Universidad Autónoma de Sinaloa VIII-8 Arellano Rodríguez Irene del Carmen Gámez Meza Alán Hamid...
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Fármacos con efecto inotrópico positivo
Universidad Autónoma de SinaloaVIII-8
Arellano Rodríguez Irene del CarmenGámez Meza Alán HamidLey Haro Martín Manuel
Luna Valenzuela José PabloUrias Cervantes José Carlos
Padilla Duarte Karla GabrielaQuintero Leyva Fernanda
Rangel Duarte Evelyn LorenaZamora Lugo Marco Vinicio
Generalidades
• Del griego “Inos” (fuerza muscular) y “trépein” (dirigir)• Definición: Fármacos que aumentan la fuerza de
contracción del músculo cardíaco.
Insuficiencia cardíaca: el corazón no expulsa la sangre suficiente para requerimientos metabólicos de los tejidos, o sólo es capaz de hacerlo sufriendo una sobrecarga de presión.
VS
Bajo gasto
Edema pulmonar
VBT
A
B A: corazón normalB: corazón insuficienteVS: vol. SistólicoVTD: vol. Tediastólico
Mecanismo de Frank-Starling
Insuficiencia CardíacaDisfunciónVentricular
Congestión
Bajo gasto
> flujo renal
>SNS
>SRAA > Resis. Perifericas
>FC
>Postcarga
>Reabsorción Na+
>Precarga
Fibrosis y remodelado
Dilatación Hipertrofia
Clasificación Fármacos inotrópicos (+)
GRUPO FARMACOLÓGICO MECANISMO DE ACCIÓN
Moduladores de actividad enzimática
Glucósidos cardíacosBipiridinasProtectores de péptido natriurético
Sustrato enzimáticoNa+/K+-ATPasaFosfodiesterasa IIIEndopeptidasas neutras
Moduladores de receptores celulares
Agonistas adrenérgicosDopaminérgicos
Sistema de receptoresReceptores BReceptores DA
Moduladores de sensibilidad al Ca2+
Levosimendán
Sitio de acciónTroponina C
Glucósidos Cardíacos• Digital, digitálicos o glucósidos cardíacos• DIGOXINA, DIGITOXINA, OABAINA• Estructura química similar: esteroides glucosilados• Tratamiento de: ICC, flúter auricular, FA y taquicardia paroxística
supraventricular• Fijan e inhiben la subunidad Alfa fosforilada de ATPasa Na+/K+
sarcolémica Inhibe bomba Na+/K+
>Na en citosol
>Ca
>Fuerza de contracción
Potenciales tardíos
Efectos tóxicos
Pospotenciales tardíos
ARRITMIAS
Efecto Terapeutico
Na
Ca Conducto tipo L
Conducto Na
Ca
RSCa
SERCA2
PL
NCX
Ca
3Na
CaCa ATPasa
3Na
2K
ATPasa
GLUCOSIDOCARDIACO
Ext. Na: 140mM, K: 4mM
Int. Na: 10mM, K: 150mM
1
2
3
Glucósidos Cardíacos
Efectos farmacológicos y tóxicos de los digitálicos en el corazón
•Aumento de la contractilidad del miocardio y reducción de la frecuencia cardiaca.
•Prolongación del período refractario del sistema de conducción AV.
•Acortamiento del período refractario de la aurícula y del ventrículo.
•Depresión temprana de la excitabilidad de la aurícula y depresión tardía de la excitabilidad del ventrículo.
•Exaltación del automatismo de los tejidos de la aurícula, del nódulo AV y del ventrículo
•Depresión temprana de la velocidad de conducción de la aurícula, del nódulo AV y del ventrículo
•Reducción de la velocidad de conducción AV y bloqueo AV
Todos los fármacos antiarrítmicos son a la vez arrítmicos
• Incrementan contractilidad del miocardio con aumento de presión intraventricular (Ley de Frank-Starling), se acorta la sistole (mejoran signos de IC) hay aumento de eficacia cardíaca, no hay aumento del consumo de O2
Glucósidos Cardíacos
GC
Presión telediastólica del VI
Normal
Digital
Normalidad
Bajo Gasto
Adaptación, ley Starling
Corrección de IC por acción digitálica
• Los glucósidos cardíacos se diferencian por su capacidad de acumulación y en su rapidez de acción y de eliminación
Glucósidos Cardíacos
Digoxitoxina Digoxina Oubaína
Absorción gastrointestinal (%)
90-100 50-80 Muy irregular
Biotransformación hepática (%)
90 6 -
Vía principal de excresión
Renal Renal Renal
Semivida 4-6 días 36-48 horas 21 horas
TOXICIDAD• Tienen un margen de seguridad bajo, ya que la
dosis tóxica es 2-3 veces mayor que la terapeutica• Intoxicación por digitálica: inicia con perdida de
apetito, seguida de náuseas y vómitos (no por irritación local, por estimulación de zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo), síntomas intestinales como: dolor abdominal y diarrea. Si avanza inician trastornos de origen nervioso como mareos, visión confusa o coloreada de verde o amarillo y alucinaciones. También alteraciones cardiacas (disminuye periodo refractario: arritmias)
TRATAMIENTO INTOXICACIÓN• Supresión del glucósido• Antieméticos (náuseas, vómitos)• Atropina (paro sinusal, BAV)• Cloruro de potasio 4-6 g/día (trastornos del
automatismo) con suero glucosado al 10%• Difehilhidantonína (corrige conducción AV)• Licocaínas(En taquicardias ventriculares)• Anticuerpos específicos para los glucósidos
cardíacos
Glucósidos Cardíacos
CONTRAINDICACIONES• Arritmias Supraventriculares asociadas al síndrome de
preexcitación, BAV2, Sd. Del seno enfermo, Sd. Del seno carotídeo, miocardiopatía hipetrófica obstructiva, derrame pericárdico, aneurisma
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• Bloqueantes B• Colestiramina• Fenilbutazona, fenobarbital y difenilhidantoína• Quinidina
Glucósidos Cardíacos
• POSOLOGÍA
Glucósidos Cardíacos
Digitoxina
Digoxina Oubaína
Dosis total de digitalización (mg)
1,0-1,5 VO0,125-0,75 IV
1,0-2,5 VO0,75-1,5 IV
0,25-0,5 IV
Dosis de mantenimiento (mg)
0,05-0,2 VO0,05-0,1 IV
0,25-0,75 VO0,125-0,5 IV
0,25 IV
Comienzo de la acción
2-6 hrs VO1-2 hrs IV
1-2 hrs VO5-30 min IV
5-10 min
Acción máxima
8-12 hrs VO6-8 hrs IV
3-5hrs VO2-4hrs IV
45-50 min
Niveles plasmáticos (ng/ml)
16-44 0,7-1,6
Fibrilación y flúter auriculares paroxísticos• Oubaína ampollas 0,25mg IV Insuficiencia cardíaca y fibrilación y flúter auriculares crónicos:• Digoxina con dosis de impregnanción VO (1,0-2,5 – 3mg
divididos en dosis de 0,5 cada 6 horas)• Digitoxina
Glucósidos Cardíacos
DOPAMINA
• La dopamina es una catecolamina endógena que sólo tiene una utilidad limitada en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca.
Simpaticomimético
Efectos farmacológicos
• Tiene acción mixta:– α1:.– α2 – β1: ↑ liberación de noraepinefrina
– D1: Vasodilatación coronaria, renal y mesentérica
↑ FGR y natriuresis
Dosis (mcgr/kg/min) Efecto
2-5 D1
6-10 β1
>10 α1, α2
↑ presión arterial y vasoconstricción
A concentraciones bajas
Afinidad por β1
A concentraciones intermediasAfinidad por
D1
A concentraciones altas
Afinidad por α1, α2
Aplicaciones terapéuticas
Administración IV solamente
Choque cardiógeno.
Insuficiencia renal aguda.
Insuficiencia cardíaca congestiva.
Efectos adversos
• ↑ de la postcarga.• ↓ del rendimiento del ventrículo izquierdo.
Vasoconstricción a dosis altas, ocasionando:
Taquicardia.
Puede provocar isquemia en pacientes con enfermedad coronaria.
Dobutamina
Es el agonista β preferido para el tratamiento de pacientes con disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca congestiva.
Efectos farmacológicos
Interacción sobre receptores α y β.
Efectos sobre el miocardio en receptores β1.
• (-) Agonista α adrenérgico.• (+) Antagonista α adrenérgico.
Es una mezcla racémica (dos isómeros):
Efectos farmacológicos
Inotropismo positivo (↑ de la contractilidad).
Cronotropismo positivo (↑ moderado de la frecuencia cardíaca).
↑ de la conducción AV.
↑ del GC
Aplicaciones terapéuticas
Tratamiento a corto plazo de la descompensación cardíaca después de cirugía o en personas con Insuficiencia
cardíaca congestiva
Dosis
Infusiones continuas iniciales de 2-3 µg/kg/min y se va
aumentando hasta alcanzar la respuesta hemodinámica
deseada.
Sólo IV
Efectos adversos
↑ de la presión arterial.
↑ de la frecuencia cardíaca(taquicardia).
Arritmias supraventriculares o ventriculares.
FOSFODIESTERASA
Inhibidores de la
Estos fármacos tendrán los siguientes efectos:• Inhiben la F-III -> lo que se traduce AMPc intracelular • Lo que a su ves favorece la entrada de Ca en la célula y la
movilización del Ca intracelular = facilita a contracción muscular.
• Estos produce una mejora del gasto cardíaco, disminución de las resistencias vasculares pulmonar y sistémica sin aumento de la frecuencia cardíaca .
F-III
AMPc
Calcio extra c.
Calcio intra c.
Celula miocardica
Inhibidores de la Fosfodiesterasa
Clasificacion de los inhibidores de la fosfodiesterasa:
• derivados bipiridínicos (amrinona y milrinona)• imidazólicos (enoximona y piroximona) • benzimidazólicos (sulmazol y pimobendan).
Estan indicados en la IC a corto plazo los mas utilizados son los derivados de bipiridinicos.
Amrinona• Sólo se utiliza la vía i.v. • semivida es dos tres horas en personas sanas y ocho-doce IC.• Se excreta por orina en un 10-40% y el resto sufre metabolismo
hepático. • Se une a proteínas plasmáticas en un 23-35%.• Después de una inyección intravenosa el efecto máximo se alcanza
a los diez minutos y dura entre treinta minutos y dos horas .Los efectos adversos: • disfunción hepática, fiebre, hipotensión, aparición de arritmias
ventriculares o exacerbación de las mismas y trombocitopenia.
MILRINONA• Igual que amrinona, pero 15-20 veces más potente• Indicada en IC a corto plazo y solo i.v• semivida 0,8 horas en individuos sanos y de 1,7-2,7 horas
con IC. • eliminación renal (80-85%) efectos adversos :• arritmias ventriculares , hipotensión , cefalea , hipokaliemia
y trombocitopenia .
ENOXIMONA• Es un derivado imidazólico que tiene propiedades inotrópicas y
vasodilatadoras. es metabolizada en el hígado , se elimina por orina.
• La semivida en individuos sanos es de una a dos horas y en IC tres y veinte horas.
• Produce una mejora en la función ventricular sin alteraciones significativas en la frecuencia cardíaca ni en la presión arterial.
efectos adversos :• diarrea, náuseas y vómitos, cefalea, fiebre, oliguria,
trombocitopenia , elevación de las enzimas hepáticas , arritmias ventriculares y supraventriculares
Levosimendan
• Uso intrahospitalario• Insuficiencia Cardíaca
Crónica Descompensada• IV, vía periférica o
central• Dosis de carga 6-
12mcg/kg infundidos durante 10 minutos
• Seguido de infusión continua de 0.1mcg/kg/min
• Máximo 24hrs.
Levosimendan
• Sensibilizador al Ca• ↑ contractilidad al ↑ sensibilidad del
musc. Cardiaco al Ca• Inotrópico +
Levosimendan
TRES MECANISMOS DE ACCIÓN1. Sensibilización al Ca– Unión selectiva a troponina C cardíaca– ↑ fuerza contráctil sin afectar relajación
2. Apertura de canales de K en cel. musculares lisas– Vasodilatación arterial y venosa– Mejora circulación coronaria
3. Apertura de canales de K en mitocondrias de cardiomiocitos– Efecto cardioprotector
Levosimendan
Sensibilización al Ca
• Músculo cardiaco:
Miofibrillas
Filamentos Actina
Tropomiosina
Troponinas(TnC, TnL, TnT)
Filamentos Miosina
Cuando concentración ic de Ca↑, la TnC se convierte en Ca-saturada contracción.
Sensibilización al CaLevosimendan: se une selectivamente a la TnC cardiaca Ca-saturada.
-Potencia sensibilidad del miofilamento-Facilita formación puente actina-miosina.
-Incrementa la fuerza contráctil en la sístole cuando se ↑ la concentración de Ca intracel.-No deteriora la relajación durante la diástole
Sensibilización al Ca
La sensibilización al calcio con Levosimendan ofrece una contractilidad cardiaca incrementada:
• Sin ↑ el calcio intracelular• Sin ↑ el consumo de oxígeno• Sin afectar el ritmo cardiaco y la relajación
Apertura de canales de KATP en células musculares lisas vasculares
• La vasodilatación:–↓ precarga y
poscarga–Mejora aporte de
oxígeno al miocardio
Apertura de canales de KATP en las mitocondrias de los miocardiocitos
•Protege el corazón contra lesiones de reperfusión isquémicas
Farmacocinética:
• Distribución:– Volumen de distribución
0.2l/kg– Se une a albumina
• Metabolismo:– Conjugación a la
cisteinilglicina cíclica o N-acetilada y conjugados de cisteína.
– Metabolito activo OR-1896
Farmacocinética
• Eliminación y excreción:– Depuración
3.0ml/min/kg– Cmáx de
metabolitos: 2 días después de terminada la infusión
– Vida media de metabolitos: 75-80hrs
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a Levosimendan.• Hipotensión severa y taquicardia.• Marcada obstrucción mecánica que
afecta el llenado ventricular, flujo de salida o ambas.
• Deterioro renal severo (depuración creatinina <30ml/min).
• Deterioro hepático severo.• Historia de Torsade de Pointes.
Precauciones Generales
• ↓ PA sistólica y diastólica• Corregir hipovolemia antes de
infusión• Efectos sobre la PA 3-4 días• Efectos sobre la FC 7-9 días• Monitorear: ECG, PA, FC y medir
volumen urinario durante tratamiento.
INOTROPICOS DIGITALICOS
• Inhiben la bomba Na+/K+ ATPasa del sarcolema. • Aumenta la concentración intracelular de Na+,el cual se
intercambia por Ca2+. El aumento del Ca2+ intracelular es responsable del efecto inotrópico positivo (que es su efecto más importante).
• Otros efectos son cronotrópico negativo y disminución de la conducción AV por un efecto vagotónico.
• En dosis terapéuticas aumenta el tono cardíaco vagal, sobre todo a nivel sinusal y nodo A-V, lo que explica la disminución de la FC y el retraso de la conducción A-V, prolongando el período refractario del mismo.
• Sin embargo no prolonga el período refractario del músculo auricular
DIGITALICOS
• En dosis tóxicas aumenta el tono simpático central, lo que facilita la aparición de arritmias cardíacas.
• También aumenta el automatismo (nodo A-V y His Purkinje), lo que explica la frecuencia
de extrasístoles y otras arritmias.• El digitálico más utilizado es la digoxina.
DIGITALICOS
• Intoxicación Aguda: predomina la toxicidad digestiva (náuseas, vómitos y diarrea), y también hay
hiperpotasemia y bloqueo AV completo. • La forma crónica destaca la aparición de arritmias (lo
más frecuente son los extrasístoles ventriculares seguidos de los bigeminismos y lo más típico la TSV con bloqueo AV variable ) y de hipopotasemia.
• Pueden aparecer otros síntomas como alteraciones visuales (halos de colores), trastornos psíquicos, etc. El descenso del ST que puede aparecer en pacientes tratados con digoxina.
DIGITALICOS
• Digital está contraindicada en la FA con Sd. Wolf-Parkinson-White y en el bloqueo AV sin
marcapasos o en alteraciones de la conducción intraventricular.
• Hay muchos factores que incrementan la posibilidad de que aparezcan algunas situaciones incrementan la toxicidad por digoxina: hipopotasemia, la hipercalcemia, la hipomagnesemia y el hipotiroidismo.
"Un mar tranquilo nunca hizo un buen marinero." - Anónimo