Variables ImplicadasTipos de relacin D-R

dosis tiempo efecto individuo (dosis variables) poblacin (dosis diferentes)

FORMA U

En el caso de las sustancias fundamentales para las funciones fisiolgicas (vitaminas, nutrientes esenciales, etc.) la curva dosis-respuesta tiene forma de U. Esto indica que a muy bajas concentraciones aparecen efectos adversos (incluso la muerte), que disminuyen al aumentar las concentraciones; esta regin de la curva correspondera a una situacin de deficiencia. Al aumentar la dosis se llega a una zona donde no existen efectos adversos, que corresponde a una situacin de homeostasis. Sin embargo un aumento excesivo en la dosis nos sita de nuevo en la zona donde aparecen efectos txicos. No obstante, los efectos adversos observados en una situacin de sobredosis suelen ser cualitativamente diferentes de los que aparecen en la situacin de deficiencia. S, por ejemplo, altas dosis de vitamina A producen toxicidad heptica y alteraciones en el recin nacido, altas dosis de selenio pueden afectar al cerebro y altas dosis de estrgenos pueden aumentar el riesgo de cncer de mama. Sin embargo, estas sustancias son esenciales para la vida, aunque en dosis bajas.

FORMA HIPERBLICA

La representacin grfica de la relacin dosis-respuesta generalmente es una nube de puntos, pero idealmente se aproxima a una hiprbola que muestra cmo al aumentar la dosis se incrementa el efecto hasta llegar a una dosis (Dm) en que se alcanza un efecto mximo, y la curva se hace asinttica. Pero en ocasiones, la correlacin flucta y grficamente se obtiene una curva sigmoidea, que es lo que ocurre con mayor frecuencia cuando se representan los datos correspondientes a muchos individuos y varias dosis.

CURVA SIGMOIDEA

Si se utiliza un gran nmero de dosis con un gran nmero de animales para cada dosis, se obtiene una curva dosis-respuesta sigmoidea, como se ve en la figura. Esta curva sigmoidea se aproxima a una respuesta del 0% a medida que disminuye la dosis y al 100% cuando aumenta, aunque tericamente nunca pasa por los puntos 0 y 100%. Sin embargo, la dosis mnima efectiva que produce una respuesta del tipo todo o nada se llama dosis umbral, aunque no puede determinarse experimentalmente. La curva sigmoidea tiene una porcin lineal entre 16 y 84%. Estos valores representan los lmites de una desviacin estndar (S.D.) de la media en una poblacin que presenta una distribucin normal o gaussiana.

FORMA GAUSSIANA

La relacin cuantal (todo o nada) de la dosis-respuesta, como es el caso de la mortalidad, muestra una distribucin normal en el histograma de frecuencias (curva gaussiana). Los datos son los mismos que en la figura anterior, pero ahora cada barra representa el porcentaje de animales que mueren a cada dosis menos el porcentaje de los que mueren a la dosis inmediatamente inferiores. Por el contrario, en la grfica sigmoidea se representan las frecuencias acumuladas.Se observa con claridad que slo unos pocos animales responden a las dosis ms bajas as como a las ms altas. La mayora de los animales responden a dosis intermedias entre ambos extremos, y la mxima frecuencia corresponde a la porcin media del rango de dosis utilizadas. La razn de esta distribucin normal (gaussiana, simtrica o no) est en la diferente sensibilidad de los animales frente al txico, lo que se conoce como variabilidad biolgica. Aquellos animales que responden a las dosis ms bajas son los llamados hipersensibles y los que responde a las ms altas dosis seran los resistentes. La mayora de los animales responden a dosis intermedias entre ambos extremos y la mxima frecuencia corresponde a la zona media del rango de dosis utilizadas.

DOSIS RESPUESTA LINEARIZADA

Como se ha mencionado anteriormente, para poder obtener informacin relevante es necesario linearizar las curvas sigmoideas, lo cual se consigue expresando la dosis en el eje de abscisas de forma logartmica. A partir de esta curva dosis-respuesta lineal se puede calcular la DL50 y la pendiente de la recta, que son los dos parmetros que podemos utilizar para comparar la toxicidad de dos sustancias diferentes.a) La determinacin de la DL50 suele ser el primer experimento realizado con un producto qumico nuevo. La DL50 se obtiene trazando una lnea horizontal desde el 50% de mortalidad (en el eje de ordenadas) hasta la lnea dosis-efecto. En el punto de interseccin se traza una lnea vertical que corta al eje de abscisas en un punto que corresponde a la DL50. De forma similar se podran calcular las dosis letales para el 90% y 10% de la poblacin (DL90 y DL10), pero en estos extremos de la curva el rango de valores determinados por los lmites de confianza es mayor, aumentando la incertidumbre (inexactitud) del valor. b) A partir de esta representacin grfica, puede obtenerse tambin la pendiente de la recta, que sirve para comparar la toxicidad de dos o ms compuestos entre s: a mayor pendiente mayor toxicidad. Pero la DL50 no es una constante biolgica y de hecho son muchos los factores que pueden influir en su valor: raza, edad, peso, alimentacin, mtodo de administracin, volumen y tipo de suspensin, duracin de la observacin, etc. Debido a la variabilidad inherente a la DL50 se admite en la actualidad que en general es suficiente con dar el valor con un rango de magnitud como por ej. de 5 a 50 mg/Kg, 50 a 500 mg/Kg, etc.

CURVAS D-R PENDIENTE Y DL50)

En la figura se muestran las curvas dosis-respuesta para la mortalidad producida por varios compuestos. El compuesto C muestra una curva ms aplanada, de donde se deduce que se requiere un gran cambio en la dosis para obtener un cambio significativo en la respuesta. Por su parte, el compuesto B muestra una curva muy pronunciada, de manera que cambios relativamente pequeos en la dosis originan cambios importantes en la respuesta. Es evidente que la DL50 de los dos compuestos es la misma, aunque las pendientes de sus curvas dosis-respuesta son bastante distintas. Las mismas deducciones pueden hacerse a partir de las representaciones sigmoideas: a mayor pendiente mayor toxicidad.

Potencia vs eficacia

Para comparar los efectos txicos de dos sustancias deben determinarse sus respectivas curvas dosis-respuesta. Un ejemplo se muestra en la figura que aparece tras pinchar "potencia vs. eficacia": el compuesto A es ms potente que el B por su posicin relativa a lo largo del eje de abscisas, donde se representa la dosis. La potencia se refiere, pues, al rango de dosis en el cual un txico produce respuestas mayores. Por la misma razn C es ms potente que D. La mxima eficacia refleja el lmite de la curva dosis-respuesta en el eje de ordenadas. A y B tendran la misma eficacia, mientras que la mxima eficacia de C es menor que la del compuesto D. (Como puede verse la respuesta de C pierde linealidad al aumentar la dosis). ndice teraputico DL50/DE50En sentido amplio se define como la razn entre la dosis requerida para producir un efecto txico y la dosis necesaria para producir el efecto teraputico deseado. Este ndice constituye una medida aproximada de la seguridad relativa de un frmaco expresada como: TI = DL50 / DE50Cuanto mayor sea dicha relacin, mayor es la seguridad relativa del frmaco. Si, por ejemplo, la DE50 es aproximadamente 20 y la DL50 alrededor de 200, el TI = 10, nmero indicativo de un frmaco relativamente seguro. Una desventaja de usar las dosis medias efectiva y letal es que estos parmetros no indican nada sobre las pendientes de las curvas dosis-respuesta. Margen de seguridad DL1/DE99Para obviar dicha desventaja se puede usar la DE99 para el efecto deseado y la DL1, para el efecto indeseable. As obtenemos el llamado "margen de seguridad". Margen de seguridad = DL1 / DE99Este parmetro tiene poco inters cuando el producto en cuestin carece de efectos beneficiosos y la exposicin ocurre de forma continuada.

Edad. El nio pequeo presenta importantes diferencias toxicocinticas con respecto al adulto. Estas diferencias afectan a:Absorcin. El vaciamiento gstrico de los nios es ms lento; la absorcin intestinal es mayor por ser ms permeable la mucosa; el estrato crneo (protector) es ms fino, y la relacin superficie corporal/peso es 3 veces mayor que en adultos.Distribucin. El nio posee mayor proporcin de agua y una deficiente compartimentacin vascular (mayor permeabilidad). Tambin suelen tener menos albmina (dficit de protenas transportadoras), complicado por la presencia competitiva de bilirrubina. El encfalo de los nios es proporcionalmente mayor, y su barrera hematoenceflica es ms permeable que en el adulto, por lo que el acceso de los txicos al SNC es mayor. Asimismo, la funcin renal es insuficiente por estar disminuidas la filtracin y la secrecin.Metabolismo. Los procesos metablicos no estn desarrollados en los nios hasta que transcurren las primeras 8 semanas de vida, y an entonces no son lo suficientemente funcionales, de manera que la toxicidad suele ser mayor. El desarrollo de la capacidad metabolizadora con la edad es complejo y vara para cada frmaco/txico dentro de cada especie y sexo.Por su parte, los ancianos tambin presentan diferente toxicidad por causas farmacocinticas y farmacodinmicas. Entre las primeras, la absorcin no parece afectarse a pesar de tener un jugo gstrico ms cido, una menor motilidad intestinal y cierta atrofia de la mucosa. Sin embargo, la distribucin s se afecta, ya que en el anciano desciende el volumen minuto en un 30-40%, presentan tambin hipoalbuminemia lo que hace que la proporcin de txico libre sea un 15-30% mayor. Por otra parte, con la edad suele aumentar el tejido adiposo, mientras disminuyen la masa muscular y el agua total. En consecuencia, los volmenes de distribucin se modifican: aumentan para los compuestos liposolubles y disminuyen para los hidrosolubles, por lo que la concentracin en plasma de estos compuestos ser menor y mayor, respectivamente, con relacin al sujeto joven. En cuanto a la eliminacin, hay que tener en cuenta que con la edad disminuye el flujo renal y la filtracin glomerular. Esto se agrava si coinciden determinados trastornos (insuficiencia cardaca, hipotensin y patologas renales), en cuyo caso se prolonga la vida media de los frmacos y txicos en los ancianos. Con respecto al metabolismo, la disminucin del flujo sanguneo heptico as como la masa heptica en teora podran afectar la capacidad metabolizadora del anciano sano. Se ha comprobado que el anciano tiene disminuidos los procesos de glucuronoconjugacin. Por otro lado, las ratas viejas presentan un deterioro de la actividad enzimtica (por disminucin del citocromo P-450).