UNIDAD III

1. TOXICOLOGIA

La generación de efectos biológicos beneficiosos o perjudiciales es el resultado de la interacción de un xenobiótico con el organismo.

Paracelsus (1843-1541), fue el primero que utilizó el concepto de dosis con un sentido cuantitativo y estableció uno de los más importantes pensamientos toxicológicos de todos los tiempos: "dosis sola facit venenum", cuya traducción se hizo famosa y constituye aún una realidad en nuestros días: "solamente la dosis determina que sea o no veneno". Este pensamiento lamentablemente olvidado con frecuencia, hace que la posibilidad de que una sustancia pueda generar un cuadro de intoxicación en dependencia de su dosis, esté latente en todo momento y de que una sustancia hasta el momento considerada inocua pueda convertirse en tóxica en dependencia de su dosis, el ejemplo más clásico citado es el agua, cabe mencionar las consecuencias tóxicas de una sobrehidratación en los niños.

Puede decirse que cada época histórica ha tenido su tóxico y que si bien en la antigüedad los venenos principales eran de origen natural, en la actualidad se ha sumado a ellos un gran número de sustancias sintéticas y varios factores han contribuido a que el desarrollo de la toxicología sea paralelo a estos cambios. Entre los factores condicionantes del avance de la toxicología como especialidad podemos mencionar: el incremento en el número y variedad de sustancias químicas, las cantidades excesivas de algunos productos, la mayor importancia a otros tipos de cuadros de intoxicación (la crónica), el incremento de la población expuesta y el deficiente conocimiento

de los efectos (sobre todo a largo plazo) que pueden producir las sustancias químicas, tanto en el humano como en el ambiente.

La toxicología es una ciencia multidisciplinaria y de acuerdo al objeto de estudio ha desarrollado diferentes ramas como son la ambiental, clínica, analítica, ecotoxicología, de los alimentos, etc.

A continuación abordaremos algunos elementos que son básicos en el estudio de esta importante disciplina. Sin pretender ser extensos y tratándolos de forma muy concreta hemos incluido: toxicidad y factores que la modifican, toxicocinética, toxicodinámica y efectos.

2.1. CONCEPTO

La toxicología es una ciencia multidisciplinaria y de acuerdo al objeto de estudio ha desarrollado diferentes ramas como son la ambiental, clínica, analítica, ecotoxicología, de los alimentos, etc.

La toxicidad es la capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos.

Para que la toxicidad se manifieste se requiere la interrelación de tres elementos: un agente químico capaz de producir un efecto, un sistema biológico con el cual el agente pueda interactuar para producir el efecto, un medio a través del cual el agente y el sistema biológico puedan entrar en contacto e interactuar.

2.2. TOXICIDAD DE LOS AGENTES QUIMICOS

Para referirse a la toxicidad de las sustancias es clásico utilizar las dosis precisas para producir la muerte tras una sola exposición, es decir para originar una intoxicación aguda letal. Esta dosis letal (DL) se calcula por experimentación con suficiente número de animales para obtener valores de significación

estadística; así se calculan la DL mínima, que mata a un solo individuo, la DL-50 o dosis necesaria para matar el 50% de los animales de experimentación, la DL 100, etc.

Sin embargo, se ha visto que este parámetro es insuficiente para calificar la toxicidad de las sustancias, pues existen muchos factores que pueden modificarla y es de vital importancia el conocimiento de los mismos por varias razones:

* Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de textos.

* Los signos y síntomas que a menudo se dicen ser patognomónicos (característicos) para un episodio tóxico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación.

* Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados.

* Una DL-50 determinada experimentalmente no es una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos; evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida.

2.3.1. FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

Los factores que modifican la toxicidad de un producto pueden esquematizarse de la siguiente forma:

* Factores que dependen del tóxico: Composición del agente químico, propiedades físico-químicas, dosis y concentración, rutas de administración, metabolismo del agente tóxico.

* Factores que dependen del individuo: Estado de salud, edad y madurez, estado nutricional y factores dietéticos, sexo, genética.

* Factores que dependen del medio ambiente: Temperatura, presión

atmosférica, actividad lumínica, ocupación.

* Cada uno de estos factores puede modificar en gran medida la toxicidad del compuesto y por tanto el efecto que produce.

2.3.2.1. FACTORES GENETICOS

Cada individuo tiene un sistema diferente de respuesta, que influye en su capacidad para funcionar en condiciones normales, o cuando es amenazado por la exposición a un tóxico. Esto es obvio cuando se piensa en la resistencia a las enfermedades.

Las alteraciones bioquímicas congénitas por carencia de determinadas enzimas, o por poseer algunos individuos formas atípicas de ciertas enzimas, incapaces de actuar en el ciclo metabólico en el que están implicadas, son causa de una mayor susceptibilidad a la acción y riesgo de los tóxicos.

2.3. TOXICOCINETICA

La quimiobiocinética o toxicocinética estudia los cambios que ocurren en el organismo a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos (ya sea de la sustancia química original o "padre" o de un metabolito o producto de degradación de dicha sustancia).

2.4.2. FASES

Las etapas o fases de la cinética de un tóxico que ingresa al organismo se inicia con los procesos que regulan su absorción y terminan con aquéllos que permiten excretarlo, ya sea inalterado o en forma de metabolitos inactivos o más activos que los compuestos "padre". Los metabolitos más activos corresponden a la minoría de los casos.

2.4.3.2. EXPOSICION

El individuo está expuesto cuando el tóxico se encuentra cercano a las vías de ingreso al organismo. La exposición proviene

de la presencia del tóxico en medios ambientales como agua, aire, suelos y alimentos.

2.4.3.3. ABSORCION

Es el ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana, cuyas características estructurales crean un límite definido entre la célula y el ambiente externo, conservando la homeostasia interna y la capacidad para transportar iones y nutrientes, y cuyas propiedades influencian la distribución de fármacos y tóxicos en el espacio extra e intracelular.

2.4.3.4.1. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCION

2.4.3.4.2.1. COEFICIENTE DE PARTICION

La liposolubilidad de un compuesto es medido por el CP, que es la relación entre la concentración del agente en la fase lípidica y en la fase acuosa; un CP alto indica gran liposolubilidad. Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa

2.4.3.4.2.2. GRADO DE IONIZACION

La mayor parte de los agentes químicos son ácidos débiles o bases débiles y poseen uno o más grupos funcionales capaces de ionizarse.

El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. El pKa es una expresión aritmética, similar al pH y corresponde al logaritmo negativo de la constante de disociación ácida. Las membranas biológicas son permeables a la forma no ionizada de la molécula del agente químico que sea suficientemente

liposoluble, y son relativamente permeables a las formas ionizadas.c) Tamaño y forma de la molécula

2.4.3.4.2.3. TAMAÑO Y FORMA DE LA MOLECULA

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular. Las moléculas grandes encuentran mayores dificultades para atravesar las membranas biológicas en comparación con las moléculas menores.

En cuanto a la forma, las moléculas esféricas presentan una mayor facilidad para atravesar las membranas biológicas que las moléculas no esféricas.

2.4.3.4.2. MECANISMOS DE ABSORCION

Es la tendencia de las moléculas en disolución para repartirse uniformemente en todo el volumen del disolvente, proceso que es inversamente proporcional al tamaño de las partículas.

Puede ser:

· Difusión simple o pasiva

· Difusión o transporte facilitado

· Transporte activo o especial

· Filtración a través de poros de la membrana

· Endocitosis

2.4.3.4.3. VIAS DE ABSORCION

2.4.3.4.4.4. POR LA PIEL Y MUCOSAS

Como tejido cutáneo se puede incluir todo aquél que recubre el cuerpo, junto con membranas mucosas y semimucosas, como labios, conjuntiva, canal auditivo externo, mucosa gingival y bucal, mucosas del recto y la vagina, además de los anexos pelos y uñas.

Del contacto de la sustancia con el tejido cutáneo puede resultar:

· Que la epidermis (con una película de grasa y sudor) actúe como una barrera efectiva

y la sustancia no la altere o dañe.

· Que la sustancia reaccione con ella, provocando irritaciones.

· Que la sustancia penetre, reaccione con

proteínas del tejido y produzca sensibilidad y reacción alérgica.

· Que la sustancia se difunda en epidermis y dermis e ingrese a la corriente sanguínea, para una posterior acción sistémica.

2.4.3.4.4.5. ABSORCION DIGESTIVA

El tubo gastrointestinal es una vía principal de absorción en la ingestión deliberada o accidental de productos potencialmente tóxicos. Aunque las sustancias se pueden absorber en cualquiera de sus secciones, debido a la gran superficie y amplia irrigación sanguínea, la absorción se ve favorecida en el intestino delgado.

2.4.3.4.4.6. ABSORCION PULMONAR

El revestimiento epitelial pulmonar es muy delgado, posee:

· Extensa área pulmonar, la amplitud del área de absorción de los alvéolos es de unos 100m2 en el adulto.

· Gran permeabilidad del epitelio alveolar.

· Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización, permitiendo una absorción rápida y eficiente hacia la sangre.

· Contacto constante con el ambiente externo, realizando su función esencial para la vida, la respiración.

· El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales, como el Sistema Nervioso Central y otros órganos sin pasar por el hígado.

Por todo esto, la absorción, especialmente de partículas de tamaño pequeño y elevado coeficiente de partición lípido/agua, se realiza con gran rapidez (ej. gases y aerosoles).

2.4.3. DISTRIBUCION

Luego de la absorción, la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos. En consecuencia, la tasa de absorción con frecuencia se estima determinando la concentración sanguínea de la

sustancia en función del tiempo después de la exposición. La distribución depende en alto grado de la difusión pasiva, ya que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro, o la membrana placentaria y llegar al feto.

Esta fase posterior a la absorción está influenciada por factores como:

· Propiedades físico-químicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.)

· Flujo de sangre a los diversos órganos

· Concentración relativa en sangre

· Tasa de penetración de la sustancia a través de las membranas

· Sitios de fijación disponibles, en el plasma y tejidos y afinidad por los mismos

Luego de la fase de distribución inicial, la tasa de penetración de una sustancia química a través de las membranas celulares y los sitios disponibles para la fijación, son los factores predominantes que influyen en la distribución final de una sustancia química en el organismo.

Un factor importante que puede afectar la distribución es la afinidad para fijarse a proteínas y otras macromoléculas del organismo.

Se ha demostrado que los xenobióticos se fijan reversiblemente con substratos como albúmina, globulinas, hemoglobulina, mucopolisacáridos, nucleoproteinas y fosfolípidos.

Una vez que se ha fijado a un constituyente corporal, la sustancia queda temporalmente localizada, lo que modifica la pauta inicial de distribución y afecta las tasas de absorción, metabolismo y eliminación.

2.4.4. BIOTRANSFORMACION

La transformación metabólica o biotransformación, es el proceso mediante el cual el organismo convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito).

El

metabolismo de los compuestos tóxicos es usualmente el mecanismo primario de destoxificación. Los metabolitos producidos son generalmente compuestos más polares que pueden fácilmente ser excretados por los riñones. Desafortunadamente ésta no es siempre la situación. Algunos productos químicos son metabolizados a compuestos que son igual o más activos que el compuesto original; tal es el caso del metanol, que puede ser oxidado a sus metabolitos intermediarios, formaldehído y ácido fórmico, antes de producir sus efectos más tóxicos.

Algunos compuestos resisten la transformación metabólica. En su mayor parte los ácidos y bases fuertes se excretan inalterados. Igualmente resisten los compuestos no polares de acción prolongada (barbital, benceno halogenado, etc.), lo que explica su lenta eliminación.

Algunos tóxicos son eliminados sin sufrir alteraciones, otros se eliminan después de una transformación, para la cual se ejecutan diversos pasos metabólicos cuya finalidad es obtener sustancias más polares, ionizables, que no sean reabsorbidas por el túbulo renal y que sean fácilmente excretadas por la orina. Si estas transformaciones no ocurrieran, los compuestos apolares, liposolubles, no serian filtrados, o serian reabsorbidos por los túbulos renales y sólo podrían excretarse junto con la bilis, en las heces y en menor proporción, en leche, sudor y saliva.

Un tóxico entonces puede ser eliminado como tal, puede ser biotransformado para hacerlo más excretable o puede ser modificado estructuralmente para disminuir o aumentar su toxicidad.

2.4.5. ELIMINACION

Las sustancias se excretan

en su forma original o como metabolitos o conjugados del compuesto "padre”, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones intestinales.

2.4. TOXICODINAMICA

La toxicodinámica es el estudio de la manera en que los agentes químicos xenobióticos ejercen sus efectos en los organismos vivos, con el objetivo de definir los procesos físico-químicos fundamentales que conducen al efecto biológico observado.

El estudio de los mecanismos por los cuales una sustancia produce un efecto tóxico permite comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico, proponer un tratamiento adecuado en aquellos casos en que se produzca una intoxicación, estudiar el desarrollo y uso de un antídoto, aplicar pruebas para la evaluación de la exposición y establecer límites permisibles de exposición.

2.5.6. MECANISMOS DE TOXICIDAD

De manera esquemática se pueden dividir en los que alteran la estructura celular y los que afectan la función celular:

2.5.7.4. ESTRUCTURA CELULAR

* Destrucción celular total

* Alteración de la membrana

* Alteración de los órganos subcelulares:

* Retículo endoplasmático

* Mitocondrias

* Ribosomas

* Lisosomas

2.5.7.5. FUNCION CELULAR

Modificación de la actividad enzimática:

* Saturación

* Inhibición

* Inducción

* Interacción con receptores endógenos

* Reducción de complejos protectores

* Desacoplamiento de proteínas transportadoras

Trastorno de los procesos regulatorios de membrana:

* Bombas iónicas

* Transporte activo

* Fosforilación oxidativa

* Modificación de la reproducción celular:

* Genotoxicidad

* Mutagénesis

* Teratogénesis

* Carcinogénesis

2.5.7. EFECTOS DE LAS SUSTANCIAS

El resultado final de la interacción de los productos con el organismo es la producción de efectos, los cuales pueden ser agudos y crónicos, locales y/o sistémicos, reversibles o irre-versibles. Los efectos pueden clasificarse del modo siguiente.

* Efecto agudo: Aquél de rápida aparición y curso (en las primeras 24 horas) producido por una sola dosis o por corta exposición a una sustancia. Ej. trastornos gastrointestinales, convulsiones, depresión respiratoria, etc.

* Efecto crónico: Consecuencia de procesos lentos y de larga duración (a menudo, pero no siempre irreversibles). Ej. Aberraciones cromosómicas, cáncer, anomalías congénitas, etc.

* Efecto local: Cambio circunscrito al lugar de contacto entre el organismo y un tóxico. Ej. dermatitis de contacto.

* Efecto sistémico: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquél por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el organismo. Ej. insuficiencia renal, alteraciones de la conciencia, etc.

Un elemento a tener presente, pues ocurre con bastante frecuencia, es la interacción entre sustancias. En este caso puede ocurrir adición de efectos, sinergismo, potenciación, antagonismo, etc.

2.5.8. RELACION DOSIS-EFECTOS

En general, una misma sustancia puede producir una variedad de efectos en el organismo, que pueden presentarse

en una amplia gama que van desde sutiles modificaciones bioquímicas o fisiológicas -a menudo sin trascendencia patológica o no adversas- hasta la muerte, pasando por cuadros clínicos específicos o inespecíficos diversos. La presentación de esta gama de efectos en la salud depende de la dosis recibida por el organismo que puede tener también varias formas de expresarse: dosis única baja o dosis única alta, dosis medianas única o múltiples, dosis bajas repetidas por largo tiempo, etc.

La relación cualitativa de los efectos que se presentan a medida que se va incrementando progresivamente la dosis es lo que se denomina la relación dosis-efecto. Esta relación tiene una connotación netamente de orden toxicológico.

Existe una relación dosis-efecto para cada sustancia. Visualmente en un eje horizontal se presentan las dosis crecientes y en un eje vertical se mencionan los efectos que aparecen a medida que se va incrementando la dosis.

2.5.9. RELACION DOSIS-RESPUESTA

Tanto en los estudios animales experimentales en laboratorio como en las poblaciones humanas se observa que un efecto específico causado por una sustancia dada presenta una distribución diferente en la población expuesta. Esta distribución adopta una curva propia que obedece fundamentalmente a la interacción entre la potencia tóxica de la sustancia y la dosis con las variaciones de sensibilidad/resistencia de los miembros de la población. La curva puede adoptar

una forma sigmoídea clásica o bien otras inclinaciones. Esta curva dosis-respuesta refleja la distribución en la población del efecto que nos interesa. El efecto

puede presentarse en función de su frecuencia o en función de su gravedad/intensidad. La curva dosis-respuesta tiene una importancia especialmente de carácter epidemiológico.

La importancia de conocer o establecer esta curva está dada por el identificar la dosis en que los miembros más sensibles de la comunidad comienzan a manifestar el primer efecto adverso (identificado en la curva dosis-efecto). Esta dosis establece el punto crítico de exposición a partir del cual se elaboran los criterios o límites seguros de exposición para los humanos, que servirán de base para establecer las normas oficiales de exposición.

2.5.10. BIBLIOGRAFIA

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