, muestra el inicio de lo que la CED es hoy en día en el entorno de la investigación clínica. En ese estudio, los investigadores entraban los datos directamente en ordenadores portátiles. La experiencia resultó ser muy prometedora, no sólo por agilizar el proceso de grabación de datos (aspecto de importancia marginal), sino porque la utilización de un CRD electrónico, permitía controlar en cierto modo la información registrada. El sistema utilizado en esta primera experiencia incorporaba una serie de funcionalidades como la verificación de los criterios de inclusión y de exclusión, la automatización de un algoritmo de aleatorización estratificada, verificaciones simples de datos (control de missings y de rangos) y un sistema de transferencia de datos a la base de datos central.

2 Beinlich, I. et al. Pen_based Remote Data Entry System – A pilot clinical trial. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 1993; 43(I), 3: 399-404. 3 Juncà S, Cobos A, Videla S, Gorina E, Delgadillo. J. Pen-based remote data entry system in a multicenter clinical trial. Controlled Clinical Trials 1997; 18 (3S): 86S-87S. 4 Miró N and the Spanish ENT Study Group. Controlled multicenter study on chronic suppurative otitis media treated with topical applications of ciprofloxacin 0.2% solution in single-dose containers or combination of polymyxin B, neomycin and hydrocorthisone suspension. Head Neck Surg 2000; 123: 617-23.


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En los años 50 se realizó la primera referencia a un sistema de hipertexto, donde la información era enlazada de forma libre. Pero no es hasta marzo de 1989 cuando Tim Berners trasladó a Internet la idea de un sistema de gestión de información basado en hipertexto dando lugar al World Wide Web.

En la actualidad, los sistemas de CED más extendidos son los que utilizan una entrada de datos y una gestión de los mismos a través de ordenadores personales conectados a Internet.

La tendencia actual es la de integrar los dispositivos móviles capaces de generar contenido (teléfonos móviles, miniordenadores, terminales con pantallas táctiles,…) en la CED, gracias a las grandes prestaciones que ofrecen este tipo de dispositivos.


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2. Papel versus CED

Las diferencias principales entre un CRD en papel y un eCRD tienen mucho que ver con el soporte utilizado (escribir sobre un papel vs. escribir en un ordenador), pero sobre todo afecta a los procesos que se llevan a cabo en toda investigación clínica.

Diferencias principales entre un CRD en papel y un eCRD

CRD en papel CED Mayor tiempo desde fin seguimiento hasta BD limpia y lista para análisis.

Mayor tiempo de planificación del EC.

Ocupa mucho espacio. Ocupa muy poco espacio. Transcripción de CRD a BD (grabación). No hay trascripción.

CRD es estático. CRD es dinámico.

Verificación de datos demorada y difícil.

Verificación de datos inmediata. = Acceso directo a los datos en tiempo real

No controla aplicación protocolo. Puede controlar aplicación protocolo.

Procesos de la investigación clínica

En comparación con el papel, la CED facilita los procesos de entrada, manejo y análisis de los datos, requiere mucho menos espacio de almacenamiento (el formato electrónico permite almacenar todo un estudio en un CD), presenta todas las potencialidades de una herramienta dinámica y sobrepasa las funcionalidades del CRD.

Por ejemplo, en la investigación realizada con dispositivos médicos (por ejemplo, marcapasos) el eCRD permite combinar las funcionalidades propias del CRD (captura de datos clínicos facilitados por el médico investigador) con la captura directa de datos (CDD) a partir del dispositivo (marcapasos).


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Cuando el sistema de registro de datos es un sistema informático, dicho sistema debe estar listo y validado en el momento de la inclusión del primer paciente. Aunque las funcionalidades del sistema pueden variar, debe incluir al menos dos elementos:

La base de datos (BD) del estudio (para alojar los datos).

El eCRD, es decir, la interfaz (pantallas) que permitirá al usuario alimentar la BD (introducir los datos).

Para aprovechar el carácter dinámico de la CED es muy deseable que incluya además:

Controles sobre los datos (plan de validación).

Alarmas o solicitudes de aclaración al usuario en caso de que los datos introducidos sean incompletos, inconsistentes o de algún modo problemáticos (queries).

En consecuencia, ciertas tareas que, cuando se trabaja en papel, puede realizarse mientras se reclutan pacientes (definición y programación de la BD y del plan de validación de datos, y validación de ambas cosas), deben adelantarse y finalizarse antes de iniciar el reclutamiento.

La planificación de un ensayo clínico en el que se pretende utilizar un sistema de CED debe hacerse con un mayor margen de tiempo que cuando se trabaja con un CRD en papel porque todas las tareas implícitas de preparación del sistema de CED son complejas, y requieren tiempo. En contrapartida, cuando se haya finalizado el seguimiento del último paciente, no hay que grabar los datos (porque ya están en soporte electrónico) y no hay que ejecutar el plan de validación ni emitir queries (porque la calidad de los datos se ha controlado desde el mismo momento en que se han introducido). Esto habría de permitir la consecución de una BD “limpia” más rápida que cuando se trabaja en papel (unos 6 días desde la disponibilidad del último dato (Helms. 2001)), siendo esta una de las ventajas potenciales más destacables de la CED.


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Otras ventajas que ofrece la CED frente al CRD en papel son, por ejemplo, la posibilidad de disponer del protocolo u otros procedimientos del estudio incorporados al sistema, la incorporación de posibles enmiendas al protocolo, la reducción de la logística en estudios multinacionales con muchos pacientes, etc., por nombrar algunas.


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2.1. Control sobre la calidad de los datos

Podríamos decir que la utilización de un sistema CED incide positivamente en la calidad de la investigación clínica porque mejora la calidad de los datos, pero decir esto sin más sería una afirmación gratuita. Así que mejor será empezar por definir qué entendemos por calidad de los datos.

Los datos en sí, son los que son, pero se pueden cometer (y de hecho se cometen) errores durante la recolección de los mismos. Así pues, la máxima calidad de los datos se dará, cuando no exista ninguna discrepancia entre los datos fuente y los datos recogidos en la base de datos.

Básicamente, puede ser que un dato fuente esté mal recogido o que simplemente no se recoja. De modo que la calidad de los datos es inversamente proporcional a la cantidad de errores y omisiones.

También es importante tener en cuenta el impacto de un error u omisión concretos: no es lo mismo un error en la variable principal del estudio que en una variable secundaria.

Así que para estimar la calidad de los datos hay que buscar omisiones y errores y determinar su impacto en el resultado final.

La detección de omisiones es conceptualmente trivial, solamente hay que contar cuantas variables que debían ser cumplimentadas han quedado sin respuesta, pero la detección de errores es más complicada.

La detección de errores sólo se puede basar en información redundante5. En un sentido amplio se puede considerar información completamente redundante (cuando disponemos de una segunda representación del valor de una misma variable) e información parcialmente redundante (cuando se dispone de información adicional sobre una variable, como ciertos límites admisibles o una variable relacionada).

En el caso de contar con información totalmente redundante , la localización de errores proviene de la detección de discrepancias entre la primera y la segunda representación de la variable (por ejemplo, el dato en CRD y el dato en historia clínica).

5 Altman DG. The revised CONSORT statement for reporting randomised trials: Explanation and elaboration . Ann Intern Med 2001; 134: 663-694.


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Cuando tenemos información parcialmente redundante sobre una variable, se puede detectar un valor que esté fuera de rango (se sospechará de una Hb de 19 mg/dl por estar muy por encima del límite superior de normalidad, si el rango de normalidad es de 11 a 13 mg/dl), o detectar un valor que sea inconsistente con el valor de otra variable relacionada (un peso de 45 Kg y una talla de 195 cm ).

Es muy importante no olvidar que en ausencia de información sobre los datos (rangos de normalidad, valores de datos relacionados,...) sólo podría detectarse errores de trascripción por comparación con la fuente original (historia clínica).

Una de las ventajas de la CED es que elimina uno de los procesos de trascripción de datos que resulta necesario cuando se trabaja en papel: la grabación de datos. Esta tarea, que no es particularmente problemática ni demasiado costosa, representa sin embargo una oportunidad para introducir errores en los datos (errores de grabación). Sin embargo, la grabación de datos a partir de un CRD en papel no es la única transcripción que tiene lugar.

El investigador realiza habitualmente dos transcripciones:

Escribe lo que constata durante la visita en la historia clínica (primera trascripción).

Posteriormente, desde la historia clínica al CRD (segunda trascripción).

Estos dos procesos de trascripción siguen existiendo cuando se utiliza un sistema de CED (o al menos el primero, cuando se utiliza el CED durante la visita) y siguen siendo una oportunidad de generar errores.

Al contrario que los CRD en papel, los eCRD pueden tener reglas de validación incorporadas que eviten o hagan más improbables los errores y las omisiones en el momento en que el investigador facilita los datos. Esta es una de las virtudes fundamentales de la CED, ya que asegura la calidad de los datos registrados en la BD del estudio en mayor medida de lo que se consigue cuando se trabaja en papel.

Cuando se trabaja con un CRD de papel, cualquier tarea de verificación sistemática (informatizada) de la exhaustividad y consistencia de los datos debe realizarse con posterioridad al momento en que éstos han sido registrados por el investigador. En ocasiones, esto representa una limitación definitiva.

Limitación definitiva

Por ejemplo, si una pregunta del CRD es:

“Pregunte al paciente acerca de su estado general actual”

y el investigador la ha omitido inadvertidamente, no habrá ninguna oportunidad de recuperar este dato por mucho que se emita un query al cabo de semanas o meses porque ni el propio paciente recordaría cuál era su estado en el momento en que se solicitaba.


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Otras veces, el dato que se reclama en un query es recuperable, pero a costa de cierta inversión de tiempo por parte del gestor de datos (que debe detectar el problema y emitir el query), el monitor (que debe visitar de nuevo el centro) y del investigador (que debe recuperar la historia y bucear en ella).

La posibilidad que ofrece la CED de que el eCRD sea dinámico (en el sentido de que puede reaccionar ante la entrada de un dato) posibilita un control más eficiente de los datos registrados.

Control de los datos registrados

Por ejemplo, se puede programar el CRD electrónico de forma que, al introducir un valor atípico (¡habrá que definir qué es atípico!), el usuario reciba un aviso, como por ejemplo:

“Valor atípico. Por favor, confirme o rectifique”.

Si se trata de un error de tecleo, el investigador no tendrá ningún problema en rectificarlo. Si lo confirma, esto equivale ya a un query emitido e inmediatamente solucionado.

En algunos casos, el propio diseño de las pantallas de entrada de datos de una CED elimina por completo la posibilidad de cometer cierto tipo de inconsistencias. Un ejemplo muy evidente son las preguntas condicionadas. El simple condicionamiento de preguntas, puede ahorrar un número de queries muy considerable.

Preguntas condicionadas

Por ejemplo, los campos destinados a registrar ausencia de embarazo, lactancia o presencia de anticoncepción pueden estar condicionados a la una respuesta previa (sexo = mujer), de forma que es imposible llenar esos campos cuando no procede (sexo = hombre). En tal caso, el propio diseño de las pantallas de entrada de datos impide completamente que se produzcan inconsistencias del tipo “hombre y embarazo”.

En general, la probabilidad de recuperar un dato o de verificar su corrección, es inversamente proporcional al tiempo transcurrido desde que se generó el dato hasta que se solicita la aclaración (query). Por ello, un eCRD dinámico, que pueda reaccionar de inmediato solicitando las aclaraciones necesarias, en el mismo momento en que se le introduce un dato conflictivo, es más eficiente que el proceso tradicional basado en papel, para conseguir datos completos y de calidad.

Una vez el monitor ha contrastado los datos con la historia clínica, el sistema de CED deberá disponer de la facilidad de “bloquear” el campo, de tal manera que no se introduzcan más cambios sin su conocimiento. Evidentemente esta facilidad debe poder ser reversible (bloqueo-desbloqueo) por si surgiera algún cambio necesario después de la verificación por parte del monitor (por ejemplo, después de una revisión médica de los datos).


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Igual que en los CRD en papel, para todas las correcciones, adiciones o eliminaciones de alguno de los datos previamente introducidos debe quedar constancia de cuándo se llevó a cabo y quién lo realizó. En el eCRD dichas modificaciones quedarán registradas en el Audit Trial. El Audit Trial está compuesto de registros electrónicos generados de forma automática por el sistema, conteniendo la fecha, la hora, el autor y el cambio que se ha llevado cabo en un registro permitiendo hacer un seguimiento de la historia de un campo concreto.

Al finalizar el ensayo clínico se requerirá que el investigador, igual que en los CRD en papel, certifique la veracidad de los datos contenidos en el eCRD. Dado que estamos hablando de un sistema informático se tratará de una firma electrónica (generalmente el código de usuario y la contraseña vigente en el momento de la firma). Cualquier cambio que se produjera en los datos después de haber firmado requerirá una nueva firma electrónica.

La firma electrónica, por tanto, es la responsable de disponer del Audit Trail de cambios.

Los sistemas de CED mantienen los mismos estándares de calidad que los basados en el papel, siendo incluso más estrictos. En este sentido, la CED facilita la disociación de los datos registrados de los datos personales de los pacientes.


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2.2. Control sobre la ejecución del ensayo clínico

El carácter dinámico del eCRD permite que éste pueda reaccionar ante determinadas violaciones del protocolo.

Por ejemplo, se puede controlar el incumplimiento de criterios de inclusión, la cadencia de las visitas o la exclusión de pacientes. También se pueden incluir recordatorios sobre aspectos importantes, como la notificación de acontecimientos adversos graves o inesperados.

Cuando el diseño del ensayo clínico requiere la implantación de procesos de aleatorización, el incorporar este proceso al eCRD evita equivocaciones y demoras, minimizando la proporción de casos inválidos.

La posibilidad de que la aplicación de CED incorpore algoritmos o cálculos puede ser también de utilidad para evitar ciertas desviaciones del protocolo.

Por ejemplo, en hipertensión suele exigirse que el paciente presente determinadas cifras de presión arterial (PA) como criterio de inclusión. Estos criterios deben verificarse sobre la media de tres determinaciones de la PA.

En otras indicaciones, se exige que el paciente tenga determinados valores de índice de masa corporal (IMC = peso en Kg / talla en m2) para su inclusión en el ensayo.

No es infrecuente que el investigador cometa errores de cálculo, lo que a veces resulta en inclusiones indebidas. Un eCRD puede calcular automáticamente la media de tres determinaciones de PA, o el IMC (a partir del peso y la talla) sin equivocarse.

En los ensayos clínicos con escalonamiento de dosis, la decisión de mantener, incrementar, o disminuir la dosis suele derivarse de un algoritmo más o menos complejo. Cuando dicho algoritmo debe implementarse sin ayuda, el investigador puede hacerlo incorrectamente por error. En el caso de un eCRD, el algoritmo puede programarse y validarse, lo que evitará errores en su implementación.

El acceso directo a los datos proporciona información en tiempo real sobre el estado del ensayo, permitiendo realizar, informes precisos y actualizados (por ejemplo interim análisis durante el curso del estudio), a la vez que permite controlar procesos clave. Conocer este tipo de información dará la oportunidad a los responsables del estudio de poder realizar acciones correctivas, si fuese necesario.

Muchos eCRD proporcionan datos sobre el ritmo de reclutamiento de pacientes, permitiendo detectar aquellos centros poco activos, lo que permite tomar acciones motivadoras o incluso retirar el centro del estudio.


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En los ensayos clínicos con dispositivos médicos, el envío de la información almacenada en éstos a través del eCRD (en vez de mandar un disquete por correo), o la posibilidad de adjuntar ficheros (por ejemplo, electrocardiograma de superficie), permiten un mejor control del paciente y facilitan el análisis de su estado, consiguiéndose una mayor rapidez de respuesta en caso de detectar ficheros corruptos o ante la necesidad de introducir modificaciones en la programación del dispositivo.

El diseño de un estudio puede llegar a estar condicionado en parte por la tecnología disponible para llevarlo a cabo. Con la CED se pueden plantear protocolos en los que los pacientes pueden pasar por diversas fases dependiendo de su estado y diseñar un eCRD específico para cada una de las fases según un esquema tan complejo que sería prácticamente inviable o muy arriesgado con un CRD en papel.

El control de la implementación del protocolo puede reducir muy significativamente el número de pacientes inválidos en un ensayo clínico, siendo éste un hecho trascendente dado que la proporción de casos inválidos es un criterio habitual e importante para juzgar la calidad de un ensayo clínico6.

6 Herreras A. Monitorización de ensayos clínicos <<on-line>>. Investigación Clínica y Bioética 2001;38:13-16.


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2.3. Facilitación de la monitorización

Cuando se trabaja en papel, el monitor debe revisar los CRD durante las visitas de monitorización. Esta revisión pretende verificar si se han cometido errores de cumplimentación o de trascripción de datos. Además de que es una tarea muy difícil (un error en una fecha, puede pasar desapercibido entre decenas de paginas), también consume mucho tiempo.

Cuando se utiliza una CED, el monitor puede tener acceso de consulta a la BD del estudio y revisar los datos desde su despacho. Además, es muy deseable que el software de CED incluya un módulo de monitorización que facilite las tareas de monitorización7 de forma remota.

Por ejemplo, detección de omisiones, de valores atípicos, de violaciones del protocolo, etc.

Seria deseable que el módulo de monitorización tuviera las siguientes herramientas :

- revisión de datos entrados - calendario de fechas de visita previstas: - Audit.Trail de cambios - gestión de queries - validación de visitas

Es especialmente importante la gestión de queries: permite revisar los queries generados de form automática por el propio eCRF, mientras que por otro lado permite al monitor crear y enviar queries al investigador. Idealmente, estos queries serán resueltos por los investigadores desde su herramienta de CED, antes de realizar las visitas a los centros.

Tener acceso directo a la información ayuda al monitor a planificar mejor la carga de trabajo prevista en las visitas de monitorización, siempre necesarias, permitiendo planearlas en función del reclutamiento y la calidad de los datos registrados.

En consecuencia, se logran visitas de monitorización más eficientes ya que el monitor podrá concentrarse en la resolución de problemas de datos detectados previamente, así como en otras tareas que no pueden realizarse de forma remota (como la verificación de la documentación fuente, tiempo que no se reduce con el uso de la CED).

Usando la CED, los monitores se ahorran algunas tareas propias de los estudios en papel, como por ejemplo sacar páginas de los cuadernos, solicitar clarificaciones por teléfono, separar originales y copias, o empaquetar y enviar originales al personal de data management.

7 Hopp DI. Three topics integral to the use of the internet for clinical trials: Connectivity, communication, and security . Drug Inf J. 1998;32:933-9


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Por último, la CED permite también generar informes de monitorización automáticos o semiautomáticos.

Por ejemplo, es muy sencillo obtener automáticamente documentos con actualizaciones a tiempo real del ritmo de reclutamiento y la progresión del estudio, las violaciones del protocolo, los acontecimientos adversos, el estado de la alimentación de los datos (omisiones y queries pendientes de resolución) y, en general, cualquier información que pueda derivarse de los datos contenidos en la base de datos del estudio.


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3. Impacto en las distintas tareas y roles cuando se utiliza una CED

Cuando utilizamos una CED debemos tener en cuenta el impacto que representa en algunas de las tareas y en los roles que forman parte del ensayo clínico.

Ya se ha mencionado anteriormente que la planificación del ensayo debe hacerse con un mayor margen de tiempo. Así pues, cuando usamos una CED aparecen algunas tareas que anteriormente no existían.

Por ejemplo, el rol que deberá verificar que el eCRD se comporta exactamente como debe comportarse o algunas de las que ya existían aparecen ampliamente modificadas, por ejemplo el entrenamiento en el sistema del personal involucrado en la introducción (investigador) o revisión de los datos (monitor).

Uno de los impactos más evidentes es el rol del grabador de datos que desaparece cuando usamos una CED, siempre y cuando no consideremos al investigador un grabador de datos. Las reuniones de investigadores y las visitas de inicio son una buena oportunidad para demostrar el potencial de la CED y para mandar el mensaje de que la industria no está usando a los investigadores como grabadores de datos.

El investigador o personal del centro no tienen que ser forzosamente personas acostumbradas a trabajar en sistemas informáticos, por lo cual se requerirá un entrenamiento más exhaustivo del que se requería con los grabadores de datos profesionales. No podemos olvidar que puede darse el caso que el investigador esté trabajando con más de un sistema informático de diferentes compañías.

Además, algunos sistemas de CED permiten, aparte de la creación automática de queries (queries automáticos), la creación de forma manual por parte del monitor de queries que el sistema no puede detectar (queries manuales). Estas queries serán fruto, generalmente de contrastar los datos fuente con los datos grabados, o de revisar información textual difícilmente procesable de forma automática (comorbilidades o medicaciones prohibidas o inconsistentes entre sí).

El investigador deberá acostumbrarse a ver aparecer preguntas sobre los datos que está introduciendo y que deberá resolver (queries). Deberá crear su propio método para la resolución de queries en el caso que no las pueda resolver directamente en el momento de la introducción de los datos.

En el caso del monitor su trabajo también se verá afectado. Con la CED aparece una tarea para el monitor que antes era inexistente: comprobar las facilidades que dispone el centro para la transmisión de datos (si hablamos de sistema off-line) o para la conexión a internet (si hablamos de sistema on-line). Esta tarea, a menudo, requiere tiempos largos de gestión, incluso a veces con los departamentos de informática de los centros participantes en el ensayo clínico o con la gestión del centro, por ejemplo para la instalación de líneas para la transmisión o conexión.


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Aunque anteriormente se ha mencionado como ventaja la posibilidad de revisar los datos antes de ir a visitar a los centros, las visitas de monitorización acostumbran a durar más tiempo que cuando se trabaja en CRD en papel. No obstante, en las últimas fases del ensayo, para la resolución de las últimas queries, especialmente si no se requiere revisión de datos fuente, se acelera el proceso si hablamos de CED.

Otro de los roles que se ven afectados con la CED es el del gestor de datos y los procedimientos de la gestión de los mismos.

Aparecen dos niveles de validación de los datos, el primero, que se incorpora al sistema (cálculos, valores fuera de rango, etc.) y el segundo, que se lleva a cabo a posteriori y generalmente en bloques (codificación de términos, revisiones médicas…). Anteriormente, con los CRD en papel la validación de los datos se llevaba a cabo exclusivamente en bloques y no campo por campo como requiere la CED.

El gestor de datos también deberá encargarse de gestionar la incorporación de los datos provenientes de proveedores externos, como por ejemplo, laboratorios centrales o ECGs y finalmente transferir toda la información al sistema apropiado para el posterior análisis de los datos.

El rol del entrenador del sistema de recogida de datos, si bien ya existía cuando se trataba de CRD en papel, toma más relevancia en el eCRD, apareciendo la necesidad en muchos casos de hacer entrenamientos de repaso especialmente si durante el ensayo clínico hay cambios del personal responsable para la introducción (investigador) o revisión de los datos (monitor). El eLearning a través de Web aparece como una de las soluciones más idóneas para que los usuarios puedan repetir el entrenamiento en caso necesario. En algunas ocasiones esta tarea de repaso recae en el monitor del centro.

Los anteriormente mencionados cambios de roles y procesos deberán quedar reflejados en los procedimientos de la compañía (por ejemplo, redacción de nuevos PNTs).

TAREA CRD en PAPEL CRD en CED Impresión de CRDs

Sí No necesario

Entrada de datos Doble entrada Entrada única (centro)

Chequeos A posteriori (SAS,..) Durante la entrada de datos

Gestión de queries Papel, email, teléfono… Registros electrónicos

Data Management A partir de los formularios Al final del estudio

Durante entrada de datos Audit Trail automático

Data Quality Después de grabar los datos Queries al final

Monitorización durante la entrada de ddatos


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Monitorización

Efectuada en centro Combinación de en centro y remota

Problemas identificados en visitas al centro

Muchos problemas identificados con antelación

Solucionar problemas después de visita al centro

Solución antes de la visita

Los coordinadores del proyecto deberán mantener a los equipos de trabajo motivados ante la previsible resistencia al cambio de los roles anteriores, y deberán ser sensibles a sus problemas logísticos y a los problemas técnicos que puedan aparecer en los centros.


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4. Dos formas básicas de organizar una CED

La CED es la herramienta que permite recolectar los datos en un único repositorio (BD) sin que medien procesos de trascripción. Básicamente, hay dos posibles formas de organizar un sistema de CED:

Sistemas con BD múltiples o distribuidas (BDD) o sistemas off line.

Sistemas con BD única o centralizada (BDC) o sistemas on line.


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4.1. Sistemas con BDD

En un sistema con BDD, cada investigador (y también cada monitor) dispone de un ordenador (una PDA, un PC portátil,...) en el que se ha instalado el sistema de CED. Cada investigador introduce los datos en su unidad portátil, con independencia del resto de investigadores y sin necesidad de estar conectado a una red (off lines).

Al tratarse de un sistema local (instalado en el ordenador del usuario), y no depender de conexión a una red, es muy rápido y cómodo. Tampoco suele haber limitaciones de memoria ni de velocidad, con lo que es posible incluir funcionalidades que requieran manejar grandes volúmenes de datos, como por ejemplo codificadores de textos médicos mediante diccionarios estándar (ICD-9, MedDRA, etc.).

Evidentemente, este sistema requiere de un proceso ulterior de acumulación de todos los datos en una BD central, una reconciliación de todas las fuentes de datos debido a que no están comunicadas entre ellas. Para ello, cada usuario debe realizar envíos periódicos de los datos a la BD central (vía Internet, conexión telefónica,...).

Por su parte, los monitores se conectan también a la BD central para descargarse nuevos datos en su unidad portátil y así poder supervisar el progreso del estudio y revisar los datos.

La existencia de múltiples BD y la necesidad de reconciliarlas constantemente (en cada conexión) supone problemas técnicos y de proceso.

Por ejemplo, los monitores accederán a la información con demora: sólo accederán a la información que existía en la BD del investigador cuando éste realizó el último envío de datos, pero si lo hizo diez días atrás y desde entonces ha incluido nuevos pacientes o nuevos datos, éstos no estarán aún en la BD central.

La demora puede ser variable pero en cualquier caso depende de la frecuencia con que los investigadores realicen envíos a la BD central, operación que está enteramente bajo su control. Si, como es deseable, el sistema permite al monitor solicitar aclaraciones sobre los datos revisados (queries), éstas tendrán que viajar a la BD central desde la unidad portátil del monitor, y descargarse en la unidad del investigador cuando éste se conecte a la BD central. La respuesta que ofrezca el investigador tendrá que viajar en sentido inverso. Todo este proceso, necesario para emitir y resolver queries , puede ser muy poco ágil si el investigador o el monitor se conectan con poca frecuencia a la BD central, mermando una de las ventajas de la CED que es la de disponer del estado real del ensayo clínico en cuanto a reclutamiento y seguimiento de los pacientes.

Los sistemas con BDD tienen un impacto nada despreciable en el coste del estudio ya que se deberá proveer a cada uno de los investigadores con un ordenador, con la logística que ello conlleva. Cada ordenador deberá prepararse según los requisitos técnicos de cada estudio, haciendo que en algunos casos sea necesario disponer de personal técnico de mantenimiento que responda ante problemas que puedan surgir con estos equipos.


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4.2. Sistemas con BDC

Los sistemas con BDC se caracterizan porque existe una única BD a la que acceden los distintos usuarios (investigadores, monitores, codificadores, etc.) para trabajar (on line). En los últimos tiempos, se ha generalizado acceder a la base de datos a través de una página web diseñada específicamente para ese propósito 8. De esta manera, los requisitos en los ordenadores son mínimos: un navegador web y una conexión a Internet (ADSL o similares).

Al tratarse de un único sistema, la validación es más sencilla que en los sistemas con BDD. Del mismo modo, la resolución de problemas una vez el sistema está en uso se simplifica porque no hay que implementar los cambios en varios ordenadores. Disponer de una única base de datos hace innecesario el proceso de reconciliación. Por tanto, la gran ventaja de este sistema es la inmediatez de los datos.

Es muy deseable que los diferentes roles tengan acceso al sistema de CED y que la información disponible a cada uno se adecue a las tareas a realizar:

- investigadores: acceso para cumplimentar el eCRD - monitores: acceso a las herramientas de monitorización - coordinadores de proyecto: acceso a herramientas de control

El monitor casi siempre deberá disponer de un portátil y o bien, gestionar la conexión a Internet desde cada uno de los centros o llevar una conexión WiFi propia ya que difícilmente podrá obtener un código de usuario para utilizar la red de cada uno de los centros.

El único inconveniente potencial de los sistemas con BDC es que se trabaja a través de Internet y todavía existen algunos centros que no disponen de un acceso adecuado (comunicaciones lentas, restricciones de acceso a la red,…). Esto puede ser muy limitante, ya que ningún investigador soportará un CRD electrónico que requiera más de unos segundos para cada cambio de pantalla. No obstante, se trata de un problema que indudablemente desaparecerá en el futuro.


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5. Limitaciones de la CED

Cuando se plantea hacer una CED es preciso tener en cuenta que los investigadores, los monitores y, en general, los profesionales involucrados en un ensayo clínico, están habituados a trabajar de una determinada manera basada en documentación escrita en papel. La migración desde el papel hacia aplicaciones informáticas requiere un esfuerzo de cambio que puede afectar a la forma en que se debe organizar el trabajo8.

Por ejemplo, si la aplicación de CED incorpora un sistema de gestión de queries, el investigador tendrá que hacer un uso activo del mismo, en lugar de esperar a que el monitor le traiga las solicitudes de aclaraciones tradicionalmente impresas en papel (data clarification forms o query forms).

Por su parte, los monitores están acostumbrados a revisar el CRD durante las visitas de monitorización. El disponer de un sistema que les permite revisar los datos desde su despacho, cuando preparan una visita de monitorización, supone un cambio de hábito.

Así pues, uno de los factores para el éxito de la CED es la formación9 a todos los niveles de la cadena de utilización. El promotor es quien determina cómo se realizan los estudios y la tecnología10 que se va a utilizar y, por tanto, debe conocer las posibilidades que ofrecen los sistemas de CED. Los monitores, los investigadores y el personal relacionado deben conocer las herramientas proporcionadas por el CED para sacarle el máximo partido, haciendo su labor más fácil y efectiva.

Algunos investigadores pueden ser resistentes a utilizar la CED y preferir un CRD clásico en papel que nunca le pide aclaraciones sobre los datos introducidos ni le restringe en modo alguno al escribir. Además, es más rápido escribir en papel que en una página web. Sin embargo, la mayor calidad de los datos, la reducción del tiempo necesario para obtenerlos y también de los costes, hacen de la CED una alternativa muy recomendable.

Otras ventajas que también ayudan a compensar esa posible resistencia al cambio son la disponibilidad de información actualizada sobre el estudio a tiempo real y las ayudas para gestionar el seguimiento de los pacientes (agenda o calendario de visitas).

8 Pellegrino T. Supporting EDC in a clinical trial environment . Appl Clin Trials Supplement 2002;August:16-19 9 Pellegrino T. Supporting EDC in a clinical trial environment . Appl Clin Trials Supplement 2002;August:16-19 10 Zwiebel AH. A brief guide to study start-up . Appl Clin Trials Supplement 2002;August:6-10.


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También es muy importante tener en cuenta la posible distorsión de la relación que se establece entre el médico investigador y el paciente durante la visita médica, si el primero utiliza el sistema de CED a tiempo real (durante la propia visita). A este respecto, la necesidad de teclear mientras se realiza la anamnesis puede ser mal percibida por parte del paciente, pero el uso de pantallas táctiles y de lápiz digitalizador puede mejorar esta percepción11 .

11 Juncà S, Cobos A, Videla S, Gorina E, Delgadillo. J. Pen-based remote data entry system in a multicenter clinical trial. Controlled Clinical Trials 1997; 18 (3S): 86S-87S.


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6. e-formularios. Adaptación al medio

Diseñar formularios de CED no es algo tan sencillo como transcribir el CRD en papel a la pantalla de un ordenador ya que el nuevo medio nos impone sus propias reglas. No será lo mismo diseñar formularios para ser visualizados en la pantalla de un PC que para un dispositivo móvil. En cuanto a la interfaz de entrada de datos, de forma general, en la CED se diseñan formularios utilizando los siguientes elementos:

- casillas de selección: permiten marcar una opción o desmarcarla.

Colesterol Diabetes Hipertensión

- botones de opción: adecuados para respuestas tipo Sí/No Sí No

- listas desplegables: adecuado para elegir un valor de entre un conjunto de posibilidades

- campos editables para números o texto

Para cada variable se usará un tipo u otro de elemento según la pregunta asociada o el número de posibles respuestas. Siempre que sea posible se intentará que el investigador responda a una pregunta seleccionando una de las opciones que ofrece el formulario, de modo que tenga que escribir lo mínimo. Como norma, se intenta reducir al máximo el número de campos de texto abierto dedicados a no registrar datos numéricos (por ejemplo para observaciones/descripciones) ya que a menudo es complicado el análisis estadístico de este tipo de información.

Con el fin de seguir las normas de usabilidad para la CED se debe intentar que los formularios sean lo menos “largos” posible para evitar que el investigador tenga que desplazarse pantalla arriba o abajo para cumplimentar los datos. Es muy deseable que los formularios no sean muy distintos entre ellos, y sobretodo que la operativa de cumplimentación sea muy similar en todos ellos, así se conseguirá que el investigador se familiarice antes con la herramienta.

Desde el punto de vista de la transmisión de los datos es deseable que toda la información registrada en un formulario se envíe directamente a la base de datos al pasar de un formulario a otro, por ejemplo mediante botones del tipo “Guardar y avanzar”. Esta técnica permite minimizar la pérdida de datos ante eventuales cortes en las líneas de comunicación y de suministro eléctrico, y por otro lado permite al investigador detener la entrada de datos en cualquier momento y reanudarla en ese punto más adelante, evitando tener que entrar todos los datos de una vez.


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7. ¿Cuándo plantear una CED en un ensayo clínico?

Debido a las complejidades y a las limitaciones comentadas anteriormente, es importante no plantearse la utilización de la CED a la ligera. Antes de decidir el uso de esta herramienta como alternativa a los tradicionales CRD en papel, cabe reflexionar sobre una serie de cuestiones.

Lo primero que es necesario plantearse es el motivo por el que se desea realizar una CED. No es infrecuente, sobre todo en ensayos clínicos de fase IV, que se plantee una CED por dotar al proyecto de una apariencia de modernidad y sofisticación que, a juicio del responsable del proyecto, aumentará el atractivo para los investigadores y servirá para incentivar la colaboración de los mismos (cuando se les regala una PDA nueva). En estos casos, el planteamiento de utilizar una CED suele ser una experiencia aislada, sin intención de continuidad.

Un objetivo totalmente distinto puede ser el de aprovechar la ingente cantidad de información que proporcionan los fase IV en los que se impone un mínimo de rigor científico. En este caso, la CED puede plantearse, no como una experiencia aislada, sino como una forma de mejorar y hacer más eficientes los procesos de gestión de datos, a medio y a largo plazo.

En el primer caso, es fácil que el responsable del estudio subestime las implicaciones de la CED en términos de complejidad y de costes, y que posteriormente no desee repetir la experiencia. Estas iniciativas suelen generar más frustración que satisfacción y por lo general no son rentables: el esfuerzo que habrá sido necesario realizar no tendrá continuidad.

En el segundo caso, tiene mucho sentido plantearse seriamente la CED, pero es importante saber comenzar con objetivos asumibles e ir acumulando experiencia con el tiempo. En este sentido, es importante escoger el primer ensayo clínico en el que se realizará la primera experiencia. Es recomendable que se trate de un ensayo clínico de bajo riesgo, con un número limitado de investigadores, en un único país, en una indicación conocida para la que el promotor ya dispone de estándares consolidados, tanto de CRD como de plan de validación. Además, debe ser un protocolo, y sobre todo un CRD, sencillo, con un número limitado de paneles. Conviene tener en cuenta el entorno físico en que se realizará el ensayo clínico (sala, urgencias, UCI, consultas externas, etc.) y la disponibilidad de la infraestructura necesaria en dicho entorno (por ejemplo, acceso a Internet, o línea telefónica directa al exterior).

Por último, es necesario que se disponga de tiempo para planificar el ensayo clínico y diseñar, programar y validar el sistema de CED.


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8. ¿Cómo plantear una primera CED?

Si no se ha utilizado nunca la CED, es deseable seleccionar el estudio para una primera experiencia con cierta cautela y no plantearse el uso de la CED a la ligera. No hay ninguna opción que sea óptima para todo tipo de estudios12.

Una vez tomada la decisión de realizar una CED, es imprescindible ir tomando una serie de decisiones y no revocarlas.

La primera de ellas es el modelo a utilizar (BDD o BDC). Aunque, como ya hemos comentado, el modelo de BDD tiene la ventaja de mantener cierta independencia respecto a las necesidades de conectividad, su complejidad y coste pueden ser limitaciones prácticamente definitivas. Muy probablemente, el futuro de la CED está en los sistemas de BDC. Las mismas PDA (siempre que no haya que escribir mucho) pueden ser de gran utilidad si se pueden conectar on line a la base de datos central.

Una cuestión importante es decidir el tipo de usuarios del sistema de CED. Además de los investigadores y los monitores, es posible que se requiera acceso de otro tipo de profesionales, como supervisores del proyecto, gestores de datos, u otros. En cualquier caso, habrá que definir los distintos tipos de usuarios contemplados así como sus derechos de visualización y de escritura en relación con la BD del estudio. Es importante que esta decisión se adopte lo antes posible.

Desde luego, habrá que diseñar el sistema de CED de acuerdo con los estándares de la compañía, o bien seleccionar un producto estándar disponible en el mercado que pueda adaptarse fácilmente a dichos estándares. Cada día son más las CRO que ofrecen este tipo de productos, con grados de sofisticación y de fiabilidad variables. En cualquier caso, el diseño del software es una tarea altamente especializada y muy compleja, que no podemos tratar en esta unidad.

En tercer lugar, habrá que planificar la formación de los usuarios en el uso del sistema. En cuanto a los investigadores, suele aprovecharse la reunión de inicio para organizar una sesión de formación. Es importante que este no sea un punto marginal en la agenda y que se disponga de tiempo suficiente para presentar toda la funcionalidad del sistema (mínimo 2 horas, idealmente 4, pero dependiente de la complejidad del sistema). De hecho, es muy recomendable que esta sesión sea práctica, y que los investigadores tengan oportunidad de usar el sistema. De todos modos, es más que previsible que el investigador olvide mucho de lo aprendido en el momento en que incluya el primer paciente y se vea en la necesidad de utilizar por primera vez el sistema. Por tanto, es especialmente importante que pueda contar con los apoyos necesarios. Además de la disponibilidad de ayuda a través de e-mail o teléfono (help-desk) o, incluso, un entrenamiento on-line (eLearning), es muy importante que el monitor conozca bien el sistema, porque es quien mantiene un contacto más estrecho con el investigador. Por tanto, la formación de los monitores en el uso del sistema es tan o más importante que la organización de una sesión de entrenamiento destinada a los investigadores durante la reunión de inicio.

12 Hyde A. Data Capture Technology. From remote data entry to direct data capture. Appl Clin Trials 1999;49-94.


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Será por último necesario prever mecanismos y circuitos para la detección y resolución de problemas. El help-desk juega aquí un papel fundamental. Debe existir un número de teléfono y una dirección de correo electrónico a la que un investigador o un monitor puedan dirigirse ante cualquier dificultad, como pérdida de contraseña, bloqueos del sistema, o simplemente desconocimiento de cómo proceder. Si se trata de un mal funcionamiento del sistema de CED, los responsables del desarrollo y mantenimiento del mismo deben disponer de un modo para registrar los problemas y de un plan de contingencia. Puede ser necesario reprogramar parte del software o sustituir unidades de hardware rápidamente (por lo que habrá que disponer de unidades de repuesto).

Además, es muy recomendable que el investigador disponga de una versión del CRD en papel (aunque sea poco elaborada desde el punto de vista de diseño) para poder registrar los datos de un paciente visitado si, por alguna razón, no ha podido utilizar el sistema de CED.


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9. Hardware

Para organizar una CED se puede utilizar distintos tipos de hardware como:

PC convencionales de sobremesa.

PC portátiles.

Hand-Held PC (HPC).

Personal Digital Assistants (PDA).

Teléfonos móviles.

La decisión de utilizar un tipo u otro no es independiente de otras decisiones, como por ejemplo el modelo de BD (centralizado o distribuidas).

Cuando se opta por un modelo de BDC, la solución más práctica es la del PC de sobremesa que, naturalmente, tendrá que disponer de acceso a Internet. Muchos centros hospitalarios disponen de estos equipos y de conexión a Internet, por lo que, en principio, esta solución no requiere inversión en hardware. Deberá tenerse en cuenta que, aunque se haya decidido usar un modelo de BDC, nos podemos encontrar con algún centro, del que no queremos prescindir, que no dispone de conexión a Internet. En estos casos, deberíamos usar un sistema off-line para este centro.

Si se opta por un modelo de BDD, las PDA o terminales táctiles son la solución más frecuente, por su excelente portabilidad, más teniendo en cuenta que sus prestaciones son ya superiores a las de un PC de sobremesa de hace cinco años, y su coste es sensiblemente inferior al de un PC portátil.

Las PDA pueden en principio utilizarse bajo los dos modelos. Por un lado, están dotados de un explorador y pueden conectarse a Internet a través de línea telefónica convencional o incluso a través de redes de telefonía móvil, lo que permite acceder a una BD central a través de una web, en el caso de los modelos de BDC. Por otro lado, se pueden desarrollar aplicaciones que puedan instalarse y ejecutarse localmente sin necesidad de estar conectado a la red.

De todos modos, el uso de PDA para llevar a cabo una CED cuenta con dos dificultades inherentes:

La primera y de difícil solución, reside en la incomodidad que supone escribir textos en una PDA (por cortos que sean).

La segunda dificultad está en la difícil disponibilidad de una óptima conectividad.

Mientras que el problema técnico ya está resuelto (GPRS, UMTS, Bluetooth,...), el sistema de tarificación existente y los tipos de contrato actuales de las soluciones wireless continúan siendo trabas económicas y de gestión importantes.

La FDA (Food and Drug Administration) se refiere a los datos registrados via CED como “registros electrónicos” y en la FDA 21 CRF Part 11 define una serie de recomendaciones de procedimiento y seguridad que deben cumplir los sistemas informáticos que manejan estos registros.


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De su aplicación podemos destacar algunas medidas recomendables como la encriptación de los datos transmitidos, restringir el acceso al personal autorizado (por ejemplo usar ususario/contraseña) y un exhaustivo sistema de Audit Trail que permita identificar de forma unívoca el responsable, motivo, fecha, etc… de cualquier cambio en los mencionados registros.


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10. Software

El diseño de una aplicación para CED es una tarea en la que hay que tomar muchas decisiones muy importantes. Como ya se ha dicho, una de las ventajas de la CED es que se puede programar la aplicación de forma que “reaccione” de la manera deseada ante ciertos “estímulos” (datos entrados).

Es muy frecuente que, la primera vez que alguien se plantea una CED, pretenda controlar al máximo lo que el investigador puede y no puede hacer, con el propósito sobre todo de evitar desviaciones del protocolo y otras cosas indeseables. Por ejemplo, existirá la tendencia a impedir que se incluyan pacientes que violan algún criterio de inclusión.

Aunque hemos dicho que esta es una de las ventajas de la CED sobre el papel, un principio muy importante en el diseño de aplicaciones para CED es no hacer la aplicación demasiado inflexible. En este sentido, hay que evitar cualquier regla “dura”. Por regla dura entendemos algo que impide al usuario progresar.

Por ejemplo, si impedimos la inclusión de un paciente por la violación de un criterio de inclusión, puede que alguno de estos criterios limite mucho el reclutamiento y se decida relajarlo una vez iniciado el ensayo clínico (a través de una enmienda al protocolo). Entonces tendremos que modificar la aplicación de CED, lo que siempre será un problema, pero mucho más si se trata de un modelo de BDD.

Es muy recomendable que las reglas sean “blandas”. Por regla blanda entendemos algo que alerta al investigador de un problema potencial (por ejemplo, la violación de un criterio de inclusión) pero no le impide progresar (incluir al paciente de todos modos si decide hacerlo).

Probablemente, lo más recomendable es definir una regla dura para el criterio de inclusión fundamental (por ejemplo, el que define la indicación), pero usar reglas blandas para el resto.

Algo análogo podría decirse de las visitas. Es un error impedir entrar una fecha de visita que no cumple con la distancia entre visitas establecida en el protocolo: si el investigador ya ha hecho esa visita (desviándose del protocolo), no podrá registrar la fecha en que la realizó.


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También es muy delicado definir reglas de verificación de rango de valores numéricos de forma dura.

Por ejemplo, durante el diseño de un ensayo clínico nos puede parecer que un valor de transaminasas por encima de 5000 UI no es posible, pero si se presenta y el sistema no la admite debido a una regla dura, el investigador no podrá registrar dicho valor. Por otra parte, si para una variable numérica se conocen los límites que son incompatibles con la vida, se podría programar una regla dura sin riesgo de bloquear la tarea del investigador, pero en tal caso los límites serían tan amplios que la regla de validación sería muy poco sensible.

La recomendación general es huir de reglas duras y optar por reglas blandas.

En estudios de larga duración (por ejemplo, 5 años) deberá tenerse en cuenta la posibilidad de que el software utilizado requiera alguna actualización.

Otra recomendación para facilitar al máximo la CED sería intentar cerrar al máximo las respuestas a cada una de las preguntas del cuaderno. Para ello, siempre que sea posible, se implementarán listas desplegables, las cuales contienen las posibles respuestas a una pregunta, de forma que el investigador solo tendrá que elegir una opción de la lista. De esta manera ayudaremos a que el investigador tenga que “escribir” menos en el eCRD a la vez que facilitaremos las tareas de análisis de datos.


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11. ¿Qué hay que esperar de la CED?

Es importante tener una idea realista de lo que cabe esperar de la CED, sobre todo cuando se abordan las primeras experiencias:

Lo primero que cabe esperar es un conjunto de datos de mejor calidad.

En segundo lugar, cabe esperar que la herramienta facilite algunas de las tareas de monitorización del ensayo clínico.

En tercer lugar, cabe esperar un proceso de datos más ágil, a condición de que el software incluya un sistema de gestión de queries y que dicho sistema sea utilizado durante el estudio.

En este punto, hay que advertir que la existencia de dicho sistema no garantiza su utilización, y que si ésta no se produce, cuando el último paciente haya finalizado el ensayo clínico, no tendremos una BD limpia, con lo que será necesario preocuparse entonces de la gestión de queries (igual que cuando se trabaja en papel) y no se logrará cerrar la BD rápidamente.

En cuanto a los costes, hay que esperar que sean inicialmente del mismo orden que los de un CRD en papel, o quizás mayores, pero menores a medio y largo plazo, por mejorar la eficiencia de algunos procesos de monitorización y de gestión de datos.

Por último, hay que esperar problemas derivados de un cambio en la forma de trabajar (es muy posible que sea necesario cambiar algunos de los PNT de la compañía).

No esperar problemas es muy poco realista: si todavía hay problemas cuando se realizan ensayos clínicos en papel, a pesar de que los estamos haciendo desde hace 50 años, es pueril creer que todo irá sobre ruedas al utilizar herramientas cuya historia efectiva es de tan solo una década.

No obstante, es muy significativo13 que la mayoría de investigadores y monitores que han utilizado eCRD prefieren no volver al CRD en papel a pesar de las dificultades técnicas.

13 Zwiebel AH. A brief guide to study start-up . Appl Clin Trials Supplement 2002;August:6-10.


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11.1. ¿Cómo rentabilizar una CED?

La primera recomendación para que una CED sea rentable es huir de experiencias aisladas que sólo son fruto de un capricho de novedad. Al contrario, es recomendable preparar un programa de migración progresiva hacia la CED.

Dicho programa debería incluir una serie de criterios para identificar los estudios que son buenos candidatos para una CED y determinar los objetivos que se quieren alcanzar en cuanto a CED para cada uno de ellos. Cada estudio debería significar una nueva etapa en la que se conseguirían nuevas metas.

Es muy importante tener en cuenta que para que cada etapa se beneficie de las anteriores es imprescindible partir de un mínimo grado de estandarización.

Los objetivos a fijar para cada etapa deberían tener en cuenta la implicación de las distintas funciones protagonistas del ensayo clínico, ya que no es conveniente introducir demasiados cambios a la vez en los procesos de trabajo existentes.

La previsión explícita de recursos económicos y humanos son dos aspectos clave que deberían contemplarse en el programa de migración hacia la CED.


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Resumen

En esta unidad se ha explicado las características diferenciales de la CED respecto al registro tradicional de datos basado en un CRD de papel, enfatizándose las ventajas potenciales pero alertando también acerca de las limitaciones y de los problemas que sin duda entraña cualquier cambio en el modo de realizar un proceso.

La ventaja principal de la CED es la capacidad potencial de conseguir datos de mejor calidad, reducir el tiempo necesario para la obtención de un conjunto de datos analizable (BD limpia y cerrada).

Su principal dificultad es la mayor complejidad de preparación y la necesaria adaptación a un sistema de trabajo distinto por parte de los profesionales involucrados en el ensayo clínico, particularmente los investigadores y los monitores.

Se han descrito dos modelos alternativos que puede utilizarse para diseñar un sistema de CED, según se trabaje contra una BD única o centralizada o bien contra múltiples BD distribuidas, discutiendo las ventajas y los inconvenientes de ambas. La complejidad y el elevado coste de los sistemas con BDD hacen de esta la alternativa menos competitiva.

Por último se han ofrecido recomendaciones para planificar y llevar a cabo las primeras experiencias de CED con cautela y con plena conciencia de que la migración desde el papel a la CED, no está exenta de dificultades.


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Ejercicio

Se necesita una pantalla de CED para registrar datos de un estudio que afecta a pacientes mayores de edad y con un periodo de inclusión a partir del 01/Mayo/2011. La pantalla debe permitir registrar las siguientes variables:

Fecha del consentimiento informado

- Edad del paciente (años) - Sexo - Altura (cms) - Diabetes Mellitus: tipo I, tipo II, otra - Ha sufrido cáncer de próstata?

Para cada ítem de la pantalla especifique un nombre de variable, el tipo de elemento que lo representará en la pantalla, el rango de valores a controlar y los chequeos que la herramienta debe controlar de forma automática (durante la entrada de datos).

Item Nombre Variable

Elemento

(campo de texto, desplegable, ...)

Rango de valores aceptables

Chequeos on-line

Fecha Consent.

Edad Sexo Altura Diabetes Próstata


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Posible solución

Hay muchas soluciones a este problema, proponemos la siguiente:

Item Nombre Variable

Elemento (campo de texto, desplegable, ...)

Rango de valores aceptables

Chequeos on-line

Fecha Consent.

FCONS_DIA

FCONS_MES

FCONS_ANYO

Lista desplegable

Lista desplegable

Lista desplegable

1-31

Enero..Diciembre

2011..Año actual

Mayor o igual a 1/Mayo/2011

Menor o igual a Hoy

Edad AGE Campo abierto 0-99 Mayor o igual a 18

Sexo SEX Botones de opción - Hombre - Mujer

Altura HEIGHT Campo abierto 120 – 230 Mayor o igual a 120

Menor o igual a 230

Diabetes DIABETES Lista desplegable Tipo I

Tipo II

Otro

Próstata PROSTATA Botones de opción Sí

No

Activo solo si SEX=Hombre

La solución propuesta tiene algunas particularidades. En primer lugar separa la fecha en tres variables (día, mes y año), implementando una lista desplegable para cada una de ellas. Para el año se fijaría el año inicial, mientras que para el final se hace uso del dinamismo de la CED, haciendo que el sistema lo fije en función del año actual. Por otro lado, la pregunta relativa al cáncer de próstata solamente estaría activa si se ha contestado que el paciente es hombre, quedando desactivada para las mujeres.


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