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EDITORIAL

Vacunas antirrotavirus. Una vacunacin solidariapara todos los nios del mundo

F.A. Moraga Lloprea Peditrica. Hospital Universitari Vall dHebron. Universitat Autnoma de Barcelona. Barcelona. Espaa.

Correspondencia: F.A. Moraga Llop. Doctor Roux, 103, tico. 08017 Barcelona. Espaa. Correo electrnico: fmoraga@acmcb.es

La gastroenteritis por rotavirus,una enfermedad infravalorada inmunoprevenible.

La prevencin de la enfermedad diarreica aguda es toda-va uno de los retos ms importantes de la salud pblica y dela pediatra mundial, principalmente en los pases de bajarenta, donde las tasas de letalidad y hospitalizacin son ele-vadas. La diarrea es la segunda causa de mortalidad en elmundo y el rotavirus es el principal agente etiolgico en elnio menor de 5 aos, con una mayor incidencia y gravedaden lactantes y nios de 6 a 24 meses de edad. Un total de 138millones de episodios anuales de gastroenteritis por rotavirusse presentan en los pases industrializados y en desarrollo, ycorresponden a los casos que slo precisan cuidados domici-liarios (111 millones), visitas mdicas en atencin primaria(25 millones) u hospitalizaciones (2 millones)1. A los 5 aosde edad, la mayora de nios se han infectado al menos unavez, aunque las infecciones a menudo no se diagnostican, porlo que la carga que representan para el sistema de salud y lasociedad no es bien conocida. La enfermedad por rotavirusest, por tanto, infravalorada.

La gastroenteritis por rotavirus es la tercera enfermedadprevenible por vacunas que es causa de defuncin en niosmenores de 5 aos en el mundo (el 16% de la mortalidad porenfermedades inmunoprevenibles), despus de la infeccionesneumoccicas (28%) y del sarampin (21%) (datos de2002)2. En Europa, es la enfermedad prevenible por vacunasms frecuente en el nio3,4.

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estimaque el nmero de fallecimientos por infecciones por rotavirusen la infancia es 611.000, con un rango entre 454.000 y705.0005. El 80% de las defunciones ocurre en los pases delsur de Asia, del frica subsahariana y en la India, y ms de 2

millones de hospitalizaciones, un tercio de las diarreas querequieren ingreso en el hospital, tienen lugar en los pases debaja renta. Adems, mientras el nmero de ingresos y defun-ciones por diarrea en el nio ha disminuido en los ltimos 5aos, las hospitalizaciones debidas a gastroenteritis por rota-virus han aumentado. En una revisin de 41 estudios publi-cados durante el perodo 2000-2004 se comparan sus datoscon los obtenidos en trabajos aparecidos entre 1986 y 19995.El rotavirus fue la causa del 22% (17-28%) de todas las dia-rreas infecciosas que requirieron hospitalizacin en el perio-do 1986-1999, porcentaje que aument al 39% (29-45%) enlos aos siguientes (2000-2004)1,5. Este incremento se debeprobablemente a la disminucin de las diarreas causadas porbacterias y parsitos, que est en relacin con la mejora de lascondiciones higienicosanitarias, la rehidratacin oral y la te-raputica antiinfecciosa. Sin embargo, la vacunacin es elmtodo profilctico ms efectivo frente a las infecciones porrotavirus, ya que el resto de las medidas preventivas, todasmuy importantes, tiene escaso impacto sobre la morbilidad,aunque si condicionan diferencias en la letalidad.

Necesidad y prioridad de la prevencin de la diarrea por rotavirus en el mundo

En 1985, la OMS consider prioritario el desarrollo deuna vacuna para luchar contra las infecciones por rotavirus.Desde entonces varias iniciativas han intentado conseguiruna vacuna segura y eficaz. El objetivo primordial de la vacu-nacin es proteger frente a las formas graves de gastroenteri-tis, es decir, prevenir fallecimientos y hospitalizaciones, y re-ducir la morbilidad y los costes de la enfermedad. ElInstituto de Medicina de Estados Unidos (IOM), tambin

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en 1985, situ la infeccin por rotavirus en el primer lugar deuna lista de enfermedades para las que se necesitaban con ur-gencia vacunas para los pases en vas de desarrollo. Actual-mente, la OMS y la Alianza Mundial para las Vacunas y laInmunizacin (GAVI) consideran una prioridad urgente lavacunacin contra el rotavirus6.

De Quadros y Wecker, dos autoridades en programas in-ternacionales de vacunacin y en vacunas antirrotavirus, es-criban durante la Semana de Vacunacin en las Amricas de2005: Los recientes brotes de diarrea grave en AmricaCentral han impulsado a los lderes nacionales, los mdicos,las enfermeras y los padres en su lucha contra la fatal enfer-medad conocida como rotavirus... La vacunacin contra estaenfermedad mortal es la mejor manera de prevenir las muer-tes y el sufrimiento de los nios...7.

Las vacunas antirrotavirus son muy necesarias para losnios de todo el mundo, ya que ms del 95% se infecta en losprimeros 5 aos de vida y, por tanto, se puede beneficiar de lavacunacin, aunque con una diferencia fundamental. En lospases desarrollados, la diarrea por rotavirus causa visitas m-dicas, hospitalizaciones y prdidas de jornadas de trabajo delos padres, y representa un coste econmico elevado, aunquerara vez da lugar a formas graves o es causa de defuncin. Enlos pases de baja renta, la morbilidad es ms importante y lamortalidad es mayor. La vacunacin en los pases desarrolla-dos repercutir en el coste y la carga de la enfermedad, y enlos pases en desarrollo la inmunizacin evitar muertes. Conindependencia de la diferencia en la repercusin de la vacu-nacin, sta evita la enfermedad grave y la letalidad en cual-quier contexto8.

Los estudios iniciales con la vacuna rhesus-humana de-mostraron que era una vacuna eficaz y relativamente segura.Se retir del mercado por la aparicin de casos de invagina-cin intestinal en lactantes vacunados previamente, aunqueestudios posteriores confirmaron que la vacuna se asociaba ainvaginacin, pero con un riesgo inferior al calculado inicial-mente. La seguridad vacunal ha sido el obstculo ms impor-tante que se ha tenido que superar en las vacunas autorizadasen 2006.

La retirada de esta vacuna (Rotashield, Wyeth-Lederle)en 1999 dio lugar a una sensibilizacin general sobre la im-portancia de la diarrea por rotavirus y destac la necesidad dedisponer de vacunas seguras y eficaces, teniendo en cuentaque la relacin beneficio-riesgo difiere entre los pases desa-rrollados y los de baja renta9,10. Los organismos mundialesresponsables de la salud consideraron que las vacunas anti-rrotavirus tenan una mxima prioridad y se haban de desa-rrollar vacunas seguras para satisfacer las necesidades en todoel mundo. Para ello, la OMS exigi a los laboratorios que te-nan entonces vacunas en investigacin, GlaxoSmithKline yMerck &CO., Inc., que incluyesen en los ensayos clnicos unnmero elevado de sujetos que permitiese descartar la asocia-cin de la vacuna con la invaginacin intestinal.

La lucha antirrotavirus ocupa un lugar destacado en losprogramas mundiales de salud pblica y con las nuevas vacu-nas se espera cumplir los objetivos de inmunizar al 80% delos nios del mundo y disminuir en un 60% la mortalidadpor este virus en los prximos 10 aos8. La vacunacin esimportante y su inclusin en el calendario vacunal es necesa-ria, especialmente en los pases de baja renta, por el impactoy la gravedad que la infeccin tiene en estas poblaciones. Suincorporacin en el Programa Ampliado de Inmunizacin(PAI) (Expanded Programme Immunization, EPI) es unanecesidad y debera considerarse de forma urgente y priori-taria.

Primeras vacunas antirrotavirus.Estrategias de desarrollo

El desarrollo de las primeras vacunas, iniciado en el dece-nio de 1980, se basaba en el modelo jenneriano; las vacunasestaban compuestas por cepas animales, de crecimiento msfcil que las humanas, relacionadas antignicamente con ro-tavirus humanos y que originaban una respuesta inmunitariaheterotpica, como en la vacunacin de la viruela de Jenner.El primer ensayo clnico se realiz en Finlandia en 1983 conuna vacuna monovalente de una cepa bovina atenuada (RIT4237) que demostr una eficacia del 88 y el 50% en la reduc-cin de la diarrea grave y de todas las formas clnicas de dia-rrea por rotavirus, respectivamente. En estudios posterioresrealizados en frica y Per, la eficacia fue escasa y variable,probablemente porque la cepa vacunal estaba demasiado ate-nuada y adems existan otros factores en la poblacin vacu-nada (malnutricin, infecciones no tratadas, parasitosis) quepudieron interferir en la respuesta inmunitaria6,10. Una vacu-na monovalente con otra cepa de rotavirus bovino (WC3)fue evaluada tambin con resultados inconsistentes10.

Unos aos despus, en 1985, Kapikian, del Instituto Na-cional de la Salud de Estados Unidos, identific una cepa derotavirus del mono rhesus que constituy la vacuna RRV, latercera de origen animal ensayada en lactantes, que tuvo unaelevada reactogenicidad y una escasa eficacia. Posteriormen-te, Kapikian y Greenberg desarrollaron un mtodo para ge-nerar vacunas con virus obtenidos por reordenamiento gen-tico. En 1991, la Food and Drug Administration (FDA)concedi permiso a Wyeth Ayerst para fabricar una de estasvacunas, una tetravalente, y en 1998 autoriz la primera va-cuna (Rotashield) obtenida por recombinacin gentica decepas rhesus y humanas, que se retir unos meses despus6,10.

Desde el ao 2000 se ha comercializado en China unavacuna monovalente de una cepa atenuada de cordero(LLR), pero se dispone de poca informacin sobre ella10.Otras vacunas con cepas humanas neonatales se estn estu-diando en Australia, y se basan en la observacin de que losneonatos infectados por la cepa RV3, aislada en el Hospital

de Melbourne, estaban habitualmente asintomticos y que-daban protegidos frente a las formas graves de reinfeccionesen los primeros meses de vida. En Venezuela, se utiliz tam-bin una vacuna con una cepa neonatal (M37). En la Indiase han preparado 2 vacunas recombinantes bovinas-humanasde cepas neonatales (la 116E en Nueva Delhi y la I321 enBangolore)10-12.

Vacunas antirrotavirus comercializadas en Europa (2006): Rotarix y Rotateq

Despus de la retirada de Rotashield, la unidad de crite-rios observada entre la GAVI, la OMS, el Programa para unaTecnologa Apropiada para la Salud, el Rotavirus VaccineProgram, la Fundacin Bill y Melinda Gates y la Pan Ame-rican Health Organization, fue decisiva para estimular el de-sarrollo y la introduccin de vacunas frente a rotavirus, conun control riguroso y continuado de posibles efectosadversos10,13,14. La FDA quiso garantizar que la siguiente ge-neracin de vacunas fuese ms segura y estableci una pobla-cin mnima de 60.000 lactantes en los ensayos clnicos delas dos vacunas, lo que las converta en las pruebas ms am-plias y costosas de cuantas se haban efectuado con una vacu-na antes de su autorizacin. Adems, los laboratorios de lasdos vacunas seleccionaron para los ensayos clnicos slo alactantes con edades comprendidas entre las 6 y las 12-13 se-manas, un perodo en que la invaginacin natural es pocofrecuente.

GlaxoSmithKline desarroll una vacuna monovalente apartir de una cepa humana atenuada G1P[8] (RIX 4414) y,como la infeccin natural por rotavirus no guarda relacincon la invaginacin intestinal, era lgico pensar que esta va-cuna no incrementara el riesgo de padecerla. Esta vacuna(Rotarix) se aprob en Mxico en 2004, fue autorizada porla Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en febrerode 2006 y se comercializ en Espaa en julio de 2006. La va-cuna tiene tambin una eficacia demostrada frente a los sero-tipos G3, G4 y G9 ya que, al compartir P[8] con la cepa va-cunal, proporciona una proteccin homotpica; tambin eseficaz frente al G2P[4] por proteccin heterotpica, ya queno comparte la G o la P, pero s otras protenas estructuralesy no estructurales15-27. Esta proteccin heterotpica podra serimportante en un futuro si se producen cambios epidemiol-gicos con reemplazo y reemergencia de serotipos.

Merck &CO., Inc. desarroll una vacuna pentavalente,recombinante bovina-humana, que contiene 5 cepas del rota-virus bovino WC3, 4 con un gen que codifica la protenaVP7 de los rotavirus humanos (G1, G2, G3 y G4) y la quin-ta cepa que expresa la VP4 del genotipo P[8]. Como la repli-cacin intestinal de las cepas bovinas era menor que la de lascepas rhesus y la reactogenicidad fue inferior, era lgico es-

perar que la invaginacin intestinal no apareciera. Esta vacu-na (RotaTeq, Sanofi Pasteur MSD en Europa) fue autoriza-da por la FDA en febrero de 2006, por la EMEA en junio de2006 y se comercializ en Espaa en enero de 2007. La va-cuna tiene una eficacia demostrada frente a los serotipos G1,G2, G3, G4 y G9 por una proteccin homotpica15-23,28-34.Cepas recombinantes de WC3 con los serotipos G8, G9,G10 y G12 se estn desarrollando y se podran utilizar paraformular vacunas diseadas para situaciones epidemiolgi-cas pasajeras o zonas geogrficas concretas31. Esta vacuna fueincluida en el calendario 2007 de Estados Unidos35.

Las dos vacunas ofrecen una proteccin del 85-98% fren-te a las diarrea grave por rotavirus y del 70-87% para todoslas formas clnicas de gastroenteritis por rotavirus. Adems,los lactantes vacunados no tienen un mayor riesgo de invagi-nacin intestinal que los no vacunados. La administracinpor va oral, la adaptacin al calendario vacunal vigente porsu compatibilidad con el resto de vacunas y el nmero de do-sis necesarias (2-3, segn la especialidad farmacutica) debenfacilitar su inclusin en el calendario24-34. La vigilancia epide-miolgica de la incidencia de serotipos y de las reaccionesadversas, en especial la invaginacin intestinal, deben conti-nuar realizndose despus de la comercializacin de las vacu-nas18,29,36,37.

El camino del desarrollo de las vacunas antirrotavirus hasido largo y difcil. Diez aos despus de la autorizacin dela primera vacuna (1998), que luego fue retirada, disponemosde dos vacunas seguras y eficaces, que ya estn incluidas enalgunos calendarios vacunales. El impacto potencial de estavacunacin en la disminucin de la morbimortalidad infantiles evidente y significativo, especialmente en los pases mspobres del mundo37-41.

Conclusiones

1. La vacunacin antirrotavirus es una prioridad de saludpblica para los pases de renta baja y se debe incluir en el PAI.Hay que realizar todos los esfuerzos necesarios para que su in-corporacin en el calendario vacunal sea urgente y prioritaria.El cuarto Objetivo de Desarrollo del Milenio (2000) establecela reduccin en dos tercios de la mortalidad de los nios me-nores de 5 aos para el ao 2015: la vacunacin antirrotaviruses un punto importante para alcanzar este objetivo.

2. La inclusin de la vacuna antirrotavirus en el calenda-rio de vacunaciones sistemticas en los pases desarrolladosse basa en estudios epidemiolgicos, farmacoeconmicos yde eficiencia. La incidencia de gastroenteritis por rotavirus,las visitas mdicas, la hospitalizacin y los costes que origina,y el impacto de la infeccin nosocomial, son datos necesariospara la toma de decisiones en salud pblica42.

3. El papel del pediatra es primordial en el proceso deinformacin y sensibilizacin sobre las infecciones por rota-

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virus y su prevencin. Tambin es fundamental en la instau-racin, difusin y aplicacin de la vacuna43,44. Una vacunaque debera ser la vacuna de la solidaridad, para incluirla entodos los pases, como una verdadera inversin en salud.

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