Uso Seguro de

AntipsicóticosDra. Laura Elisa Montoya González

Psiquiatría HGM

Docente Universidad CES

Historia

Clorpromazina: Paul Charpentier

en 1950

1952: Primer reporte de efectividad

1952 : Reportes de efectos

extrapiramidales

Generalidades

TÍPICOS

• Bloqueo receptor D2

• Eficacia síntomas (+)

• Efectos de tipo

Extrapiramidal

• Riesgo de discinesia

tardía

• Hiperprolactinemia

ATÍPICOS

• Bloqueo D2 y 5HT-2

• Modulación receptor D2

• Eficacia síntomas (+) y (-)

• cognitivos y afectivos

• Bajo perfil SEP

• Bajo riesgo de discinesia

• No hiperprolactinemia.

CNS Drugs 2008; 22J Clin Psychiatry 71:9, September 2010

Clasificaciones

FenotiazinaAlifatica

ClorpromazinaPipotiazina

FenotiazinaPiperidinica

Tioridazina

FenotiazinaPiperazinica

Trifluoperazina

Butirofenona Haloperidol

Dibenzodiacepina Clozapina

Tienobenzodiacepina Olanzapina

Dibenzotiazepina Quetiapina

Benzisoxasole Risperidona

Mesocortical

Mesolímbica

Nigroestriada

Tuberoinfundibular

Schatzberg, AF, Nemeroff, C . The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. 4th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.

Efectos farmacológicos de los Antipsicóticos en otrosreceptores

Bloqueo 5HT2

• Ansiolítico (5HT2c), antidepresivo (5HT2a) y antipsicótico.

• Sedación, problemas eyaculatorios, aumento de peso (5HT2c)

• Mejoria de los síntomas negativos

Goodman And Gilman The Pharmacological Basis Of Therapeutics.12 Ed

Bloqueo en otros receptores

• Alfa1: Sedación

• M1: sedación

• H1: sedación

AntipsicóticosTípicos

Antagonistas de los receptores D2, en todas

las vías dopaminérgicas.

Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008

AntipsicóticosAtípicos

Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008

Olanzapina

Clozapina

Quetiapina Risperidona

Haloperidol Levomepromazina

Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008

Todos son absorbidos bien en TGI

Hipoacidez e incremento del vaciamiento gástrico puede aumentar la absorción (poco significado clínico)

Altamente liposolubles y alta unión a proteínas

Diálisis no es útil en sobredosis

Metabolizados primariamente en vías de oxidación hepáticas

Hipertensión portal o falla congestiva puede disminuir metabolismo de primer paso e incrementar la actividad

Current Drug Metabolism, 2010, Vol. 11, No. 6519

Farmacocinética

¿Cuándo se usan? ¿Cómo se usan?

Usos de los Antipsicótico

Delirium

Agitación

Alteraciones Neuropsiquiátricas

Depresión

Insomnio

Emesis Hipo Migraña Analgesia Prurito

2009 The Cochrane Collaboration

13

Principios de uso

• Siempre que sea posible identificar y tratar la

enfermedad de base

• Evitar la polifarmacia

• Identificar los síntomas específicos que quiero impactar

con el tratamiento y evaluarlos objetivamente

• Usar la dosis mínima efectiva

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. 2010

Psychiatric Care of the Medical patient. Alan Stoudemire, 2000

Antipsicóticos Típicos

Levomepro-mazina

Haloperidol

Pipotiazina

Bloqueo D2

Haloperidol en psicosis

• Es de fácil acceso

• Tableta 5 y 10 mg

• Ampolla 5 mg/ ml

•Dosis 5 – 20 mg.

•No dosis techo.

• Poco sedante

• La frecuencia de la dosis depende del grado de agitación.

Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008

Haloperidol en Delirium

• Iniciar con 0.5 – 1 mg/día VO.

•Haloperidol en gotas

5 gotas= 0.5 mg.

•Máximo 5 mg día.

•Como antipsicótico requiere 300 mg/día.

• Se usa como hipnótico.

• Tableta 25 y 100 mg.

•Gotas (1 gota = 1 mg).

• POS.

Levomepromazina (Sinogan)

Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008

Pipotiazina (Piportil)

• Antipsicótico de deposito, POS.

• Ampollas de 25 mg

•Dosis 50 – 100 mg mensuales.

• Efectos adversos se van prolongar más por ser de depósito

Antipsicóticos Atípicos

Clozapina (Leponex)

Risperidona (Risperdal)

Olanzapina (Zyprexa)

Quetiapina (Seroquel)

Paliperidona (Invega)

Ziprasidona (Geodon)

Aripiprazol (Abilify)

Asenapina (Saphris)

Antipsicóticos Atípicos

Risperidona(Risperdal)

Quetiapina(Seroquel)

Olanzapina(Zyprexa)

Clozapina (Leponex)

Bloqueo D2

Bloqueo 5HT2A H1, M1,

Clozapina

• Tabletas de 25 y 100 mg

• Dosis de 150-600mg

• Mayor eficacia.

• Opción en casosresistentes.

• Medicamento POS, de control.

Clozapina

•Único con riesgo de agranulocitosis (0.5 - 2%).• HLG seriado.

• GB < 2000 y PMN < 1000 suspender inmediatamente.

•Convulsiones (2-6%)

•Miocarditis (1 en 500 a 1 en 10000).

•Mayor riesgo metabólico.

• Sialorrea excesiva.

•Hipotensión postural severa.

Olanzapina

• Excelente antipsicótico

• Tabletas de 5 y 10 mg.

• Ampolla de 10 mg.

• En la noche.

• POS para esquizofrenia y para

TAB con estabilizador del

estado de ánimo (litio o ácido

valproico).

Quetiapina

• Presentaciones tabletas

25, 50, 100, 150, 200 y

400 mg

• Síndrome confusional.

• 12.5 – 50 mg.

• POS para esquizofrenia y

para TAB con

estabilizador del estado

de ánimo (litio o ácido

valproico).

Risperidona

• Viene en presentación de

depósito, también en

gotas.

• Tabletas 0.5, 1,2,3 mg.

• POS para esquizofrenia y

para TAB con estabilizador

del estado de ánimo (litio o

ácido valproico)

• Autismo

Principales efectos secundarios

Haloperidol.

Risperidona.

Olanzapina.

Quetiapina.

Clozapina.

Síntomas Extrapiramidales

Bloqueo D2

Síntomas Extrapiramidales

• Mayor incidencia con las piperazínicas y con las butirofenonas. Menor con los atípicos

• ACATISIA: inquietud motora incontrolable

• PARKINSONISMO: temblor en cuentamonedas, fasciesinexpresivas, marcha festinante

• DISTONÍAS AGUDAS: espasmos musculares agudos persistentes o intermitentes (retrocolis o torticolis)

• Mejoran al suspender el fármaco o con anticolinérgicos (Biperideno) ó Difenhidramina (distonías), BZD o Betabloqueadores (acatisia)

• Las Disquinesias y Distonías tardías no son más frecuentes en pacientes médicamente enfermos

• FR: exposición larga, mujer, ancianos, trastorno depresivo

• >riesgo con uso concomitante de de Anti ACH y Antagonistas DA: Amoxapina, Metoclopramida, Psicoestimulantes

Síntomas Extrapiramidales

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. 2010

Psychiatric Care of the Medical patient. Alan Stoudemire, 2000

• Acatisia 8-76% tipicos

• Parkinsonismo 40%

• Frecuencia 2-90% tipicos (Ej: OLZ 7% vs. HLP 47%)

• Poblaciones de alta riesgo: niños, adolescentes, hombres jóvenes

• Ancianos > riesgo de SEP subagudos

• 50% de las Distonías agudas ocurren en las primeras 48 h de inicio y 90% en los primeros 5 días

Tratamiento

• Leves: Anti Ach orales, moderados- severos IM o IV

• Benztropina, Difenhidramina, Trihexifenidil, propranolol, Amantadina, Bromocriptina, Biperideno

Síntomas Extrapiramidales

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. 2010

Psychiatric Care of the Medical patient. Alan Stoudemire, 2000

• Emergencia Neuropsiquiátrica

• Indicencia 1 en 500

•Rigidez muscular, temblor, hipertermia

•Cambios en el estado mental

•Rabdomiolisis (CPK), mioglobinuria, insuficienciarenal

• Factor de riesgo: Hombre, precaución con ancianosespecialmente combinación antipsicóticos e ISRS

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Síndrome NeurolépticoMaligno

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. 2010

Psychiatric Care of the Medical patient. Alan Stoudemire, 2000

Efectos Anticolinergicos

Se puede desarrollar

tolerancia a algunos efectos

anticolinergicos entre 4 y 8

semanas:

Visión borrosa

Constipación

Retención Urinaria

Boca seca

Taquicardia

Clozapina.

Quetiapina

Olanzapina.

Risperidona.

Haloperidol.

Efectos Cardiovasculares

• Hipotensión Ortostática: Clorpromazina, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina

• Síncope por hipotensión ortostática >1% de los pacientes tratados con Quetiapina y >6% cinClozapina

• Miocarditis (clozapina) 1/10.000 – 1/500. Generalmente primeras semanas de tratamiento

Expert Opin Drug Saf. 2008 March ; 7(2): 181–194.

N Engl J Med 2009;360:225-35.

Antipsicoticos e Intervalo QT

• Pimozida, Sertindol, Haloperidol y Ziprasidona se han asociado a puntas torcidas

• Incremento del riesgo: Tioridazina

Am J Psychiatry 2001; 158:1774–1782)

Circulation. 2010;122:1426-1435Drugs Aging 2009; 26 (12)

Antipsicoticos e Intervalo QT

Grado Antipsicótico primera generación

Antipsicótico de segunda generación

Alto Tioridazina Ziprasidona

Medio Clorpromazina Quetiapina

Bajo Haloperidol RisperidonaClozapina

Olanzapina

Factores de riesgo para inducir prolongación del QT

• Medicamentos con bloqueo

intrínseco de canales de potasio

• Medicamentos que prolonguen

el QT

• Dosis supraterapéuticas

• Medicamentos que ocasionen

desequilibrio hidroelectrolítico

• Infusión intravenosa rápida de

medicamentos que prolonguen

el QT

• Mujeres

• Alteraciones hidroelectrolíticas

• Bradicardia menor de 50

• Alteración cardiaca estructural

• Disfunción renal

• Disfunción hepática

• Factores genéticos

Circulation. 2010;122:1426-1435.Med Clin N Am 89 (2005) 1125–1144

Síndrome Metabólico

• El bloqueo H1 y 5HT2Caumenta el apetito

•Receptor M3 en célula betadel páncreas, estimula lasecreción de insulina.

• Algunos presentan resistencia a la insulina

• Elevación rápida de los TGC sin aumento de peso. Se desconoce el mecanismo de acción

Clozapina.

Quetiapina

Olanzapina.

Risperidona.

Haloperidol.

Pharmacology & Therapeutics 125 (2010) 169–179

Diabetes Mellitus

Journal compilation a Royal Australasian College of Physicians, 2008Rev Méd Chile 2009; 137: 1417-26)

Antipsicóticos

Atípicos

Antagonismo

recepto 5HT2A

Incremento de los

ácidos grasos libres

Inducción CYP1A2

Antagonismo

receptor 5HT2C

Hipotalámico

Alteración en

la absorción de

glucosa en

tejidos

Disminución de la

sensibilidad de insulina

Hiperglicemia

Diabetes Mellitus

Cetoacidosis diabética o

estado hiperglicémico

hiperosmolar

Alteración en la

expresión génica

de la insulina en

las células B

pancreáticas

Alteración en

la acción de

la leptina

• La toxicidad hepática por antipsicóticos tiene un amplio espectro de manifestaciones, desde hipertransaminasemiatransitoria hasta falla hepática

• El patrón de toxicidad hepática más comúnmente asociado a los antipsicóticos es el de tipo colestásico.

• Los medicamentos que se relacionan mas con este patrón son: Haloperidol y Risperidona

Reilly Th, Kirk MA. Atypical antipsychotics and newer antidepressants. Emerg Med Clin North Am. 2007 May;25(2):477-97.

Efectos adversos

Hepáticos

Efectos AdversosHematológicos

• Dentro de las principales alteraciones descritas con los antipsicóticos está la agranulocitosis, la cual se asocia, con Clozapina

• Primeras 8 a 12 semanas de tratamiento, esta alteración se presenta secundaria a mecanismos inmunes y no se relaciona con la sobredosis

• Controles periódicos con hemoleucograma: la aparición de eosinofilia se considera marcador temprano

Atypical antipsychotic drugs, Final Report Update, julio 2010

Convulsiones

41

• Riesgo con los atípicos

• Principalmente Clozapina:

Frecuencia de convulsión

1% con dosis bajas y 4,5%

con dosis de 600 mg/día

• Se recomienda titulación

lenta de la dosis

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. 2010

Psychiatric Care of the Medical patient. Alan Stoudemire, 2000

Clozapina.

Quetiapina

Olanzapina.

Risperidona.

Haloperidol.

Disfunción Sexual

42

• La disfunción sexual

secundaria

• Impotencia, priapismo

• Por antagonismo

dopaminérgico,

hiperprolactinemia y

antagonismo del receptor alfa

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. 2010

Psychiatric Care of the Medical patient. Alan Stoudemire, 2000

Risperidona.

Haloperidol.

Quetiapina

Olanzapina.

Clozapina.

Poblaciones Especiales

Psychiatry (Edgemont) 2010;7(10):25–29J Clin Psychiatry 70:3, March 2009

• Son propensos a las acciones anticolinérgicas centrales (déficit cognitivo, delirium)

• Tanto con típicos como atípicos experimentan un aumento en la incidencia de eventos fatales

• Estudio de corte transversal en US, 1 de cada 5 pacientes con demencia habían recibido antipsicótico

Uso en Ancianos

Uso en el Embarazo

Schizophrenia Bulletin vol. 36 no. 3 pp. 518–544, 2010

• El uso de antipsicóticos no es exclusivo de las patologías psiquiátricas mayores, contrario a esto su uso es frecuente en el paciente médicamente enfermo

• Hay usos no psiquiátricos cuyo cuidado y atención en efectos secundarios y uso hará partícipe al psiquiatra en este tipo de tratamientos

• Las dosis deben ser tituladas con prudencia y uso de dosis menores es lo recomendado

• Hay una amplia posibilidad de elección en cuanto a perfiles de efectos adversos, lo cual es una de las características fundamentales a tener en cuenta para el inicio de uno u otro antipsicótico

• El perfil de interacciones de los antipsicóticos podría calificarse en términos generales como seguro en el paciente médicamente enfermo, siguiendo los lineamientos en recomendaciones especiales realizadas en esta presentación

Conclusiones

• Winston W. Shen. A History of Antipsychotic Drug Development.Comprehensive Psychiatry. NOVEMBER/DECEMBER1999.

• Gary Remington. Antipsychotic Dosing: How Much but also HowOften?. Schizophrenia Bulletin vol. 36 no. 5 pp. 900–903, 2010.

• PUNEET NARANG. ANTIPSYCHOTIC DRUGS: Sudden CardiacDeath Among Elderly Patients. Psychiatry (Edgemont) 2010;7(10):25–29.

• WENDY NEIL. Antipsychotic prescribing in older people. Age andAgeing 2003; 32: 475–483.

• Verdoux H. Antipsychotic prescribing trends: a review of pharmaco-epidemiological studies. Acta Psychiatr Scand 2010: 121: 4–10.

• Salvatore Gentile. Antipsychotic Therapy During Early and LatePregnancy. A Systematic Review. Schizophrenia Bulletin vol. 36 no. 3pp. 518–544, 2010.

• Wayne A. Ray. Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of SuddenCardiac Death. N Engl J Med 2009;360:225-35.

Lecturas Recomendadas

• J.J. Sheehan. Atypical Antipsychotic Metabolism and

Excretion. Current Drug Metabolism, 2010, 11, 516-525.

• Ripu D. Jindal. Classifying Antipsychotic Agents Need

for New Terminology. CNS Drugs 2008; 22 (12): 1047-

1059.

• Jorge Sapunar. Comparación del efecto de la terapia

prolongada con antipsicóticos atípicos o

convencionales en la incidencia de diabetes mellitus 2.

Revisión sistemática y metaanálisis. Rev Méd Chile

2009; 137: 1417-1426.