UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE …repositorio.ug.edu.ec/bitstream/redug/18194/1/BCIEQ-MBC-134...

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

MAESTRÍA EN BIOQUÍMICA CLÍNICA

TRABAJO DE TITULACIÓN EXAMEN COMPLEXIVO

PARA LA OBTENCIÓN DEL GRADO DE MAGISTER EN

BIOQUÍMICA CLÍNICA

“DETECCION DE LINFOMA DE HODGKIN ASOCIADO A

ANORMALIDADES EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

MEDIANTE ANÁLISIS CLÍNICO”

AUTOR: Q.F. KARINA ALEXANDRA CORDERO LOPEZ

TUTOR: Q.F. AÍDA CASTRO POSLIGUA MSc.

GUAYAQUIL – ECUADOR

SEPTIEMBRE 2016

REPOSITORIO NACIONAL EN CIENCIAS Y TECNOLOGÍA FICHA DE REGISTRO ESTUDIO DE CASO EXAMEN COMPLEXIVO TÍTULO: DETECCION DE LINFOMA DE HODGKIN ASOCIADO A ANORMALIDADES EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL MEDIANTE ANÁLISIS CLÍNICO. AUTOR: Q.F. KARINA A. CORDERO LÓPEZ REVISORES:

INSTITUCIÓN: UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD: CIENCIAS QUÍMICAS

PROGRAMA: MAESTRÍA EN BIOQUÍMICA CLÍNICA

FECHA DE PULICACIÓN: 17-08-2016 NO. DE PÁGS: 25 ÁREA TEMÁTICA: CIENCIAS DE LA VIDA PALABRAS CLAVES: Linfoma de Hodgking, Linfoma No Hodgkin, Virus de Epstein Barr, Pediatría. RESUMEN: El cáncer, en cualquiera de sus formas, tiene mayor incidencia en el mundo y afecta a todas las edades, y aunque se realizan investigaciones para detectar su presencia, en muchos de los casos se descubren demasiado tarde. El linfoma es una forma de cáncer que presenta manifestaciones clínicas que pueden estar enmascaradas bajo una infección leve, haciendo que el tratante desvíe su diagnóstico, sobre todo cuando los signos y síntomas tanto del Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin presentan cuadros similares, razón por la cual no es posible detectarlo con la información de un examen físico, ni existe una regla para incluir biomarcadores específicos que sirvan para determinar la existencia o no de la enfermedad, lo ideal es proponer pruebas cuyos resultados determinen su estado actual como punto de partida y basándose en ellos estar orientados a pruebas más específicas. La investigación en éste caso, no sólo está basada en el análisis clínico que demuestra la situación inicial del paciente y sirve como medio de orientación para la toma de decisiones, sino que está complementada con la utilización de imágenes y otros medios exploratorios cuyos resultados en la fase de discusión sirven para establecer las razones por las que se excluyen otras patologías y permiten discernir por un diagnóstico final.

N° DE REGISTRO(en base de datos): N° DE CLASIFICACIÓN: Nº

DIRECCIÓN URL (estudio de caso en la web) www.nejm.org

ADJUNTO URL (estudio de caso en la web): www.nejm.org

ADJUNTO PDF: SI: X NO

CONTACTO CON AUTOR: Teléfono: 2888930

E-mail: [email protected]

CONTACTO EN LA INSTITUCION: Nombre:

Teléfono:

ii

CERTIFICACIÓN DEL TUTOR

En mi calidad de tutor del estudiante Q.F. KARINAALEXANDRA CORDERO

LÓPEZ, del Programa de Maestría/Especialidad BIOQUÍMICA CLÍNICA, nombrado

por el Decano de la Facultad de CIENCIAS QUÍMICAS. CERTIFICO: que el estudio

de caso del Examen Complexivo titulado: DETECCION DE LINFOMA DE

HODGKIN ASOCIADO A ANORMALIDADES EN EL TRACTO

GASTROINTESTINAL MEDIANTE ANÁLISIS CLÍNICO, en opción al grado

académico de Magíster (Especialista) en BIOQUÍMICA CLÍNICA, cumple con los

requisitos académicos, científicos y formales que establece el Reglamento aprobado

para tal efecto.

Atentamente

Q.F. AÍDA CASTRO POSLIGUA MSc.

Guayaquil, 17 de Agosto de 2016

iii

DEDICATORIA

A mi mami

A mi Esposo e Hijos

A mi papá y a mis hermanos

iv

AGRADECIMIENTO

Al Dr. Vicente Illingworth Ashton, DCP.

v

DECLARACIÓN EXPRESA

“La responsabilidad del contenido de esta Tesis de Grado, me corresponden

exclusivamente; y el patrimonio intelectual de la misma a la UNIVERSIDAD DE

GUAYAQUIL”

Q.F. KARINA ALEXANDRA CORDERO LÓPEZ

vi

ABREVIATURAS

AFP: Alfafetoproteína

CMV: Citomegalovirus

GPT: Transaminasa glutámico pirúvica

HIV: Virus de Inmunodeficiencia Humana

HTLV-1: Virus linfotrópico de células T humano Tipo I

LH: Linfoma de Hodgkin

LNH: Linfoma No Hodgkin

PCR: Proteína C Reactiva

PET-TC: Tomografía Computarizada por emisión de positrones

TC: Tomografía Computarizada

VEB: Virus de Epstein Barr

VSG: Velocidad de Sedimentación Globular

vii

TABLA DE CONTENIDOS

CERTIFICACIÓN DEL TUTOR…………………….…..………………………… iii

DEDICATORIA ………………………......…………………...…...…….....….. iv

AGRADECIMIENTO.……………………...…………….…………...…………... v

DECLARACIÓN EXPRESA ……………………………………..….………...…. vi

ABREVIATURAS…………………………………...………………...……….…. vii

TABLA DE CONTENIDOS……………………......………………...……….…. viii

INDICE DE TABLAS………………………………….....…………….….………. ix

RESUMEN ………………………………………………...….………..…………. x

ABSTRACT……………………………………………...………………………. xii

INTRODUCCIÓN …………………………………………...……...….……….….. 1

DESARROLLO ……………………………………………...…...…...………..…. 5

1. Marco Teórico …………………………………………………....…….….. 5

2. Marco Metodológico………………………………………….…………….. 8

2.1 Metodología …………………………………………...………......…..... 8

2.2 Descripción del Método ……………...……………………...….……… 8

2.2.1 Análisis de Laboratorio Clínico …..…...……………….….……. 8

2.2.2 Imagenología ………………………….....……………………… 9

2.2.3 Patología ……...……………………………..………………….. 9

2.2.4 Exploración Endoscópica ……………………………………… 10

2.3 Premisa …………………………………..…………………………….. 10

2.4 Descripción de las unidades de análisis ………...…………..…………. 12

viii

2.4.1 Análisis Químico Clínico ………….………………….……….. 12

2.4.2 Imágenes ……………………...………………………….……. 13

2.4.3 Muestras para patología ………………...……………….…….. 14

2.4.4 Endoscopía …………………….…...…………………….......... 14

2.5 Gestión de Datos …………………………….………..………...…...... 14

2.6 Criterios éticos de la Investigación ………...….…………………...…. 14

3. Resultados …………………….………………...……………………….... 15

3.1 Antecedentes de la Unidad de Análisis …………………..……...…...... 15

3.2 Presentación de resultados …………………….……...……...…....….. 15

3.2.1 Resultados basados en el laboratorio clínico ……...…..…......... 15

3.2.2 Resultados basados en imágenes …………………...………..... 18

3.2.3 Resultados basados en el estudio patológico ……...…..…......... 18

3.2.4 Resultados de la exploración endoscópica ……...……………... 19

4. Discusión ………………...…………………………………………..…..… 20

4.1 Contrastación Empírica ……………...………………………………… 20

4.2 Limitaciones ……………...…………………………………..…..……. 22

4.3 Líneas de Investigación …………………………..…….…..…..……… 22

4.4 Aspectos novedosos del estudio del caso ……………..…………..…… 23

5. Propuesta ….……………………………………………………………….. 24

Conclusiones y recomendaciones …………...……………………..……… 25

Referencias Bibliográficas …………...……..…………………………….. 26

ix

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla1. Datos de Laboratorio…………………………………………………….. 16

x

RESUMEN

Cada día el cáncer, en cualquiera de sus formas, tiene mayor incidencia

en el mundo y afecta a todas las edades, y aunque se realizan investigaciones para

detectar su presencia, en muchos de los casos se descubren demasiado tarde. El

linfoma es una forma de cáncer que presenta manifestaciones clínicas que pueden estar

enmascaradas bajo una infección leve, haciendo que el tratante desvíe su diagnóstico,

sobre todo cuando los signos y síntomas de los Linfomas de Hodgkin y No Hodgkin

presentan cuadros similares, por lo que no es posible detectarlo con la información de

un examen físico, ni existe una regla para incluir biomarcadores específicos que sirvan

para determinar la existencia o no de la enfermedad, sin embargo, se pueden incluir

como punto de partida, pruebas de laboratorio que permitan establecer el estado de la

enfermedad y basándose en ellas, orientar y seleccionar pruebas más específicas. La

investigación en éste caso, no sólo está basada en el análisis clínico que demuestra la

situación inicial del paciente y sirve como medio de orientación para la toma de

decisiones, sino que está complementada con la utilización de imágenes y otros medios

exploratorios cuyos resultados en la fase de discusión sirven para establecer las razones

por las que se excluyen otras patologías y permiten discernir por un diagnóstico final.

Palabras claves:

Linfoma de Hodgking, Linfoma No Hodking, Virus de Epstein Barr, Tracto

Gastrointestinal.

xi

ABSTRACT

Every day cancer, in any form, has more prevalence in the world and

affects all ages, and although investigations are conducted to detect its presence, in

many cases it is discovered too late. Lymphoma is a form of cancer that has clinical

manifestations that may be masked by a mild infection, causing a divert in the

diagnosis, especially when the signs and symptoms of Hodgkin's and Non-Hodgkin

are similar, so it is not possible to detect with the information of a physical

examination, nor is there a rule to include specific biomarkers to determine the

existence or not of the disease, however, laboratory test can be included as a starting

point, for establishing the status of the disease and based on them, guide and select

more specific tests. The investigation in this case, is not only based on clinical analysis

that shows the initial condition of the patient and serves as a means of orientation for

decision-making, but is complemented by the use of images and other exploration

resources which results in the discussion phase serve to establish the reasons to exclude

other pathologies and allow discern a final diagnosis.

Keywords:

Hodgkin's lymphoma, No Hodgkin's lymphoma, Epstein Barr virus, Gastrointestinal

Tract.

xii

INTRODUCCIÓN

La medicina de laboratorio amplía cada día más su ámbito de acción porque

gracias a los resultados obtenidos se llega a un diagnóstico clínico eficiente y preciso

que asegura la salud del paciente. El desarrollo de pruebas y la tecnología a utilizar

permiten que los valores de los biomarcadores encaminen al profesional médico a

establecer estrategias para llegar a un diagnóstico efectivo y precoz de enfermedades,

por lo tanto, las pruebas de laboratorio juegan un papel fundamental a la hora de tomar

decisiones en la terapéutica a utilizar.

En el análisis clínico, hay pruebas que con un solo resultado pueden establecer

el curso de una enfermedad y su tratamiento, también es necesario aclarar que las

pruebas de laboratorio no son definitivas, pero son el camino a seguir para orientar al

tratante cuando se desconoce la patología y sólo se tiene información de un examen

físico, por lo tanto, los niveles sanguíneos proporcionan la información necesaria a la

hora de la toma de decisiones. En muchos de los casos, éstos niveles revelan

resultados que no estaban considerados en la propuesta médica, el analista clínico

puede sugerir pruebas que refuercen los marcadores en investigación.

En el presente caso, se pretende detectar la presencia de un Linfoma,

inicialmente mediante exploración física considerando signos y síntomas clínicos, y

luego reforzar la información con los datos obtenidos en el laboratorio clínico, pero el

linfoma no responde a biomarcadores conocidos ni la bibliografía médica es definitiva

para dar un diagnóstico. La literatura acerca de los linfomas en general ha adolecido

de una falta de uniformidad en los diagnósticos y clasificaciones. En el caso de los

1

Linfomas Intestinales, esto no ha sido diferente, a lo largo de la historia, se han

aplicado a éstos las sucesivas clasificaciones que la comunidad médica ha generado.

(López San Román, A. Villarrubia Espinoza, J. 2011)

Los estudios han determinado que de acuerdo al tipo de Linfoma, los cuadros

clínicos presentan comportamiento diferentes de acuerdo a la edad, sin embargo no se

puede establecer desde el inicio hacia donde puede llevar la información de una

sintomatología. Existen dos clases de linfomas, el de Hodgkin y el de no Hodgkin y

su diferencia radica principalmente en las características de las células malignas, cómo

se comportan, se propagan y cómo responden al tratamiento, de modo que es

importante diferenciarlos a través de pruebas específicas de laboratorio como

una biopsia y evaluación microscópica de las células cancerígenas. (Natgeo, 2015),

cabe destacar que el uso de métodos de serológicos en corto tiempo orientan hacia el

diagnóstico evitando que se pierda tiempo valioso, tal es el caso de la prueba

serológica para detectar virus de Epstein Barr que por su relación con los linfomas

(Lynphoma Research Fundation, 2011) es importante su ensayo, sobre todo en

situaciones de emergencia, sirviendo de guía para excluir enfermedades o comenzar

un tratamiento.

Este caso cobra interés, puesto que en su evaluación, se observan

manifestaciones típicas con relación al Linfoma No Hodgkin, sin embargo las pruebas

clínicas a lo largo de su estudio indican la presencia de Linfoma de Hodgkin. La

Etiología revela que generalmente, la primera señal del linfoma de Hodgkin es una

inflamación de los ganglios linfáticos que aparece sin una causa conocida. La

enfermedad puede diseminarse a los ganglios linfáticos cercanos y más tarde al bazo,

hígado, médula ósea u otros órganos. (Gersten, 2016) Mientras que las

2

manifestaciones clínicas del LNH dependen de su presentación extranodal que es más

frecuente, e involucra a otros órganos y sistemas como cabeza y cuello, tórax,

abdomen, gónadas y hueso. (Sistema Nacional de Salud, 2011)

El caso en que se presenta ésta ambigüedad de resultados, pertenece al

Departamento de Pediatría, Radiología y Patología del Hospital general de

Massachusetts y al Departamento de Pediatría, Radiología y Patología de la Escuela

de Medicina de Harvard en Boston. Está enfocado en un menor de 12 años que acude

al hospital por presentar síntomas de malestar, fiebre, dolor abdominal y palidez, que

son el punto de partida para la investigación a continuación y que sirven para el

análisis, evaluación y diagnóstico de la enfermedad.

3

OBJETIVO GENERAL

Destacar la importancia del uso de métodos de Laboratorio Clínico que orienten

a comprobar o descartar la presencia de Linfoma de Hodgkin a corto tiempo.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Exponer la importancia de los resultados de un análisis clínico como punto

de partida en la toma de decisiones.

• Aconsejar, si es posible, algún método alternativo que contribuya a

minimizar el tiempo de espera para la detección precoz de Linfoma de

Hodgkin antes de llegar a los métodos invasivos.

• Mostrar los cuestionamientos que se presentan a la hora de interpretar los

resultados durante la evaluación del caso

• Indicar la importancia de los biomacardores para la exclusión de posibles

enfermedades con sintomatología similar.

4

1. MARCO TEÓRICO

El área investigativa de la medicina avanza a pasos acelerados para descubrir

y/o establecer métodos que permitan mitigar la acción degenerativa de las

enfermedades. Es un desafío constante al que se somete el investigador para encontrar

el origen de las anormalidades y establecer tratamiento eficaz que conlleve a la salud

del paciente. Estas investigaciones no son aisladas y van de la mano con una serie de

parámetros sean éstos físicos, bioquímicos, histológicos, genéticos, etc., sin embargo, a

pesar del arduo trabajo, cada día hay un giro en la evolución de las enfermedades que

no permiten establecer a simple vista su presencia. Detectar una enfermedad es muy

difícil, la misma anormalidad puede presentar diferente sintomatología y por lo tanto

desviar la atención del tratante. Tal es el caso del linfoma o cáncer de las células

linfáticas, cuyas manifestaciones clínicas son diferentes dependiendo de su origen y

localización.

Linfoma es el nombre de un grupo de tipos de cáncer de la sangre que

comienzan en el sistema linfático, es la segunda causa de cáncer infantil en América

Latina. (Rangel Vega, Villano Castillejos, López facio, Covarrubias Espinoza, &

Rendón García, 2013) Los dos tipos principales de linfoma son el Linfoma de Hodgkin

y el linfoma No Hodgkin. Alrededor del 90 por ciento de las personas con un

diagnóstico de linfoma, tienen linfoma No Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés); el

resto tiene linfoma de Hodgkin. (Leukemia & Lymphoma Society, 2014) El Linfoma

de Hodgkin (LH) comprende el 6% de los cánceres pediátricos, se caracteriza por la

5

presencia en ganglios linfáticos de células atípicas multinucleadas denominadas células

de Reed-Sternberg, las cuales representan el componente maligno del tumor. El nombre

de la enfermedad fue dado en honor al Dr. Thomas Hodgkin, ya que fue el primero en

identificarla en 1832. Solo fue hasta 1865 cuando el Dr. Wilks realiza una extensa

revisión de pacientes, donde se consideran los hallazgos del Dr. Hodgkin como una

nueva enfermedad y se propone el nombre de “Enfermedad de Hodgkin”. El origen del

LH parece ser unifocal y hasta en 90% de los casos presenta una diseminación linfática

por contigüidad. (Ministerio de Salud y Protección Social - Colciencias, 2013)

Los LH y LNH, tienen origen desconocido, no se sabe con certeza su origen,

pero se ha podido establecer factores de riesgo, es decir, aquello que aumenta las

probabilidades de que una persona pueda padecer la enfermedad, que deben ser

tomados en cuenta al momento de una decisión médica.

• Edad: En los casos de LH se presenta en personas de 15 – 40 años y en mayores

de 55 años, mientras que el LNH, el envejecimiento es un factor de riego

pudiendo presentarse en personas entre 60 y 69 años. Aunque en ambos casos,

dependiendo del tipo, pueden presentarse a cualquier edad.

• Sexo: Hay mayor prevalencia en hombres que en mujeres.

• Geografía y Grupos étnicos: Se observa mayor número de casos en

Norteamérica y Europa, siendo menos común en los países asiáticos, asimismo

se ha podido comprobar más casos en personas de raza blanca que en personas

de raza negra o de origen asiático.

• Deficiencia en el sistema inmunológico: el riesgo aumenta en personas que

padecen HIV, así como en personas que se encuentran inmunodeprimidas como

resultado de trasplantes o cualquier otro tratamiento médico.

6

• Infección por virus de Epstein-Barr: Las personas que han tenido

mononucleosis infecciosa que es una infección causada por el virus de Epstein-

Barr (EBV), tienen un riesgo aumentado de enfermedad de Hodgkin, donde las

células B han sufrido una mutación destructiva en el gen que activa la apoptosis,

debido a la presencia de EBV. La infección por EBV se produce en 10 a 70%

de los pacientes con linfoma clásico de Hodgkin, dependiendo del subtipo; un

porcentaje muy alto de estos pacientes tienen el subtipo de celularidad mixta de

linfoma de Hodgkin y son niños o adultos mayores (tercera edad).

• Otros: aunque se encuentran en menor número, no hay que descartar la

exposición a cierto químicos (como el benceno o pesticidas) o la exposición a

radiaciones.

7

2. MARCO METODOLÓGICO

2.1 METODOLOGÍA

Se presenta el caso de un niño de 12 años que acude al hospital con malestar

general, palidez en el rostro, fiebre y dolor abdominal. Un mes antes de la aparición de

los síntomas, el niño presentaba buena salud. Poco tiempo después, aparecen los

síntomas de forma intermitente. Inicialmente se le diagnostica una enfermedad viral,

pero debido a la persistencia de los síntomas, es ingresado a un hospital donde se le

realizan pruebas rutinarias, posteriormente, el paciente es trasladado a otro hospital

donde una vez realizado el examen físico y revisada la sintomatología, se enmarca el

estudio por etapas de investigación, iniciando con el análisis de laboratorio, luego la

investigación por imágenes, estudios patológicos y exploración endoscópica.

2.2 DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO

2.2.1. Análisis de Laboratorio Clínico

Biometría Hemática: Recuento de Glóbulos Rojos, glóbulos blancos, Hemoglobina,

hematocrito y Fórmula leucocitaria.

Marcadores Infecciosos: A las muestras del paciente se le realizan las pruebas para

descartar virus para HIV y CMV, como marcadores infecciosos.

Marcadores Reumatológicos: Se evalúa en el laboratorio el complejo de anticuerpos

ANA, anti-Ro, anti-DNA, anti-La, anti-SM, anti-RNP, como marcadores

reumatológicos, para descartar procesos inflamatorios de carácter autoinmune.

8

Marcadores Gastrointestinales: Se realiza la prueba de sangre oculta, no se realiza la

prueba de Helicobacter pylori porque ésta patología no suele producir fiebre. También

se realizan pruebas de Ac. Antigliadina IgA, Ac. Antigliadina IgG, Ac.

Antitransglutaminasa IgA, Ac. Antitransglutaminasa IgG, Ac. Endomisio IgA.

Marcadores Tumorales: Se revisan las células sanguíneas mediante frotis periférico y

se realizan pruebas complementarias de AFP y Gonadotrofina coriónica.

Otros: Examen de Orina, Cultivo de Sangre y Heces, Malaria.

2.2.2. Imagenología

Ecografía de abdomen: Se inicia un amplio estudio diagnóstico que inicialmente

incluye un examen de ultrasonido del abdomen.

Tomografía computarizada (TC): de tórax, abdomen y pelvis.

Resonancia Magnética: en pecho, abdomen y pelvis

2.2.3. Patología

Se realiza biopsia de muestras de: Ganglio linfático retroperitoneal, médula

ósea de ambas crestas iliacas, mucosa de esófago, estómago, duodeno, íleon y colon.

Tinciones de Inmunohistoquímica.

Hibridación de ARN de VEB

2.2.4 Exploración Endoscópica

Se realiza una endoscopía digestiva alta, una colonoscopía y una cápsula

endoscópica.

9

2.3 PREMISA

El paciente es ingresado al hospital e informa dolor de cabeza, náuseas, dolor

en la parte superior derecha del abdomen y en la pierna izquierda. Su temperatura es de

37.3°C y la piel se ve pálida. Además informa náuseas y diarrea ocasional. El paciente

es trasladado a otro hospital.

• Información brindada por el paciente: Náuseas, diarrea ocasional y dolor

abdominal.

• Exploración inicial: se recogen los siguientes datos:

Temperatura: 37,8°C, Estatura: 132 cm (1 ° percentil para su edad)

Peso: 26,8 kg (Percentil 1, el peso había disminuido en 1 kg <1 mes)

Masa corporal índice: 15,9 (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la

estatura en metros).

Piel: pálida, tibia y seca

Abdomen: blando, sin dolor, y no hay hepatoesplenomegalia

Latidos Cardiacos: 123 latidos/seg

El resto del examen se presenta normal.

• Niveles sanguíneos de glucosa, calcio, GPT, fosfatasa alcalina y bilirrubinas total

y directa mantienen niveles normales, al igual que los resultados de las pruebas de

función renal.

• Evaluación del Servicio de Urgencias:

Tos leve, mialgias, fatiga en aumento desde hace 1 mes, mareos ocasionales durante

las 2 últimas semanas, constante dolor periumbilical.

Heces diarias de consistencia pastosa de coloración verdosa, de vez en cuando

mezclado con algo de sangre.

10

Ha sido saludable y sus vacunas están al día, con la excepción de una vacuna contra

la influenza.

No toma ningún medicamento, ni reporta alguna alergia conocida.

Es originario del Caribe, ha llegado a los Estados Unidos 4 años antes de la

manifestación de los síntomas, es estudiante, y vive con sus padres y hermanos.

Ha visitado la República Dominicana, incluyendo un pueblo rural, 3 meses antes

del ingreso.

No hay antecedentes familiares de enfermedad de células falciformes, anemia

hereditaria, enfermedad inflamatoria intestinal, o enfermedades autoinmunes.

• Examen físico:

El paciente está delgado y se ve más joven para su edad.

Signos vitales y saturación de oxígeno: normales.

La conjuntiva y la mucosa oral están pálidas.

No hay linfadenopatía periférica palpable.

El abdomen está distendido, con leve dolor a la palpación en los cuadrantes superior

derecho e inferior izquierdo.

Revisando el estado al ingreso del paciente, no se puede determinar cuál es la

causa probable de la enfermedad puesto que los síntomas que presenta, sugieren el

diagnóstico de una enfermedad leve. Por tal motivo, se necesita la información

complementaria para establecer las posibles causas de la enfermedad que inicialmente

podrían ser de origen infeccioso, reumatológico, gastrointestinal u oncológico.

11

2.4 DESCRIPCIÓN DE LAS UNIDADES DE ANÁLISIS

2.4.1 Análisis Químico Clínico

Los análisis de sangre sirven para determinar el estado fisiológico del paciente

midiendo las cantidades de ciertos tipos de células y químicos en la sangre y aunque

no se usan para diagnosticar linfoma, son de mucha ayuda a la hora de determinar el

grado de avance del mismo. Un recuento completo de células sanguíneas, es de mucha

importancia porque se puede determinar las diferentes células en la sangre, tales como

glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. En pacientes que se sabe tienen

linfoma, los bajos recuentos de células sanguíneas pueden indicar que el linfoma está

creciendo en la médula ósea y está afectando la formación de nuevas células sanguíneas.

Además, de verificar la función renal y hepática, es importante medir los niveles de

DHL, un nivel elevado de L-lactato deshidrogenasa (LDH) predice esta complicación.

Para algunos tipos de linfoma, es recomendable realizar pruebas que

determinen si el paciente ha sido infectado con algún virus, el VIH, virus de Hepatitis

ya sean HAV, Hepatitis B o Hepatitis (HCV), porque su presencia podría afectar el

tratamiento. El virus de Epstein-Barr está implicado entre las causas del linfoma de

Hodgkin. Una gran proporción de pacientes de linfoma de Hodgkin presentan valores

altos de VEB; ello indica que un aumento en la activación del VEB puede preceder a la

presentación del linfoma de Hodgkin en algunos pacientes. Los pacientes con

antecedentes de mononucleosis infecciosa comprobada mediante serología tienen

cuatro veces más riesgo de presentar linfoma de Hodgkin positivo para VEB. (Instituto

Nacional del Cáncer , 2016)

12

Los marcadores inflamatorios PCR y Eritrosedimentación, suben y bajan de

manera diferente con la inflamación. La Proteína C Reactiva que sigue de cerca el

proceso inflamatorio subyacente, se eleva de forma aguda cuando el problema comienza

y se normaliza rápidamente cuando el problema está resuelto. La Eritrosedimentación

se eleva lentamente y se normaliza pocas semanas después de que se resuelve la

inflamación, ésta prueba es utilizada para monitorear el curso de enfermedades

inflamatorias.

A pesar de que sólo el 6% de todos los casos presentan fiebre de origen

desconocido, se debe descartar el cáncer, por lo tanto se realizan las pruebas de AFP y

Gonadotrofina coriónica

Se evalúa en el laboratorio el complejo de anticuerpos ANA, anti-Ro, anti-

DNA, anti-La, anti-SM, anti-RNP, como marcadores reumatológicos, para descartar

procesos inflamatorios de carácter autoinmune.

Las pruebas: Ac. Antigliadina IgA, Ac. Antigliadina IgG, Ac.

Antitransglutaminasa IgA, Ac. Antitransglutaminasa IgG, Ac. Endomisio IgA,se realizan

cuando hay sospecha de enfermedad celiaca. (López García, Osuna Molina, & Osuna

Molina, 2013) La prueba de sangre oculta se realiza en las heces para confirmar la

presencia de hematoquecia.

2.4.2 Imágenes

Ecografía de abdomen: La intención de esta prueba es investigar con prontitud

agrandamiento de órganos, un absceso o una masa oculta, y ganglios linfáticos

abdominales agrandados.

13

Tomografía computarizada (TC): Se realiza para comprobar la presencia de

linfadenopatías

Resonancia Magnética: Es un método para observar los grados de linfoma en

niños. Es una herramienta que ha demostrado ser muy útil para la evaluación temprana

de la enfermedad frente a un tratamiento.

2.4.3 Muestras para Patología

Se realiza la toma de muestras de tejidos para descubrir la presencia de células atípicas

y la Inmunohistoquímica para determinar la clase de Linfoma.

2.4.4 Endoscopía

Se realiza ésta exploración para determinar las causas de dolor abdominal y sangrado,

dependiendo del caso.

2.5 GESTIÓN DE DATOS

Corresponde al médico tratante, recopilar los datos, interpretarlos y establecer

el diagnóstico de la enfermedad.

2.6 CRITERIOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN

El paciente de éste caso es un menor de edad, por lo tanto corresponde a sus

padres o tutores dar la aprobación para la publicación del mismo. No está implícita

dicha aprobación en el documento, aunque cabe destacar que no se violan los derechos

de confidencialidad y privacidad del paciente porque durante la exposición del caso no

se da el nombre ni otra característica que revele su identidad o la de sus familiares.

14

3. RESULTADOS

3.1 ANTECEDENTES DE LA UNIDAD DE ANÁLISIS

Se presenta el caso de un niño de 12 años que acude al hospital con malestar

general, fiebre, dolor abdominal, y palidez; una vez atendido, es sometido a varias

pruebas de laboratorio, de imágenes, patológicas y exploratorias, con la finalidad de

llegar a un diagnóstico definitivo.

3.2 PRESENTACIÓN DE RESULTADOS

Realizadas todas las pruebas de Laboratorio, Imágenes, Patológicas y

endoscópicas en el paciente se obtienen los siguientes resultados:

3.2.1 Resultados basados en el Laboratorio Clínico (Tabla 1)

Hemograma: En los resultados de las muestras tomadas antes, durante y en

días posteriores al ingreso es evidente la anemia, presentando niveles de Glóbulos rojos,

Hemoglobina y hematocrito bajos. La fórmula leucocitaria y el recuento de glóbulos

blancos inician con normalidad, pero en los días posteriores al ingreso muestran

resultados compatibles con una infección. Al observar las células sanguíneas no se

detecta la presencia de blastos.

Electrolitos: Niveles normales

PCR y Eritrosedimentación: ambos elevados lo que indica un proceso

subagudo en el momento.

HIV y CMV: Negativos.

Ac. ANA: Positivo 1:40 (patrón moteado)

Anti-Ro, anti-DNA, anti-La, anti-SM, anti-RNP: Negativos

15

TABLA 1. Datos de Laboratorio

VARIABLE UNIDADES RANGOS DE REFERENCIA AJUSTADOS A LA EDAD

ADMISIÓN 1ER HOSPITAL

ADMISIÓN HOSPITAL

DÍAS DE HOSPITALIZACÓN

(3 – 12)

Hematocrito % 37-49 23.0 24.3 20.0

Hemoglobina g/dl 13,0 -16,0 6,7 7 5,9

Leucocitos por mm3 4500 – 13,000 8,9 10 12,44

Formula Leucocitaria

Neutrófilos % 40 - 59 53,7 49 73,2

Linfocitos % 33 - 48 29,7 33,6 19,6

Monocitos % 04-nov 12,4 12,4 4,5

Eosinófilos % 0 – 8 3,7 4,4 1,8

Basófilos % 0 – 3 0,2 0,3 0,9

Plaquetas Por mm3 150,000 – 450,000 404 387 345

VCM ft 78,0 – 98,0 63 63,9 64,1

HCM pg 25,0 – 35,0 18,4 18,4 18,9

CHCM g/dl 31,0 – 37,0 29,1 28,8 29,5

Ancho de distrib. GR % 11,5 – 14,5 20,2 20,4

Glóbulos Rojos Por mm3 4,500,000 – 5,300,000 3,650,000 3,800,000 3,120,000

Reticulocitos % 2,0 – 6,5 2,2

Eritrosedimentación mm/h 0 -13 >140

Haptoglobina mg/dl 16 – 99 429

Sodio mmol/L 135 – 145 133 137 137

Potasio mmol/L 3,40 – 5,00 3,7 4,5 4,9

Cloro mmol/L 100 – 108 93 97 100

Reserva Alcalina mmol/L 23 – 32 25 18 23

Plasma Anion Gap mmol/L 3 – 17 15 22 14

Creatinina mg/dl 0,60 – 1,50 0,6 0,54 0,35

Proteínas g/dl

Total 6,0 – 8,3 9,5 8,6 8,2

Albúmina 3,3 – 5,0 3,3 3,1 2,8

Globulinas 1,9 – 4,1 5,5 5,4

GOT U/L 10 – 40 30 42 49

DHL U/L 110 – 210 509

CK U/L 60 – 400 35

Proteína C Reactiva mg/L <8,0 143,2

Hierro ug/dl 45 – 160 22

Capac. Fijación Hierro ug/dl 230 – 404 206 *

Ferritina L 30 – 300 320

Ácido úrico mg/dl 3,6 – 8,5 1,3

IgA mg/dl 69 – 309 565

16

Ac. antigliadina IgA U/ml 0 – 15 37,02

Ac. antigliadina IgG U/ml 0 – 15 3,54

Ac. Antitransglutaminasa IgA U/ml 0 – 15 73,98

Ac. Antitransglutaminasa IgG U/ml 0 – 15 0,86

Ac. Endomisio IgA Negativo Negativo

Alfafetoproteína ng/ml <7,9 0,7

Virus de Epstein – Barr copias/ml <3,30

HIV Negativo Negativo

Virus linfotrópico de células T

Gonadotrofina coriónica <2,1 <0,1

Ac. CMV IgM Negativo Negativo

C3 mg/dl 81 – 157 251

C4 mg/dl dic-39 38

Ac. Antinucleares Pos 1:40

Ac anti-DNA Neg 1:10

Ac. Anti-Ro OD 0,00 - 19,99 1,78

Ac. Anti-La OD 0,00 - 19,100 0,41

Ac. Anti-Sm OD 0,00 - 19,101 1,64

Ac. Anti-RNP OD 0,00 - 19,102 0,78

Ac. Parvovirus B19 IgM <0,90 5,13

Ac. Parvovirus B19 IgG <0,91 0,23

Ac. Parvovirus B19 IgG Negativo

Prueba de Sangre Oculta en Heces: Negativo, no confirman la hematoquecia

reportada.

Ac. Antigliadina IgA, Ac. Antigliadina IgG, Ac. Antitransglutaminasa IgA,

Ac. Antitransglutaminasa IgG, Ac. Endomisio IgA: Resultado positivo en la

primera toma de muestra.

AFP y Gonadotrofina coriónica: Negativos.

17

3.2.2 Resultados basados en las Imágenes

Ecografía de abdomen: revela agrandamiento de múltiples ganglios

retroperitoneales y mesentéricos y las paredes de las asas del intestino delgado

engrosadas en la parte media del abdomen.

Tomografía computarizada (TC): de tórax, abdomen y pelvis se comprueban las

linfadenopatías paratraqueal, subcarinal, en el hilio, paravertebral, retroperitoneal

mesentérica así como una lesión hipodensa en el hígado y el engrosamiento en la

pared de las asas del intestino delgado.

Resonancia Magnética: revela extensa linfadenopatía en el pecho, el abdomen y la

pelvis. Intensa fijación de la sustancia en las paredes engrosadas del intestino, al

igual que una intensa captación en el lado derecho del hígado. No hay captación

anormal en el bazo.

3.2.3 Resultados basados en el Estudio Patológico

Biopsia de muestras de:

Ganglio linfático retroperitoneal: presenta

Células atípicas: Las células atípicas tienen las características de las células de

Hodgkin y células de Reed-Sternberg.

Tinciones de inmunohistoquímica: las células dieron resultados fuertemente

positivos para CD30 y débilmente para CD15

Resultado: Linfoma de Hodgkin clásico, consistente con celularidad mixta.

Médula ósea de ambas crestas ilíacas: Presenta hematopoyesis normal, no hay

evidencia de linfoma.

Mucosa del esófago, estómago, duodeno, íleon y colon: negativas para linfoma.

18

Estómago: muestra evidencia de gastritis crónica con agregados linfoides y muy

pocas bacterias de H. pylori.

Hibridación de ARN de VEB: Positivo

3.2.4 Resultados de la Exploración Endoscópica

Endoscopia digestiva alta, una colonoscopia y una cápsula endoscópica: No

muestra evidencia de hemorragia gastrointestinal reciente. La cápsula endoscópica

no muestra hallazgos consistentes con la enfermedad celíaca.

19

4. DISCUSIÓN

4.1 CONTRASTACIÓN EMPÍRICA

El paciente del caso en estudio se ha sometido a varias pruebas para detectar la

enfermedad que le provoca los síntomas, el primer hallazgo en la Biometría Hemática

es una anemia microcítica clínicamente significativa; como causa de ésta alteración

debe considerarse: la deficiencia de hierro, anemia por enfermedad crónica, talasemia o

envenenamiento por plomo. De acuerdo a los datos, el paciente no tiene antecedentes

de envenenamiento por plomo, su antecedente étnico y bajo recuento de glóbulos rojos,

no respaldan un diagnóstico de talasemia; por lo tanto, las causas se reducen a la

deficiencia de hierro, una anemia por enfermedad crónica, o ambos.

La deficiencia de hierro es la causa más común de anemia. Los pacientes

afectados clásicamente se presentan con un bajo volumen corpuscular medio, bajo nivel

de hemoglobina corpuscular media, alta amplitud de distribución de glóbulos rojos, e

hipocromía; todos estos hallazgos de laboratorio se observaron en este paciente. El nivel

de ferritina en suero es un indicador sensible y específico de deficiencia de hierro,

puesto que constituye el principal depósito de hierro en los tejidos orgánicos; aunque,

en un paciente con inflamación aguda, este nivel suele elevarse, como es el caso de éste

paciente en que está marcadamente elevado, al igual que los marcadores inflamatorios,

como el nivel de proteína C reactiva y la eritrosedimentación; de acuerdo con esto es

probable que el paciente presente anemia por enfermedad crónica.

20

La anemia por enfermedad crónica (Medicina Interna Basada en la

evidencia, 2015) puede ser el resultado de cualquier condición que se asocia con una

respuesta inflamatoria; sin embargo, un volumen corpuscular medio de menos de 70 fl

e hipocromía clínicamente significativa, rara vez se asocian con la anemia de

enfermedad crónica, pueden existir otras causas. Los marcadores inflamatorios

Proteína C Reactiva y la Eritrosedimentación se muestran elevados lo que indica un

proceso subagudo en el momento. (Arthritis Foundation, 2014)

De todas las entidades que causan la fiebre de origen desconocido, la infección

representa aproximadamente el 50% de casos, por lo tanto no se puede descartar las

infecciones de periodos de incubación largos como amebiasis, hepatitis y malaria, pero

de acuerdo a los niveles bajos de las enzimas del paciente y el resultado negativo para

malaria, se descartan ambas patologías. Tampoco se puede descartar antecedentes de

otros tipos de infección como el HIV en el que se ha podido establecer una estrecha

relación con la aparición de linfoma gastrointestinal. Los virus juegan un papel

importante en la patogénesis de los linfomas asociados al HIV, así como en alteraciones

asociadas a la infección por el VEB, los pacientes con infección por HIV y LNH se

presentan habitualmente con enfermedad avanzada y/o extraganglionar al momento del

diagnóstico en aproximadamente 80% de los casos, en general, los linfomas asociados

con la infección por HIV tienen un comportamiento biológico agresivo y rápidamente

fatal sin embargo, el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado para ambas

condiciones han mejorado significativamente el pronóstico de estos pacientes. (Avilés

Salas, Herrera Goepfert, Aguilar León, Candelaria Hernánde, & Martínez Cordero,

2011)

21

Las pruebas relacionadas con la enfermedad Celiaca como son: Ac.

Antigliadina IgA, Ac. Antigliadina IgG, Ac. Antitransglutaminasa IgA, Ac.

Antitransglutaminasa IgG, Ac. Endomisio IgA, dan un resultado positivo, pero éstos

resultados no son considerados concluyentes debido a que la enfermedad celiaca no se

manifiesta con fiebre. (Vivas Alegre & Santolaria Piedrafita, 2011)

A pesar de que sólo el 6% de todos los casos presentan fiebre de origen

desconocido, se debe descartar el cáncer. La leucemia es poco probable, porque en la

fórmula leucocitaria no se observan blastos, y la anemia parece ser un fenómeno

secundario.

Las imágenes muestran linfadenopatía que asociada con engrosamiento de la

pared intestinal presentan características compatibles con linfoma, el compromiso

extranodal (que se ve en este caso) por lo general se asocia con el linfoma no Hodgkin,

la afectación ganglionar y el bazo se asocian con un diagnóstico de linfoma de Hodgkin.

Además, en pacientes con linfoma de Hodgkin, la participación de intestino es poco

común y enfermedades hepáticas casi siempre se asocian con enfermedad esplénica.

Una confluencia de linfáticos agrandados que encierran vasos mesentéricos, que se

observa en este caso, es una característica común en el linfoma abdominal. (Ghimire,

Wu, & Zhu, 2011)

4.2 LIMITACIONES

El estudio no muestra limitaciones durante la evaluación, los analistas y

tratantes del caso mantienen comunicación constante sobre los resultados del paciente,

presentando sus puntos de vista desde diferentes áreas y haciendo uso de los recursos

disponibles para llegar a la resolución del caso.

22

4.3 LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

La etiología en la mayoría de los linfomas es desconocida, pero hoy se conoce

su origen viral. Se citan diferentes tipos de agentes virales en su etiología, como el virus

de Epstein-Barr, el virus del Sida, y el virus HTLV-1, entre otros. El linfoma gástrico

está, a menudo, ocasionado por la bacteria Helicobacter pylori. También, dentro de los

factores etiológicos, están las inmunodeficiencias, el uso de inmunosupresores que se

emplean en el trasplante de órganos (enfermedad linfoproliferativa postrasplante) y la

afectación por ciertos productos químicos como pesticidas, alimentos, disolventes o

fertilizantes. (Verdecia Cañizares, Santos Labarcena, & Lam Díaz, 2015)

Se reconoce que no existen métodos efectivos disponibles para reconocer a los

pacientes con riesgo de Linfoma. Actualmente los pacientes se identifican cuando

desarrollan linfadenopatías o síntomas extranodales asociados a la enfermedad.

(Sistema Nacional de Salud, 2011)

4.4 ASPECTOS NOVEDOSOS DEL ESTUDIO DE CASO

El caso presentado demuestra que la literatura médica no es definitiva, al

momento de la exploración médica, una de las características es la presencia de

linfadenopatías, sin embargo el paciente de éste caso no las presenta, con los resultados

de imágenes se puede establecer la presencia de linfoma por los engrosamientos

presentes en el intestino, aun así, no se puede establecer la tipología del linfoma puesto

que la ubicación extranodal del mismo lo categorizan en el tipo No Hodgkin, finalmente

es el resultado inmunohistoquímico el que revela el diagnóstico definitivo de Linfoma

de Hodgkin clásico, subtipo celularidad mixta, por lo tanto la ambigüedad presente en

el caso constituye un evento para resaltar.

23

5. PROPUESTA

En la mayoría de los casos en que el paciente presenta fiebre, el diagnóstico

apunta hacia una infección, en casos en que la etiología de una enfermedad se

desconoce, es necesario descartar las causas probables de la fiebre y proponer un

tratamiento rápido. Durante el desarrollo del caso, se consideró en el paciente la

probabilidad de que haya sido infectado por el virus de Epstein-Barr, sin embargo la

decisión de realizar una prueba que determine la existencia de la misma fue durante la

biopsia, es decir, una toma de muestra de tipo invasiva y por el método de “Hibridación

in situ” que alarga el tiempo de espera, si bien es cierto que por su alta sensibilidad ésta

técnica es más recomendada para el diagnóstico histológico, no se deben descartar los

métodos serológicos que aportan con resultados confiables y en corto tiempo.

24

CONCLUSIONES

De los resultados obtenidos en el presente caso de estudio de un paciente con

12 años de edad con malestar general, fiebre, dolor abdominal, y palidez, se concluye

que:

Salvo marcadas excepciones, es necesario realizar varias pruebas en el

laboratorio para delimitar las posibles causas de una patología.

Un solo análisis no es concluyente a la hora de tomar decisiones, se necesitan

otras técnicas que respalden el diagnóstico final.

El linfoma es una patología que de acuerdo a varios estudios está asociada a un

antecedente de infección por virus de Epstein Barr.

De acuerdo al caso presentado, los hallazgos en los estudios de imagen y la

evaluación patológica, determinan que el paciente presenta linfoma de Hodgkin

en estadio IV.

Aunque el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos intraabdominales a menudo

están involucrados en el linfoma de Hodgkin etapa avanzada, cierto compromiso

del tracto gastrointestinal es bastante raro.

RECOMENDACIONES

Utilizar métodos serológicos para virus de Epstein Barr, con menor tiempo de

espera y resultados efectivos.

Comparar la eficacia de los resultados obtenidos con pruebas serológicas vs los

resultados obtenidos por hibridación in situ.

Establecer relación tiempo de espera vs eficacia de resultados.

25

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n engl j med 374;15 nejm.org April 14, 20161466

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

Pr esen tation of C a se

Dr. Katherine L. Tuttle (Pediatrics): A 12-year-old boy was admitted to this hospital because of malaise, fevers, abdominal pain, and worsening pallor.

The patient had been well until 1 month before admission, when headache and abdominal pain developed. Examination by a school nurse revealed a temperature of 38.6°C and pale skin. A diagnosis of a viral illness was made, and follow-up with his pediatrician was recommended. When the patient was reexamined by the nurse 4 days later, the temperature was normal. The skin was pale, the pharynx was slightly erythematous, and the abdomen was tender. At follow-up visits with the school nurse 10 and 6 days before admission, the patient reported persistent upper abdominal pain; the temperature was 38.6°C at both visits.

On the day of admission, the patient reported headache, nausea, and pain in the right upper abdomen and left leg. The temperature was 37.3°C, and the skin ap-peared to be more pale. He was taken by ambulance to the emergency department of another hospital, where he reported nausea, occasional diarrhea, and abdomi-nal pain. On examination, he appeared mildly ill. The temperature was 37.8°C, the blood pressure 92/58 mm Hg, the pulse 123 beats per minute, the respiratory rate 18 breaths per minute, and the oxygen saturation 98% while he was breathing ambient air. The height was 132 cm (1st percentile for his age), the weight 26.8 kg (1st percentile; the weight had decreased 1 kg in <1 month), and the body-mass index (the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) 15.4 (9th percentile). The skin was pale, warm, and dry. The abdomen was soft and non-tender, and there was no hepatosplenomegaly; the remainder of the examination was normal. Blood levels of glucose, calcium, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, and total and direct bilirubin were normal, as were results of renal-function tests; other test results are shown in Table 1. Normal saline, acetamino-phen, and oxygen (through a nasal cannula at a rate of 2 liters per minute) were administered; the tachycardia resolved. The patient was transferred by ambulance to this hospital.

On evaluation in the emergency department, the patient reported a mild cough,

From the Departments of Pediatrics (K.R.S., C.M.E.S., A.M.F., A.M.), Radiolo‑gy (K.N.), and Pathology (L.R.Z.), Massa‑chusetts General Hospital, and the De‑partments of Pediatrics (K.R.S., C.M.E.S., A.M.F., A.M.), Radiology (K.N.), and Pa‑thology (L.R.Z.), Harvard Medical School — both in Boston.

N Engl J Med 2016;374:1466-76.DOI: 10.1056/NEJMcpc1512458Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society.

Founded by Richard C. Cabot Eric S. Rosenberg, M.D., Editor Nancy Lee Harris, M.D., Editor Jo‑Anne O. Shepard, M.D., Associate Editor Alice M. Cort, M.D., Associate Editor Sally H. Ebeling, Assistant Editor Emily K. McDonald, Assistant Editor

Case 11-2016: A 12-Year-Old Boy with Malaise, Fevers, Abdominal Pain, and Pallor

Kevin R. Schwartz, M.D., Chadi M. El Saleeby, M.D., Katherine Nimkin, M.D., Alison M. Friedmann, M.D., Aeri Moon, M.D., and Lawrence R. Zukerberg, M.D.

Case Records of the Massachusetts General Hospital

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at EMORY UNIVERSITY on May 18, 2016. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

n engl j med 374;15 nejm.org April 14, 2016 1467

Case Records of the Massachusetts Gener al Hospital

myalgias, fatigue that had been worsening for 1 month, and occasional dizziness during the pre-vious 2 weeks. He also reported nearly constant periumbilical pain that occasionally radiated to the left lower quadrant; he described the pain as “squeezing” and rated it at up to 7 on a scale of 0 to 10 (with 10 indicating the most severe pain). He had daily loose stools that were green, with occasional blood mixed in and on the toilet pa-per, but he had no increased bruising or bleeding when he brushed his teeth. He had been previ-ously healthy and his immunizations were re-portedly current, with the exception of a sea-sonal influenza vaccine. He took no medications and had no known allergies. He had been born in the Caribbean, had come to the United States 4 years earlier, was a student, and lived with his parents and two siblings. He had visited the Dominican Republic, including a rural village, 3 months before admission; he had not taken malaria prophylaxis. He had pet fish and no expo-sures to animals or sick contacts. There was no family history of sickle cell disease, other heredi-tary anemia, inflammatory bowel disease, or autoimmune diseases.

On examination, the patient was thin and ap-peared younger than his age. The vital signs and oxygen saturation (while he was breathing ambi-ent air) were normal. The conjunctiva and oral mucosa were pale. There was no palpable periph-eral lymphadenopathy. The abdomen was distend-ed, with mild tenderness on palpation in the right upper and left lower quadrants; there were ecchymoses on the shins, and the remainder of the examination was normal. A stool specimen showed no occult blood. Blood levels of glucose, phosphorus, magnesium, calcium, alkaline phos-phatase, alanine aminotransferase, and total and direct bilirubin were normal, as were results of renal-function tests. Other test results are shown in Table 1.

Dr. Katherine Nimkin: A radiograph of the abdo-men (Fig. 1) showed a moderate amount of fecal matter in the colon and no dilated bowel loops, free air, or skeletal abnormality.

Dr. Tuttle: Urinalysis revealed 1+ urobilinogen. Blood and stool specimens were sent for culture. Screening of blood specimens for malaria–specific antigens was negative and for cold agglutinins was nonreactive at a dilution of 1:16. The patient was admitted to the hospital, and additional di-agnostic tests were performed.

Differ en ti a l Di agnosis

Emergency Department Perspective

Dr. Kevin R. Schwartz: All the discussants were in-volved in the care of this child and are aware of the diagnosis. This 12-year-old boy presented with a 1-month history of intermittent and poorly localized abdominal pain, loose stools with oc-casional hematochezia, intermittent fevers, weight loss of 1 kg, and anemia. My initial differential diagnosis included infectious, rheumatologic, gas-trointestinal, and oncologic causes, but when the patient was in the emergency department, I fo-cused my workup on the finding of profound anemia.

AnemiaThe patient had clinically significant microcytic anemia. Causes of microcytic anemia include iron deficiency, anemia of chronic disease, thalassemia, and lead poisoning.1 The patient had no history of lead poisoning, and his ethnic background, high red-cell distribution width, and low red-cell count did not support a diagnosis of thalassemia. Thus, we narrowed our differential diagnosis to include iron deficiency, anemia of chronic disease, or both.

Iron deficiency is the most common cause of anemia. Affected patients classically present with a low mean corpuscular volume, low mean cor-puscular hemoglobin level, high red-cell distribu-tion width, and hypochromia; all these labora-tory findings were noted in this patient. The serum ferritin level is the most sensitive and specific in-dicator of iron deficiency.2 However, in a patient with acute inflammation, interpretation of the ferritin level can be challenging, since it is an acute-phase reactant. This patient’s ferritin level was markedly elevated, as were other inflamma-tory markers, including the C-reactive protein level and erythrocyte sedimentation rate; these findings suggest that anemia of chronic disease is most likely contributing to his anemia.

Anemia of chronic disease can result from any condition that is associated with an inflam-matory response; however, a mean corpuscular volume of less than 70 fl and clinically signifi-cant hypochromia are rarely associated with iso-lated anemia of chronic disease,3 and these find-ings prompted us to consider other underlying causes to explain this patient’s illness. Although he had evidence of anemia of chronic disease, he





VariableReference Range,

Age-Adjusted†Day of Admission,

Other HospitalOn Admission, This Hospital

Hospital Days 3–12

Hematocrit (%) 37.0–49.0 23.0 (ref 42.0–52.0) 24.3 20.0

Hemoglobin (g/dl) 13.0–16.0 6.7 (ref 14.0–18.0) 7.0 5.9

White‑cell count (per mm3) 4500–13,500 8900 (ref 4500–12,500) 10,000 12,440

Differential count (%)

Neutrophils 40–59 53.7 (ref 40–74) 49.0 73.2

Immature granulocytes 0.3 (ref 0.0–2.0)

Lymphocytes 33–48 29.7 (ref 20–50) 33.6 19.6

Monocytes 4–11 12.4 (ref 3–16) 12.4 4.5

Eosinophils 0–8 3.7 (ref 0–4) 4.4 1.8

Basophils 0–3 0.2 (ref 0–1) 0.3 0.9

Platelet count (per mm3) 150,000–450,000 404,000 387,000 345,000

Mean corpuscular volume (fl) 78.0–98.0 63.0 (ref 80.0–94.0) 63.9 64.1

Mean corpuscular hemoglobin (pg) 25.0–35.0 18.4 (ref 27.0–31.0) 18.4 18.9

Mean corpuscular hemoglobin concentration (g/dl) 31.0–37.0 29.1 (ref 32.0–36.0) 28.8 29.5

Red‑cell distribution width (%) 11.5–14.5 20.2 20.4

Erythrocyte count (per mm3) 4,500,000–5,300,000 3,650,000 (ref 4,700,000–6,100,000)

3,800,000 3,120,000

Reticulocytes (%) 2.2 (ref 2.0–6.5)

Erythrocyte sedimentation rate (mm/hr) 0–13 >140

Haptoglobin (mg/dl) 16–199 429

Sodium (mmol/liter) 135–145 133 137 137

Potassium (mmol/liter) 3.4–5.0 3.7 4.5 4.9

Chloride (mmol/liter) 100–108 93 97 100

Carbon dioxide (mmol/liter) 23–32 25 18 23

Plasma anion gap (mmol/liter) 3–17 15 22 14

Creatinine (mg/dl) 0.60–1.50 0.6 (ref 0.2–0.9) 0.54 0.35

Protein (g/dl)

Total 6.0–8.3 9.5 (ref 6.4–8.3) 8.6 8.2

Albumin 3.3–5.0 3.3 (ref 3.8–5.4) 3.1 2.8

Globulin 1.9–4.1 5.5 5.4

Aspartate aminotransferase (U/liter) 10–40 30 42 49

Lactate dehydrogenase (U/liter) 110–210 509

Creatine kinase (U/liter) 60–400 35

C‑reactive protein (mg/liter) <8.0 143.2

Iron (μg/dl) 45–160 22

Iron‑binding capacity (μg/dl) 230–404 206 (hemolyzed specimen)

Ferritin (μg/liter) 30–300 320

Uric acid (mg/dl) 3.6–8.5 1.3

IgA (mg/dl) 69–309 565

Antigliadin IgA antibodies (U/ml) 0–15 37.02

Table 1. Laboratory Data.*





also had a history of gastrointestinal bleeding, red-cell microcytosis, and hypochromia, findings that suggest a superimposed iron-deficiency anemia. These findings, taken together with the 1-month history of abdominal pain, loose stools, and weight loss, seemed to be most consistent with a diagnosis of inflammatory bowel disease, al-though other underlying inflammatory conditions were also possible and needed to be ruled out.

Dr . K e v in R . Sch wa rt z’s Di agnosis

Combined anemia of chronic disease and iron deficiency in a patient with inflammatory bowel disease.

Pediatric Hospital Medicine PerspectiveDr. Chadi M. El Saleeby: When I initially evaluated this patient, I was concerned about the fever that had been present for approximately 4 weeks with-out pattern or regularity and about the elevated C-reactive protein level and erythrocyte sedimen-tation rate. These inflammatory markers rise and fall differently with inflammation. Usually, the C-reactive protein level closely tracks the under-lying inflammatory process, rising acutely as the problem commences and subsiding quickly with its resolution. The erythrocyte sedimentation rate is slower to increase and normalizes over a period of a few weeks after the inflammation resolves. In this patient, the elevation of both the C-reactive protein level and the erythrocyte

VariableReference Range,

Age-Adjusted†Day of Admission,

Other HospitalOn Admission, This Hospital

Hospital Days 3–12

Antigliadin IgG antibodies (U/ml) 0–15 3.54

Antitransglutaminase IgA antibodies (U/ml) 0–15 73.98

Antitransglutaminase IgG antibodies (U/ml) 0–15 0.86

Endomysial IgA antibodies Negative Negative

Alpha‑fetoprotein (ng/ml) <7.9 0.7

Epstein–Barr virus nucleic acid (copies/ml) <3.30

Human immunodeficiency virus antigen and antibodies Negative

Human T‑cell lymphotropic virus I and II antibodies Negative Negative

Beta human chorionic gonadotropin <2.1 (men) <0.1

Cytomegalovirus IgM antibodies Negative Negative

C3 (mg/dl) 81–157 251

C4 (mg/dl) 12–39 38

Antinuclear antibodies Negative at 1:40 and 1:160

Positive at 1:40, speckled pattern

Anti–double‑stranded DNA antibodies Negative at 1:10 Negative at 1:10

Anti‑Ro antibodies (OD units) 0.00–19.99, negative 1.78 (negative)

Anti‑La antibodies (OD units) 0.00–19.99, negative 0.41 (negative)

Anti‑Sm antibodies (OD units) 0.00–19.99, negative 1.64 (negative)

Anti‑RNP antibodies (OD units) 0.00–19.99, negative 0.78 (negative)

Parvovirus B19 IgG antibodies (index) <0.90 5.13

Parvovirus B19 IgM antibodies (index) <0.90 0.23

Interferon‑γ release assay for tuberculosis Negative

* Ref denotes reference range at the other hospital. To convert the values for creatinine to micromoles per liter, multiply by 88.4. To convert the values for iron and iron‑binding capacity to micromoles per liter, multiply by 0.1791.

† Reference values are affected by many variables, including the patient population and the laboratory methods used. The ranges used at Massachusetts General Hospital are age‑adjusted, for patients who are not pregnant and do not have medical conditions that could affect the results. They may therefore not be appropriate for all patients.

Table 1. (Continued.)





sedimentation rate indicated a subacute, ongo-ing process.

We were also concerned about the patient’s abdominal symptoms and the reported history of intestinal bleeding. With additional question-ing, the patient’s mother reported that he had had diarrhea only once or twice during the course of his illness. Because the stool guaiac test was negative, the reported rectal bleeding was difficult to explain. Blood in the gastroin-testinal tract is a cathartic agent that accelerates defecation, and therefore subacute gastrointesti-nal bleeding, especially bleeding severe enough to cause the reported anemia, should not pro-duce the findings consistent with constipation that were seen on this patient’s radiograph of the abdomen.

Fever of Unknown OriginWith the features of the case in mind, we re-framed our working diagnosis and focused our evaluation on the causes of fever of unknown

origin, with an emphasis on the patient’s recent travels and the reported gastrointestinal symp-toms. Our initial differential diagnosis included categories of disease that cause fever of unknown origin, including infectious diseases, rheumato-logic conditions, cancer, and inflammatory bow-el disease.

Of all the entities that cause fever of unknown origin, infection accounts for approximately 50% of cases.4 In this patient, we considered salmo-nellosis, tuberculosis, endocarditis, and intraab-dominal abscess; given his relatively recent travel, we also considered infections with long incuba-tion periods, such as amebic liver abscess, viral hepatitis, and Plasmodium vivax malaria.5 However, he did not have an elevated level of hepatic en-zymes in the blood, and a rapid malaria screen was negative; these test results essentially rule out the diagnoses of malaria and viral hepatitis. Common infections, including infections with Epstein–Barr virus (EBV), cytomegalovirus, toxo-plasma, parvovirus, and other parasitic diseases, were also considered. Hepatosplenic bartonello-sis was ruled out, since there was a complete ab-sence of exposure to cats.

Of the rheumatologic conditions, we thought that polyarteritis nodosa was the most likely. Poly-arteritis nodosa is a vasculitis of the small and medium-sized arteries, and affected patients typi-cally present with systemic symptoms (e.g., fevers and weight loss) and signs of multisystem in-volvement. Abdominal pain is an early symptom, and progressive disease can cause bowel ischemia and intestinal bleeding. However, this patient had no anorexia or postprandial pain, and the ab-sence of these findings argues against a diagno-sis of vasculitis of the bowel wall; he also had no skin or renal involvement.

Of the primary gastrointestinal diseases, we thought ulcerative colitis was the most likely diagnosis. However, stool testing did not confirm the reported hematochezia, and the patient had relatively minimal abdominal findings 4 weeks after the onset of his symptoms. A very highly elevated erythrocyte sedimentation rate would be quite unusual during a flare of inflammatory bowel disease. Celiac disease and Helicobacter py-lori infection do not typically produce fever.

Although it accounts for only 6% of all cases of fever of unknown origin,4 cancer needs to be ruled out. Leukemia is unlikely in this patient, because most hematopoietic cell lines (namely,

Figure 1. Abdominal Radiograph.

A radiograph of the abdomen shows a moderate amount of stool throughout the colon and no evidence of obstruction.





white cells and platelets) were preserved, no blasts were noted on a peripheral-blood smear, and the anemia seemed to be a secondary phe-nomenon. Other possibilities include lymphoma or solid tumors (e.g., neuroblastoma), but the clinical examination did not reveal intraabdomi-nal masses or enlarged lymph nodes.

After my first evaluation of this patient, I did not have a firm sense of direction. Salmonello-sis, endocarditis, extrapulmonary tuberculosis, an intraabdominal abscess, and polyarteritis nodosa were at the top of my differential diagnosis. We therefore began a broad workup that initially in-cluded an ultrasound examination of the abdomen. The intention of this testing was to promptly in-vestigate for organ enlargement, an occult ab-scess or a mass, and enlarged abdominal lymph nodes.

Dr. Nimkin: The abdominal ultrasound exami-nation (Fig. 2A) revealed multiple enlarged ret-roperitoneal and mesenteric lymph nodes and thick-walled small-bowel loops in the anterior midabdomen. A 2-cm hypoechoic lesion was pres-ent in the liver, and the solitary right kidney had mild hydronephrosis.

Subsequent computed tomography (CT) of the chest, abdomen, and pelvis (Fig. 2B and 2C), performed after the administration of intravenous and oral contrast material, revealed paratracheal, subcarinal, right hilar, and paravertebral lymph-adenopathy, as well as a hypodense lesion in the liver and extensive retrocrural, retroperitoneal, and mesenteric lymphadenopathy. Thick-walled small-bowel loops were also present.

The differential diagnosis of lymphadenopa-thy associated with bowel-wall thickening includes lymphoma, particularly non-Hodgkin’s lymphoma. Other gastrointestinal cancers in children are very rare. Infection, particularly tuberculosis, is also a consideration; however, in patients with tuber-culosis, lymph nodes are usually hypodense and have peripheral enhancement. Patients with in-flammatory bowel disease can also have these findings on CT; however, the lymphadenopathy is rarely as extensive as it was in this case. On rare occasions, patients with connective-tissue disor-ders or sarcoidosis may have extensive abdominal lymphadenopathy, but these disorders are uncom-mon in this patient’s age group. Patients with Henoch–Schönlein purpura or celiac disease typi-cally have fewer and smaller lymph nodes than those seen in this patient. Benign lymphoprolif-

erative diseases, such as Rosai–Dorfman disease, Kikuchi–Fujimoto disease, and Castleman’s dis-ease, are rare but are also considerations in this patient.

Given the broad differential diagnosis, we next performed combined 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron-emission tomography and CT (PET-CT), which revealed extensive FDG-avid lymphadenopa-thy in the chest, abdomen, and pelvis (Fig. 2D). Intense uptake associated with the thick-walled small-bowel loops was present, as was a focus of intense uptake on the right side of the liver. No abnormal uptake was present in the spleen. These findings are consistent with stage IV lymphoma.

PET-CT is the primary method for the staging of lymphoma in children.6 Nodal and splenic in-volvement is associated with a diagnosis of Hodg-kin’s lymphoma, whereas extranodal involve-ment (which was seen in this case) is usually associated with non-Hodgkin’s lymphoma. Fur-thermore, in patients with Hodgkin’s lymphoma, bowel involvement is rare and hepatic disease is almost always associated with splenic disease. A confluence of enlarged nodes encasing mesen-teric vessels, which was seen in this case, is a common feature in abdominal lymphoma and has been described as the “sandwich sign.”7

Dr. El Saleeby: After I reviewed the findings on the imaging studies, lymphoma appeared to be the most likely diagnosis. I also thought tubercu-losis needed to be ruled out, although this diag-nosis was much less likely. In order to establish the diagnosis in this case, we asked the interven-tional radiology service to perform a CT-guided retroperitoneal lymph-node biopsy.

Dr . Ch a di M. El S a leeby ’s Di agnosis

Probable lymphoma involving the small bowel, abdominal lymph nodes, and liver, with associated anemia of chronic disease and iron deficiency; less likely intraabdominal tuberculosis.

Pathol o gic a l Discussion

Dr. Lawrence R. Zukerberg (Pathology): Examination of a core-needle biopsy specimen of a retroperito-neal lymph node showed replacement of the tissue by a mixed infiltrate composed of small lympho-cytes, histiocytes, eosinophils, and large atypical cells. The atypical cells had features of Hodgkin’s





cells and Reed–Sternberg cells, including large irregular, lobated nuclei with prominent red nu-cleoli and a moderate amount of pale cytoplasm. Immunohistochemical stains showed that these cells were strongly positive for CD30, weakly posi-tive for CD15 and PAX5, and negative for CD20. In situ hybridization of EBV-encoded RNA showed strongly positive staining of the large cells

(Fig. 3). These findings are diagnostic of classic Hodgkin’s lymphoma and are consistent with mixed cellularity.

Hodgkin’s lymphoma is, in most cases, a B-cell lymphoma that is most likely derived from a ger-minal-center B cell with destructive mutations in originally functional factor V gene rearrange-ments.8,9 EBV infection circumvents the apoptotic

Figure 2. Imaging Studies Obtained before Treatment.

A sagittal ultrasound image of the midabdomen (Panel A) shows multiple enlarged lymph nodes (arrowheads) and anterior thick‑walled small‑bowel loops (arrows). To better assess the lymphadenopathy seen on ultrasound exami‑nation, contrast‑enhanced CT of the chest, abdomen, and pelvis was performed. A coronal reformatted CT image (Panel B) shows extensive lymphadenopathy in the chest, abdomen, and pelvis (arrowheads) and a hypodense le‑sion in the liver (arrow). An axial CT image (Panel C) shows retroperitoneal lymphadenopathy (arrows), thick‑walled small‑bowel loops (arrowheads), and a solitary right kidney. To further define the extent of the disease, combined 18F‑fluorodeoxyglucose (FDG) positron‑emission tomography (PET) and CT was performed. A coronal maximum‑intensity‑projection PET image (Panel D) shows FDG‑avid lymphadenopathy in the chest, abdomen, and pelvis and focal uptake in the right side of the liver (arrow); thick‑walled small bowel‑loops also had FDG avidity (not shown).

A B

DC





pathway, which should otherwise be activated in B cells that lack a functional immunoglobulin gene. EBV infection occurs in 10 to 70% of patients with classic Hodgkin’s lymphoma, depending on sub-type; a very high percentage of these patients have

the mixed-cellularity subtype of Hodgkin’s lym-phoma and are children (such as this patient) or elderly, have immunosuppression, or are from resource-poor settings.

In this patient, examination of bone marrow–

Figure 3. Retroperitoneal Lymph Node–Biopsy Specimen.

Hematoxylin and eosin staining of the lymph node–biopsy specimen (Panels A and B) shows that the tissue is replaced by a mixed cellular infiltrate containing eosinophils, lymphocytes, histiocytes, and scattered large cells (Panel A), which are seen better at higher magnification (Panel B, arrows). Immunohistochemical staining of the large cells shows strong staining for CD30 (Panel C), weak granular staining for CD15 (Panel D), and faint nuclear staining for PAX5 (Panel E); in situ hybridization with the use of Epstein–Barr virus–encoded RNA shows strong nuclear staining (Panel F). Admixed granulocytes show strong staining for CD15 (Panel D), and B lymphocytes show strong staining for PAX5 (Panel E).

A B

DC

FE





biopsy specimens from both iliac crests showed normal hematopoiesis and no evidence of lym-phoma. Because the findings on imaging studies suggested intestinal-wall involvement, mucosal biopsies of the esophagus, stomach, duodenum, ileum, and colon were performed; the specimens were negative for lymphoma. The duodenum showed normal villous architecture but also showed a fo-cally increased number of intraepithelial lympho-cytes, a finding that is not specific and can be seen with gluten sensitivity, infection, Crohn’s disease, H. pylori gastritis, and a variety of other causes. Examination of the stomach-biopsy speci-men showed evidence of chronic gastritis with lymphoid aggregates and very few H. pylori bac-teria, features that most likely account for the findings seen in the duodenum.

Discussion of M a nagemen t

Oncology Perspective

Dr. Alison M. Friedmann: On the basis of the find-ings on imaging studies and the pathological evaluation, we determined that this patient had stage IV Hodgkin’s lymphoma with extensive su-pradiaphragmatic and infradiaphragmatic lymph-adenopathy and liver involvement. It was not clear whether the Hodgkin’s lymphoma involved the gastrointestinal tract, but the abnormalities in the abdomen on imaging studies were quite striking.

Although the liver, spleen, and intraabdomi-nal lymph nodes are often involved in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma, true involvement of the gastrointestinal tract is quite rare. Only iso-lated cases are reported in the medical litera-ture10,11; these reports indicate that the stomach is the most common site, followed by the small and large intestines and finally the esophagus. Given the rarity of involvement of the gastroin-testinal tract, this patient’s possible history of gastrointestinal bleeding, and the markedly ab-normal findings on PET-CT, we consulted with the gastroenterology service to evaluate the gas-trointestinal tract before initiating treatment for Hodgkin’s lymphoma, since it would be impor-tant to identify other serious gastrointestinal conditions that might influence the child’s treat-ment course.

Gastroenterology Perspective

Dr. Aeri Moon: The pediatric gastroenterology ser-vice was asked to see this patient, who presented

with abdominal pain, nausea, poor growth, inter-mittent rectal bleeding, and iron-deficiency ane-mia. We performed an upper endoscopy, a colo-noscopy, and a capsule endoscopy; these studies showed no evidence of recent gastrointestinal bleeding. However, since the patient’s last re-ported episode of rectal bleeding was approxi-mately 2 weeks before the admission, the timing of the capsule endoscopy may not have been optimal to identify a source of bleeding; the di-agnostic yield is much higher when the endos-copy is performed closer to the time of overt obscure gastrointestinal bleeding.12

Although initial serologic testing for celiac disease was positive, findings on examination of the duodenal-biopsy specimen were nonspecific, including normal villous architecture with in-creased intraepithelial lymphocytes, a finding seen in approximately 10 to 20% of patients with celiac disease.13 Capsule endoscopy showed no findings supportive of celiac disease. Therefore, it is not clear whether this patient has celiac disease.

It is interesting to note that the risk of non-Hodgkin’s lymphoma among patients with celi-ac disease is 2 to 3 times as high as the risk among those without celiac disease,14 and the risk is higher among patients who receive a diag-nosis of celiac disease when they are older than 50 years of age. In view of the young age of this patient and the diagnosis of Hodgkin’s lympho-ma, I believe the positive serologic testing for celiac disease is unrelated to his current presen-tation. We repeated the testing 8 months later, and it was negative. Although the negative result could be attributable to immunosuppression af-ter chemotherapy, the total level of IgA antibod-ies at the time was normal. The next step would be to repeat the serologic testing for celiac disease, and if that is positive, to perform genetic testing for celiac disease.

Finally, examination of the gastric-biopsy speci-men showed evidence of H. pylori gastritis, which may be associated with extranodal marginal-zone lymphoma in adults, but I believe it is not related to this patient’s diagnosis of Hodgkin’s lymphoma. The infection was treated with antibiotic agents and omeprazole.

Oncology Perspective

Dr. Friedmann: We invited the patient to partici-pate in a St. Jude Children’s Research Hospital clinical trial for pediatric Hodgkin’s lymphoma





(ClinicalTrials.gov number, NCT01920932) that is examining the substitution of brentuximab vedotin for vincristine in the regimen of OEPA (vincristine, etoposide, prednisone, and doxoru-bicin) followed by COPDac (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, and dacarbazine) that was developed by the German Society of Pediatric On-cology and Hematology (GPOH).15 Brentuximab vedotin is a monoclonal antibody that is linked to a toxin directed against CD30 and has substan-tial activity in Hodgkin’s lymphoma.16 The family chose not to participate, and we therefore chose to administer the standard OEPA–COPDac regi-men.15 After two cycles of OEPA, a PET scan showed that the patient had had a complete re-sponse (Fig. 4). He then received four cycles of COPDac. We did not administer radiation therapy, given the results of a Children’s Oncology Group Study that investigated the role of radiation ther-apy in patients with intermediate-risk Hodgkin’s lymphoma.17 In this trial, patients with stage IB to IVA disease and a rapid early response to treatment were randomly assigned to either receive or not receive radiation therapy. There was no difference between the two groups in treatment outcome.

The patient completed his treatment 9 months ago (15 months after he received his diagnosis). He is currently doing well and is in complete remission. His gastrointestinal bleeding did not recur after treatment started, and his anemia re-solved over the course of his treatment.

Dr. Nancy L. Harris (Pathology): It is uncommon to have liver disease without splenic involvement in classic Hodgkin’s lymphoma (according to the study on laparotomy by Kadin et al.18). Is it possible that the normal-sized spleen nonetheless had mi-croscopic involvement?

Dr. Nimkin: Microscopic involvement of the spleen should have been detected on the PET scan, which did not show increased FDG avidity in the spleen.

Dr. Friedmann: I agree that this finding is un-usual, but it is just one of many unusual features of this case.

Dr. Harris: Dr. Moon, could the initial positive serologic testing for celiac disease have been part of an autoimmune component of this patient’s Hodgkin’s lymphoma? Patients with Hodgkin’s lymphoma can have autoimmune cytopenias, but I have never heard of associated positive serologic testing for celiac disease.

Dr. Moon: The presence of antitransglutamin-

ase IgA antibodies is not specific for celiac disease but rather is a general phenomenon related to mucosal lesions. Both the expression of trans-glutaminase and the production of antitransglu-taminase IgA antibodies may be related to apop-tosis that results from mucosal damage and scarring in celiac disease but also in other intes-tinal disorders, such as inflammatory bowel disease.19 I think it is unlikely that this patient has celiac disease, although repeat testing would be reasonable.

A nat omic a l Di agnosis

Mixed-cellularity subtype of classic Hodgkin’s lym-phoma and Epstein–Barr virus infection.

This case was presented at Pediatric Grand Rounds.No potential conflict of interest relevant to this article was

reported.

Figure 4. FDG-PET Scan Obtained after Treatment.

A coronal maximum‑intensity‑projection PET image shows that the patient had a complete response; a sol‑itary right kidney is visible (arrow).





Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

We thank Dr. Stephanie Ruest (Pediatrics) and the Pediatric Grand Rounds Committee for assistance with organizing the conference.

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