Vías aéreas o respiratoriass54dc30c9791d7d8c.jimcontent.com/download/version/1347235513/mo… ·...

Vías aéreas o respiratorias

Formas administraciónpulmonar

Formas administración nasal

Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra

Formas Víaa Aéreas: formas pulmonaresJuan M. Irache

1. Introducción��Mucosas vías aéreas

- vías aéreas superiores: fosas nasales y sinus, boca, faringe, laringe- vía pulmonar: tráquea, bronquios, alvéolos pulmonares

��Farmacopea distingue- gargarismos (lavado garganta), colutorios (mucosa bucal y garganta)- preparaciones nasales

gotas nasales y aerosoles nasalespolvos nasalespreparaciones semisólidas nasalesdisoluciones para el lavado nasalbarras nasales

- preparaciones para inhalación (aerosoles)nebulizadoresinhaladores presurizadosinhaladores de polvo seco

- Otras gases anestésicos...��Clasificación según el modo de administración (nariz o/y boca)

- formas rinofaríngeas: instilaciones nasales (pediatría), aerosoles, inhaladores nasales

- formas bucofaríngeas: colutorios, aerosoles bucales- formas rino-bucofaríngeas: preparaciones para inhalación



2. Preparaciones para inhalaciónPreparaciones sólidas o líquidas, destinadas a su administración a los pulmones, como vapores o aerosoles, con objeto de lograr un efecto local o general. Contienen uno o más p.a. disueltos o dispersados en un vehículo adecuado. Dependiendo del tipo, pueden contener agentes propelentes, co-disolventes, diluyentes, conservantes, agentes solubilizantes y estabilizantes. Los excipientes no afectan adversamente a la mucosa del TR ni a sus cilios. Se presentan en envases multidosis o unidosis.Las preparaciones destinadas a ser administradas en forma de aerosoles(dispersión de partículas sólidas o líquidas en un gas) se administran empleando uno de los siguientes dispositivos:

- Nebulizadores- Inhaladores presurizados con válvula dosificadora- Inhaladores de polvo seco

Pueden distinguirse preparaciones líquidas para inhalación: preparaciones destinadas a ser convertidas en vapor, preparaciones líquidas para nebulización, preparaciones en envase a presión con válvula dosificadora.

ENSAYOSEl tamaño de las partículas del aerosol que se van a inhalarControl de la uniformidad de la dosis emitida Ensayos de fugas: inhaladores en envase a presión con válvula dosificadora Contaminación por partículas extrañas.



2.1. Preparaciones para inhalación: características

�� Ventajas aerosoles (Inhalables)- Método no invasivo para administrar fármacos en la circulación sistémica

aplicable a moléculas que sólo puedan administrarse por vía i.v.- Vectorización efectiva del pulmón para ciertas enfermedades respiratorias

enfisema, asmauso de menor Q fármaco que si se administra por vía oral/ parenteral

- Permite acciones rápidas (casos de urgencia)más rápido vía oral/s.c.beneficioso en el tratamiento daño, dolor, espasmos, anxiedad, anafilaxia, arritmias, crisis cardiacas, crisis hipertensivas



Aplicaciones de la Vía inhalatoria

ProteinasPéptidos

AsmaEnfisemaCOPD

Irritan TGINecesario rápida acciónEvitar efecto 1er paso

Macromoléculas

Enfermedadesrespiratorias

Administraciónsistémica

• Sistemas de administracionpulmonar avanzados:enfisema genético (alpha-1 proteinase inhibitor)transplantes (ciclosporina)infecciones (antibioticos)• Futuro:administración de insulinaaplicación al tratamiento de fibrosis quísticatuberculosis, cancer de pulmón, hipertensión pulmonar primaria, etc...





2.2. Preparaciones líquidas para inhalación: características

�� ClasificaciónDisoluciones o dispersiones. Las dispersiones son fácilmente dispersables por agitación y permanecen lo bastante estables como para permitir la administración de la dosis correcta. Se pueden distinguir tres tipos de preparaciones:- en envase a presión con válvula dosificadora para inhalación- destinadas a ser convertidas en vapor- líquidas para nebulización



3. Preparaciones destinadas a ser convertidas en vapor

Son disoluciones, dispersiones o preparaciones sólidas. Normalmente se adicionan sobre agua caliente y se inhala el vapor

generado.



4. Líquidos para nebulización�� Definición (Ph.E.)

Los líquidos para inhalación destinados a ser convertidos en aerosoles por un nebulizador de operación continua o provisto de válvula dosificadora son disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones líquidas para nebulización en forma concentrada para empleo en nebulizadores de operación continua se diluyen antes de su uso hasta el volumen prescrito con el líquido prescrito. Los líquidos para nebulización pueden prepararse también a partir de polvos. Las suspensiones y emulsiones son dispersables por agitación y permanecen estables para permitir administrar dosis correcta.Las preparaciones acuosas para nebulización que se presentan en envases multidosis pueden contener un conservante antimicrobianos apropiado en concentración adecuada, a no ser que la preparación posea de por sípropiedades antimicrobianas adecuadas.�� Formulación

- cosolventes o solubilizantes adecuados para incrementar solubilidad p.a.(s)- pH preparado líquido en nebulizadores operación continua no menor de 3 ni mayor de 8,5

- conservante si preparación no posee propiedades antimicrobianas



4.1. Líquidos para nebulización: nebulizadoresLos nebulizadores de operación continuason dispositivos que transforman los líquidos en aerosoles por medio de gases a alta presión, vibración ultrasónica u otros medios. Permiten que la dosis se inhale a una velocidad adecuada y con un tamaño de las partículas que garantice que la preparación se deposite en los pulmones.Los nebulizadores con válvula dosificadora son dispositivos que transforman los líquidos en aerosoles por medio de gases a alta presión, vibración ultrasónica u otros medios. El volumen del líquido a nebulizar está dosificado, de manera que la dosis pueda inhalarse con una sola inspiración - El fármaco es inhalado a través mascarilla

- Dosis fármaco mayor que aerosoles- Duración inhalación dosis : 10-15 min- Sistemas adecuados para el tratamiento

crisis agudas- Se nebulizan soluciones (suspensiones)- Forma de tratamiento eficacia reconocida



4.1.1. Dispositivos por ultrasonidos

Generador de alta frecuencia

Producto nebulizado

Cristal piezoeléctrico



4.1.2. Dispositivos Air-jet

Salida de producto

nebulizado

Entrada de gas

Area de P negativa

ChorroDeflector

Preparado para

nebulizar



5. Preparaciones para inhalación en envasea presión con válvula dosificadora

Son disoluciones, suspensiones o emulsiones que se suministran en un envase especial provisto de una válvula dosificadora y que están bajo presión por contener gases propulsores adecuados o mezclas adecuadas de gases propulsores licuados, que pueden actuar también como disolventes. Pueden añadirse co-disolventes, solubilizantes y estabilizantes adecuados.La dosis emitida es la dosis que el inhalador proporciona al paciente. En algunas preparaciones, se ha establecido la dosis como una dosis previamente medida. La dosis previamente medida se determina sumando la cantidad depositada, dentro del dispositivo, a la dosis emitida. También puede determinarse directamente.La etiqueta debe indicar:

- dosis emitida, excepto en preparaciones en las que la dosis se establece en función de la dosis medida o previamente descargada,

- cuando proceda, número de descargas necesarias para dosis mínima.- el número de descargas del inhalador. - cuando proceda, nombre de todos los conservantes antimicrobianos añadidos.



5.1. Preparaciones farmacéuticas en envase a presiónSe presentan en envases especiales bajo la presión de un gas. Contienen uno o varios p.a. Se liberan del envase con ayuda de una válvula apropiada, en forma de aerosol o de un chorro líquido o semilíquido. La presión necesaria para asegurar la proyección de la preparación se genera mediante gases propulsores apropiados.Las preparaciones son disoluciones, emulsiones o suspensiones. Se destinan a la aplicación local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo o para inhalación. Pueden utilizarse excipientes apropiados, por ejemplo, disolventes, solubilizantes, emulgentes, agentes de suspensión y lubrificantes destinados a evitar la obstrucción de la válvula.Gases propulsores. Son gases licuados a presión (hidrocarburos fluorados), gases comprimidos o líquidos de bajo punto de ebullición (propano, butano). Pueden utilizarse mezclas de propulsores para obtener propiedades óptimas de solubilidad y características idóneas de presión, expulsión y pulverización.Envases: herméticos y resisten la presión interna. Pueden ser de metal, vidrio, plástico o combinaciones de estos materiales. Son compatibles con la preparación que contienen. Dispositivos de pulverización. La válvula mantiene el envase cerrado herméticamente y regula la salida del contenido. Las características de la pulverización dependen del tipo de dispositivo de pulverización y en particular de las dimensiones, número y situación del orificio u orificios. Ciertas válvulas proporcionan distribución continua, otras (válvulas dosificadoras) liberan, por cada presión ejercida, una cantidad determinada de producto. Para determinadas aplicaciones, las preparaciones en envase a presión están provistas de un aplicador apropiado.



5.2. Aerosoles farmacéuticos

��Definición aerosolSistema disperso heterogéneo de fase interna líquida (aerosol niebla) o sólida

(aerosol humo) y fase externa gaseosaEn Tecnología Farmacéutica: Aerosol = Envase aerosolDestinados aplicación tópica, introducción en cavidades del cuerpo o para inhalación el TR��Ventajas

- rapidez inicio acción- evita degradaciones en tracto gastrointestinal y efecto primer paso hepático- mínimo riesgo de contaminación del preparado- bajas dosis terapéuticas (menores efectos secundarios)- valoración de dosis: requerimientos personalizados y ajuste de dosis- posibilidad utilizar esta vía como alternativa en casos absorción errática y evitar interacciones con otros fármacos administrados al mismo tiempo - permite actividades normales diarias en personas asmáticas

��Aplicaciones- Administración tópica (piel y mucosas)- Sistemas para inhalación vía nasal: procesos locales y tratamientos sistémicos (calcitonina)- Sistemas para inhalación vía pulmonar: terapéutica insuficiencia respiratoria por asma

broncodilatadores, antialérgicos, corticoides



5.2.1. Clasificación aerosoles farmacéuticos

��En función número de fases- sistemas bifásicos: fase gas + fase de propulsor y/o concentrado- sistema trifásico: fase gas + 2 fases líquidas inmiscibles

fase gas + 2 fases líquidas emulsionadas (A/O)��En función del tipo de descarga

� Aerosoles de descarga espacial : aerosol tipo nieblaadministración pulmonar, insecticidas, ambientadores

� Aerosoles descarga en polvo : aerosol tipo humo� Aerosoles de descarga superficial : gotas grandes

insecticidas (no voladores), cosmética� Aerosoles de descarga líquida

aplicaciones tónicos y lociones sobre la piel��En función de la relación concentrado o preparación / propulsor

� Preparación seca : 5-15% / 95-85%- Tp < 50 µm- insecticidas, ambientadores, perfumes, medicamentos

� Preparación semi-húmeda : 15-25% / 85-75%- 50 µm < Tp < 100 µm- insecticidas, ambientadores, perfumes, medicamentos

� Preparación húmeda : 30-70% / 70-30%- 100 µm < Tp < 200 µm- cosméticos, prep. líquidas, lociones, antisépticos, polvos, espumas

5.3. Elementos de un sistema presurizado

1. Elementos de la formulaciónpropulsor, fármaco, excipientes

2. Elementos mecánicosrecipientes, válvulas, boquillas y espaciadores

�� Modo de obtener un aerosol (trilogía)-Producto

solución líquida de fármaco + excipientespolvo en suspensión en solución líquidapolvo seco

-Energía: propulsar el productogases licuados, comprimidos, líquidos bajo PEenergía mecánica

manual (bomba)respiratoria (inhalador polvo seco)electromecánica (reserva energía eléctrica: nebulizador)

- Sistema difusor: dispersar y pulverizar producto



5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulaciónA. Propulsores- proporciona fuerza para generar aerosol- determina características producto- mezclas de gases para conseguir propiedades óptimas solubilidad y características de presión, expulsión, pulverizacióni. Gases comprimidosSistema bifásico: fase gaseosa y fase preparaciónTamaño de partícula = 50 µm Poder de recubrimiento elevado

Peb (ºC) Pv (21ºC) Sol. aguaCO2 -78,33 58,74 0,7

Oxido nitroso -88,33 50,68 0,5Nitrógeno -195,55 33,93 0,014

P inicial P inicial/2

� InconvenientesAl vaciarse, la Presión interna disminuye

llenar a altas presiones (4-6 atm)dosificar sólo hasta 50% contenido totalsalida líquido: pulverizador

5.3.1. Aerosoles: elementos de la formulación

� Ventajas de gases comprimidosbajo precio, gran inercia química, baja toxicidadPresión interna independiente Tª ambienteAusencia de problemas de contaminación ambiental� Inconvenientes de gases comprimidosmodificación presión interna a medida se descargallenar a elevada presión, llenado limitadoDeficiente dispersión del productoRequiere la presencia de un solvente no volátil

Uso de gases comprimidos esta restringido a aquellas aplicaciones en las cuales las caracteristicas del aerosol (tg) no son críticas



5.3.1. Aerosoles: elementosde la formulación

ii. Gases propulsores licuadosGases pueden ser licuados a Tª ambiente y baja P (< 6 atm)Sistema bifásico: - fase superior gaseosa- fase inferior preparación: propulsor licuado disuelto o disperso - no hay variación presión interna- llenado recipiente puede llegar al 85% total- ausencia toxicidad, no inflamables, no reactivos� Inconvenientes:

al aumentar Tª = aumenta P (riesgo explosión)al bajar Tª = baja presión (sistema no funciona)

Presión interna viene determinada por Pv gas



Nombre Fórmula Núm. Teb.(ºC)

Pv(atm)21ºC

Infl.(1)

TCFM CCl3F 11 23,8 0,9 noDCDFM CCl2F2 12 -29,8 5,0 noDCFM CHCl2F 21 8,9 0,6 noCDFM CHClF2 22 -40,8 8,7 noTCTFE CCl2F-CClF2 113 47,6 0,4 noDCTtFE CClF2-CClF2 114 3,5 0,9 noDCTtFE CCl2F-CF3 114a 3,2 0,9 noDCTFE CCl2H-CF3 123CDFE CH3-CClF2 142b -9,4 2,1 9,0-14,8Hexafluorociclobutano

C4F6 C316 -6,1 1,8 no

Propano C3H8 - -42,1 7,9 2,3-7,3n-butano C4H10 - -0,5 1,1 1,6-6,5Isobutano (CH3)2CHCH3 - -11,7 2,2 1,8-8,4Clvinilo CH2=CHCl 1140 -13,9 3,1 4,0-22,0Cl metileno CH2Cl2 30 39,8 0,5 noDFE CH3-CHF2 152a -24 4,4 5,1-19,1Tetrafluoroetano

C2H2F4 134a -26,5 no

Heptafluoropropano

C3HF7 227 -16,5 no

(1) Inflamabilidad en aire (vol% en aire)

ii. Gases propulsores licuados- P11, P12 y P114: los más usadosCFC/HFA designados por 3 cifras:átomos de C (cifra centenas - 1)átomos de H (cifra decenas + 1)átomos de F (cifra unidades)

Gases propulsores licuados: clorofluorocarbonosDiclorofluorometano/ P12

- Propulsor en aerosoles- Se usa sólo o en combinación con P114 y/o P11 - Propelente de elección para aerosolizar talco estéril usado para administración intrapleural- Propelente en aerosoles de esteroides

Diclorotetrafluoroetano/ P114- En combinación con P12 en aerosoles nasales o bucales. También combinación con P12 y P11

Tricloromonofluorometano/ P11- Líquido a temperatura ambiente- Combinado con P12 en aerosoles nasales o bucales- También combinaciones P12+P11+P114

Clorodifluoroetano/ HCFC 142b; Dymel 142b- No está formalmente prohibido por el protocolo de Montreal, aunque tiene una pequeña acción destructora del ozono. Clasificado como Class II controlled substance- Se usan mezclas con P152a o con P142b + P22- Vehículo para suspensiones y emulsiones



CFC - Physical properties

CFC – 11 CFC – 12 CFC - 114

Formula CCl3F CCl2F2 C2Cl2F4

Flammability limits in air(%w/v)

None None None

Boiling point (ºC) 23.8 - 29.8 -3.8Vapor pressure at 25ºC(pounds/ inch2)

15.3 94.5 31.0

Dielectric constant 25ºC 2.33 2.04 2.13Liquid density 25ºC (g/mL) 1.48 1.31 1.46ODP/GWP 1.00 / 1.00 1.00 / 2.99 1.00 / 4.19Atmospheric life (years) 50 125 200Direct global warmingpotential (CO2 = 1)

4,000 8,500 9,300

Ozone Depletion Potential / Global Warning Potential relative to CFC-11



Gases propulsores licuados: clorofluorocarbonos

Uso CFC restringido: Protocolo Montreal (1988)- CFC responsabilidad perdida capa ozono- CFC responsabilidad efecto invernadero

Uso de CFCs prohibido en productos no esenciales desde 1996

a. prohibición no aplicable a usos esenciales como formulaciones farmacéuticas existentes para los cuales no hay alternativas a productos libres de CFCs

b. Exención para nuevas formulaciones con CFCs si se demuestra que no hay alternativa técnica realizable, que el medicamento es sustancialmente beneficioso para la salud, y que su uso no significa la liberación de cantidades significativas de CFCs a la atmósfera



HFA-134a HFA-227

Formula CF3-CFH-CF3 CF3-CFH2

Flammability limits in air(%w/v)

None None

Boiling point (ºC) - 26.1 - 16.5Vapor pressure at 25ºC(pounds/ inch2)

5.72 3.90

Dielectric constant 25ºC 9.51 3.94Liquid density 25ºC (g/mL) 1.23 1.42ODP / GWP 0 / Low 0 / LowAtmospheric life (years) 16 33Direct global warmingpotential (CO2 = 1; CFC-11=4,000)

1,300 2,900

Ozone Depletion Potential / Global Warning Potential relative to CFC-11

HFA - Physical properties



Gases propulsores licuados: clorofluorocarbonos

� Modificaciones propuestas: Uso de Hidrofluoroalcanosa. Difluoroetano/ P152a/ Dymel 152aGeneralmente mezclado con P142b. También con P22b. Heptafluoropropano/ HFA227/ R227c. Tetrafluoroetano/ Dymel 134aP134a y R-227 reemplazan P12 (P134a =Pv que P12)Salbutamol (+etanol, ácido oleico): Airomir® salbutamolSalbutamol disperso en HFA-134a (Ventolin)

Beclometasona dipropionato en solución (QVAR, 3M), uso de cosolvente: EtanolNo son buenos disolvente de tensioactivos utilizados (trioleato de sorbitano, sesquioleato sorbitano, ácido oleico, lecitina soja)

Gran variabilidad entre dosis: pobre estabilidad suspensiónCambio técnicas de fabricaciónCambio formulación: uso de ácido oligoláctico




b. Principios activos y excipientes (concentrado): disueltos o dispersos en propulsor

- productos sin tensioactivos: (+ EtOH y/o agua p.i.)gases comprimidos: 2 fasesgases licuados no miscibles: 3 fases

- productos acuosos con tensioactivos / lubricantesemulsión H/L: fase continua oleosa (propulsor): Aerosolemulsión L/H: fase continua acuosa: espuma

- Tensioactivos/ lubricantes / estabilizantestrioleato de sorbitano, sesquioleato sorbitano, ácido oleico, lecitina soja, fosfatidilcolinaAcidos oligoméricos: ácido oligoláctico (solubilizante/ dispersante) con HFA

�� Función TS- Lubricación válvula- Ayuda homogeneización de la dispersión de partículas sólidas en disolvente y propelente- Mantener la estabilidad de espumas- Emulsionar el propelente y fase acuosa en aerosoles emulsión- Aumentar la solubilidad del p.a. en el propelente o en disolvente




Corticosteroides Budesonida Triamcinolona

Beclometasona (Becloforte®) Dexametasona

Beta2-agonistas (broncodilatadores)

Metaproterenol Terbutalina

Isoproterenol Salbutamol (Ventolin®)

Anticolinérgicos (broncodilatadores)

Ipratropio (Atrovent®)

Antiinflamatorios Nedocromilo sódico (Tilad®) Cromoglicato sódico

♦Fármacos administrados en forma aerosol

Principalmente, acción local; Tratamiento del asma

evaporación

- Tp final más pequeño- Proceso fabricación más simple

- Fármaco debe ser soluble- Degradación química más fácil

Partículas precipitadas

Moléculas fármacodisuelto

Partículas dispersasen propelente

Partículas agregadas

- Utilizar para administrar p.a. insolubles- Mayores dosis pueden ser administradas- Agitación constante durante fabricación- Inestabilidad física puede ser problema

evaporación



Topical foam Inhalation aerosol Topical spray

Active Corticoid Albuterol (broncodilatador)

Miconazole (antifungal)

Surfactant Triethanolamine stearate

Oleic acid Propylene glycol

Propellent n-butane : propane (30:50)

CFC11; CFC-12 (40:60)

n-butane; propane (40:60)

Co- solvent None None Isopropyl alcohol

Misc. excipients

Lubricant Flavor or sweetener

Perfume

Type of Output

Stable foam Dry mist Wet mist

Example compositions



5.3.2. Aerosoles: elementos mecánicos

��Funciones para un embalaje aerosol- contener el producto- aislar el producto- restituir producto bajo forma pulverizada, controlada- conservar producto (compatibilidad química, cierre aislado) y medio ambiente (capa ozono, hombre)

��Componentes- Recipientes- Válvula- Boquilla- Espaciador o cámara de inhalación



5.3.2. Aerosoles: elementos mecánicosA. Recipientes: Deben ser estancos, resistir la presión interna y compatibles con contenido (inercia química)

metal, vidrio, plástico: recubrimientos con lacas y/o resinas��Recipientes de hojalata: chapa de hierro recubierto de estaño

- ligeros y relativamente económicos- problema: inercia química

��Recipientes de aluminio: material de elección- tópico, dosificador, presurizado para inhalación

��Recipientes de vidrio: uso limitado a preparados sin sobre presión- suelen combinarse con plástico, recubiertos con envoltura plástica

B. Válvulas: Al apoyar sobre pulsador (boquilla), la válvula libera la dosis precisa��Funciones

- garantiza cierre hermético y aislamiento recipiente- regula la distribución / restitución contenido durante uso- determina las características del pulverizado- regula flujo producto desde envase

��Tipos- de descarga continua- dosificadoras (doble válvula)

��Composición: pulsador, núcleo, cuerpo, tubo de alimentaciónFarmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra


5.3.2. Aerosoles: elementosmecánicos



Female aerosolvalves

Meteringvalves

Válvula continua

Bomba

Válvulas dosificadoras



C. Boquillasdiseñados para la inhalación a través de la bocaejerce función de pulsadorcanal adecuado para aspiración producto por el paciente

��Inconvenientes sistema válvula/ boquillaFaltas de manipulación

respiración no suficientemente retenida tras inhalación (5-10”)mala sincronizaciónpulsación no realizada en coordinación con inspiración

Para evitar estas faltas de manipulación:cámaras de inhalacióninhaladores polvo seconebulizadores

D. Espaciadores o cámaras de inhalaciónReservorio plástico que retiene el fármaco volatilizado��Características

tamaño medio: 750 mLfavorece la coordinación pulsación/inhalaciónaumenta el % fármaco accede al pulmón

5.3.2. Aerosoles: elementos mecánicos





5.3.3. Aerosoles presurizados disponibles�� Aerosol dosificador (Metered-dose inhaler, MDI: inhalador medidor de dosis)

- unidad generadora aerosol (recipiente + válvula)- pieza bucal de plástico- producto liberado como nube fina dispersa: tp < 8 um- contenedor pequeño y compacto, fácil de usar- salbutamol (Ventolin® Inhal), nedocromilo (Tilad®)

��Respihaler® : similar MDI- dexametasona (Decadron® phosphate, UK)

��Syncroner®: MDI con pieza bucal alargada- usado como entrenamiento para aprender coordinar- nedocromilo (Tilade®, UK)

��Integra® : MDI + espaciador- beclometasona (Becloforte®)

��Autohaler®MDI de 3M- activado por respiración propia- no necesita coordinar pulsación/respiración- beclometasona (Aerobec®; UK)





How To Use a Metered-Dose Inhaler (MDI)1. Remove the cap and shake the inhaler. 2. Breathe out gently. 3. Put the mouthpiece in the mouth, and at thestart of inspiration, which should be slow and deep, press the canister down and continue to inhale deeply. 4. Hold the breath for about 10 seconds. 5. Wait about 30 s before taking another inhalation



HOW TO USE A SPACER DEVICE: NEBUHALERMethod particularly useful for young children1. Remove the cap, shake the inhaler, and insert into the device. 2. Place the mouthpiece in the child’s mouth (if using the Nebuhaler be careful the child’s lips are behind the ring). 3. Seal the child’s lips around the mouthpiece by gently placing thefingers of one hand around the lips. 4. Encourage the child to breathe in and out slowly and gently. (Thiswill make a "clicking”sound as the valve opens and closes‚. Once thebreathing pattern is well established, depress the canister with the free hand and leave the device in the same position as the child continuesto breathe (tidal breathing) several times. 5.Remove the device from the child’s mouth.

HOW TO USE A SPACER DEVICE: VOLUMATIC 1. Remove the cap, shake the inhaler, and insert into the device. 2. Place the mouthpiece in the mouth. 3. Press the canister once to release a dose of the drug. 4. Take a deep, slow breath in. 5. Hold the breath for about 10 seconds. Then breathe out through themouthpiece. 6. Breathe in again but do not press the canister. 7. Remove the device from the mouth. 8. Wait about 10 seconds before a second dose is taken



Autohaler

Respimat ® Soft Mist™ InhalerIt has a unique delivery mechanism, which is propellant-free and delivers a metered dosage of medication as a fine mist. Medication to be delivered by Respimat® SMI is stored as a solution in the drug cartridge (aluminium cylindercontaining a collapsible bag, which contracts as the solution is withdrawn).The secret is the extremely fine nozzle system, the so-called uniblock. When thesolution is forced through it, two fine jets of liquid are produced. The two jets ofliquid converge at an optimised angle, and the impact of these converging jets generate the Soft Mist™. This mist is extremely fine (average of 5.8 µm). Sterile solution may be formulated with either ethanol, which acts both as a solventand preservative, or water, with added preservatives (e.g. benzalkonium chloride).The soft mist emerges from the nozzle with a velocity approximately one-tenth ofthe speed of release of an aerosol cloud from a pMDI (CFC- and HFA-MDI). Because this slow-moving aerosol and the high fine particle fraction, less of thedosefrom Respimat® SMI is deposited in the oropharynx and more reaches the lungsthan with pMDIs and DPIs



Dosificación concentrado

Dosificación propulsor

Fijación válvula

Comprobación cierre

Colocación pulsador

Concentrado

Propulsor

-48ºC

55ºCLlenado por enfriamiento

5.4. Llenado de aerosolesDepende del tipo de propulsor elegido- gas licuado:

suministrado al envase en forma líquidallenado por presión o por enfriamiento

- gas comprimido: suministrado al envase en forma de gasllenado por presión e introducir propulsor a través válvula



5.4. Llenado de aerosoles

Depende del tipo de propulsor elegido- gas licuado:

suministrado al envase en forma líquidallenado por presión o por enfriamiento

- gas comprimido: suministrado al envase en forma de gasllenado por presión e introducir propulsor a través válvula

DosificaciónEliminación

aireFijación válvula Dosificación

propulsor

Comprobación de cierre Colocación

pulsador

Concentrado

PropulsorLlenado por presión- Método más utilizado para

soluciones acuosassoluciones hidroalcohólicassuspensiones concentradasemulsiones concentradas

- Eliminación aire por:gotas propulsor en líquido antes colocar válvula

método de la descarga gaseosa



Dosificador de aerosoles 5.5. Control aerosoles presurizados

��Control de estanqueidad y presión interna- detector de derivados halogenados- métodos gravimétricos (USP)- manómetro acoplado a la válvula aerosol

aerosol dentro baño termostatizado��Control de descarga (USP)��Uniformidad de contenido (Ph. E.)

- uniformidad de dosis emitida - uniformidad de dosis medida

��Número de descargas por envase (Ph. E.)��Control de tamaño de partículas

Microscopía o Coulteraerosol humo

Métodos basados en la dispersión de la luz aerosol niebla

��Evaluación aerodinámica de las partículas finas Determinar la fracción representada por las partículas finas en los aerosoles formados a partir de preparaciones para inhalación



5.5.1. Uniformidad de la dosis emitidaLos envases funcionan normalmente en posición invertida. Para los que funcionan en posición vertical, se aplica un ensayo equivalente utilizando métodos que garanticen la recolección completa de la dosis emitida. En todos los casos, se prepara el inhalador siguiendo las instrucciones que se dan al paciente. El aparato debe retener completamente la dosis que se libera cuando se hace funcionar el pulsador del inhalador. Se puede utilizar el siguiente aparato y procedimiento:



5.5.2. Evaluación aerodinámica de las partículas finas

APARATO A: IMPACTADOR DE VIDRIO EN CASCADA

Single stage impactor (Glaxo type)



APARATO B: IMPACTADOR DE METAL EN CASCADA

Single stage impactor(Fyson type)

APARATO C. IMPACTADOR MULTI-ZONA EN FASE LÍQUIDADosis partículas finas y distribución de tamaños

Astra type multi-stage liquid Impinger

APARATO D. ANALIZADOR DE TAMAÑOS DE PARTÍCULA «ANDERSEN»

Dosis partículas finas y distribución de tamaños



6. Polvos para inhalación

Se presentan como polvos unidosis o multidosis. Para facilitar su uso, los p.a.(s) pueden combinarse con excipiente adecuado. Se administran generalmente utilizando inhaladores de polvo. En el caso de sistemas predosificados, el inhalador se llena con polvos dispuestos previamente en cápsulas o alguna otra forma farmacéutica adecuada. En el caso de sistemas que llevan un depósito de polvos, la emisión de la dosis unitaria se efectúa dentro del inhalador por acción de un mecanismo dosificador.La dosis emitida es la dosis que emite el inhalador. En algunas preparaciones, se ha establecido la dosis en términos de dosis medida o pre-dosificada. La dosis medida se determina sumando la cantidad depositada, en del dispositivo, a la dosis emitida. También puede determinarse directamente.

ENSAYOSUniformidad de la dosis emitida. Dosis de partículas finas. Estudio aerodinámico de las partículas finas.Número de descargas por envase para inhaladores multidosis.



6.1. Inhaladores polvo secoAparecen años 70 (SpinhalerTM), impulso con toxicidad CFCsdiferencias en dosis emitidas y distribución tgmodificación de formulación (propelente): implica demostrar equivalencia clínica

��Características- requieren cierto grado de destreza para su manipulación - producto se dispersa en forma de polvo, por efecto corriente de aire generada por paciente- inspirando profundamente: el polvo se deposita en bronquios sin necesidad sincronización de los aerosoles dosificadores��Ventajas- sin propelentes, formulación más simple- menor necesidad coordinación paciente- mayor estabilidad de muchos fármacos en forma sólida- incorporar mayor cantidad fármaco: aerosoles: 1-2% p.a., inhaladores: 50-95% p.a.- menor riesgo de contaminación microbiana ��Inconvenientes- dependencia del flujo inspiratorio del paciente- sólo 17% pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica consiguen flujos > 40 l/min- más caros que aerosoles presurizados- mayor número de elementos mecánicos y mayor complejidad de montaje- menor protección contra efectos medioambientales- mayores problemas potenciales en uniformidad de dosis



6.1. Inhaladores polvo seco��Formulación- p.a. sólo o mezclado con un diluyente - diluyente o soporte: lactosa o glucosa- buen sabor de boca y el paciente confirma administración- Solución p.a. + sacárido, secado rápido (spray-drying) y obtención de partículas sólidas pequeñas (1-5 um) y baja aw- Procesamiento sólidos: Spray-drying

Supercritical Fluid Technology��Tipos de inhaladores de polvo seco- Sistemas Unidosis

Rotahaler®

Spinhaler®

Inhale® Pulmonary Delivery SystemTurbospin®

Insufflator® (vía nasal)Solo®

- Sistemas MultidosisAccuhaler®

Turbohaler®

Diskhaler®

Clickhaler®

Otros: Pulvinal®,Easyhaler®, Maghaler®, Ultrahaler®



Aleta

Cartucho dosificador

Entrada de aire

Boquilla

Rejilla

Pared interna y externa

6.2. Sistemas Unidosis: Rotahaler

Rotahaler®

- usado con cápsulas (1 dosis) Rotacaps®

- beclometasona (Becotide®, UK)- cromoglicato sódico (Nebulasma®)

��Elementoscartucho dosificador: cápsula duraaleta: romper la cápsulaboquilla: por donde se realiza inhalación

��Ventajastecnología y utilización sencilla

��Inconvenientesnecesidad de recargar el dispositivorequiere cierta habilidad



6.2. Sistemas Unidosis: otros

Spinhaler®: cromoglicato sódico (Intal®)Insufflator®: cromoglicato sódico (Nasalcrom®, USA)- cartuchos (1 dosis) abiertos con inhalador- al hacer presión, polvo llega a nariz (vía nasal)Turbospin®, Inhale® PulmonaryDelivery System (PDS)

Spinhaler



HOW TO USE THE ROTAHALER1. Hold Rotahaler vertically and putcapsule coloured end uppermost into“square” hole. Make sure top ofRotacap is level with top of hole. 2. Hold Rotahaler horizontally, twistbarrel sharply forwards and backwards. This splits the capsule into two. 3. Breathe out gently. Keep Rotahalerlevel and put mouthpiece between lipsand teeth and breathe in the powderquickly and deeply. 4.Remove Rotahaler from the mouthand hold breathe for about 10 seconds.

HOW TO USE THE SPINHALER1. Hold Spinhaler upright and unscrew thebody. 2. Put coloured end spincap into cup ofpropeller. 3. Screw the two parts together and movegrey sleeves up and down at least twice. This will pierce capsule. 4. Breathe out gently, tilt the head back, put Spinhaler into the mouth, and breathein quickly and deeply. 5. Remove Spinhaler from the mouth andhold breath for about 10 seconds

6.2. Sistemas Unidosis: otrosSpinhaler®: cromoglicato sódico (Intal®)Insufflator®: cromoglicato sódico(Nasalcrom®, USA): cartuchos (1 dosis) abiertos con inhalador, al hacer presión, polvo llega a nariz (vía nasal)Turbospin®, Inhance® PulmonaryDelivery System (PDS)

Nektar Dry powder inhaler / Nektar pulmonar inhaler



Canal de inhalación

Dosis prepaarda para inhalación

Disco dosificador

Entrada de aire

Rosca giratoria

Deposito de fármaco

Boquilla con canales en forma de espiral

6.3. Sistemas multidosis: Turbuhaler

Diseñado para la inhalación de bajas dosis de fármaco (1 mg) en forma de polvo seco sin necesidad de elevado flujo inspiratorio

- aparece en 1988, hasta 200 dosis- actúa por la propia inhalación- funcionan bien con bajos flujosinspiratorios (50-60 L/min)

��Elementos- canal de inhalación, boquilla,

entrada de aire- fármaco en forma de granulado- al girar la rosca, la cantidad

fármaco prescrita deja el reservorio

- terbutalina (Terbasmin®)- budesonido (Pulmicort®)



HOW TO USE THE TURBOHALER1. Unscrew and lift off white cover. HoldTurbohaler upright and twist blue gripforwards and backwards as far as it will go. 2. Breathe out gently. Put mouthpiecebetween lips, and breathe is as deeply as possible. 3. Remove Turbohaler from the mouth andhold breath for about 10 seconds.



6.3. Sistemas multidosis: otros

��Accuhaler / Diskus- tira metálica con 60 blisters con 1 dosis de fármaco- salmeterol (Serevent®)

HOW TO USE THE DISKUS INHALER1. Hold the outer casing of the Diskus in onehand whilst pushing the thumbgrip awayuntil a click is heard. 2. Hold Diskus with mouthpiece towardsyou, slide lever away until it clicks. Thismakes the dose available for inhalation andmoves the dose counter on3. Holding Diskus level, breathe out gentlyaway from the device, put mouthpiece in mouth and suck in steadily and deeply. 4. Remove Diskus from mouth and holdbreath for about 10 seconds.5. To close, slide thumbgrip back towardsyou as far as it will go until it clicks.



6.3. Sistemas multidosis: otros��Diskaler1. Remove mouthpiece cover. Then remove thewhite tray by pulling it out gently and thensqueezing the white ridges either side until itslides out. 2. Put foil disk - numbers uppermost - on thewheel and slide tray back. 3. Slide tray in and out by holding the corners ofthe tray. This will rotate the disk. A number willappear in the small window. Rotate until number8 appears. As the disk contains 8 doses, this isa convenient way of knowing how many dosesremain. 4. Keeping the Diskhaler level, lift the rear of thelid and pull it up as far as it will go. This willpierce the top and bottom of the blister. Close the lid. 5. Hold the Diskhaler level, breathe out gently, and put the mouthpiece in the mouth. Breathe in through the mouth as quickly and deeply as possible. 6.Remove the Diskhaler from the mouth andhold the breath for about 10 seconds.



6.3. Sistemas multidosis: otros

��Ultrahaler®

- opera a flujos 30-90 l/min��Clickhaler® DPI

- se modifica para conseguir distintas dosis- tolva reservorio de polvo- salbutamol y beclometasona dipropionato

��Otros: Pulvinal®, Easyhaler®, Maghaler®



Vectura’s innovative Aspirair technology is a highly efficientmethod of aerosolizing dry powders and delivering them to thelung. Using only a small volume of low pressure air it can aerosolize up to 5 mg of micronized, spray-dried or engineeredpowder either as active drug alone or with carrier or otherexcipient materials. The dynamics of the aerosol cloudproduced are such that the velocity matches the patient’sinspiratory airflow without the need for a spacer orholding chamber. The efficiency of the aerosolization processmeans that over 80% of the nominal dose can be deliveredto the deep lung, independent of the patient’s inspiratoryeffort.



6.4. Controles

��Uniformidad de la dosis emitida. En todos los casos, preparar el inhalador como se indica en las instrucciones de uso. El aparato de recogida de dosis debe retener cuantitativamente la dosis emitida. Puede utilizarse un aparato similar al que se describe para la evaluación de inhaladores a presión con válvula dosificadora, siempre que las dimensiones del tubo y del filtro se adapten al caudal que se ha de medir. ��Número de descargas por envase (Ph. E.)��Evaluación aerodinámica de las partículas finas



• Textos Generales– Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas

Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.– Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design.

Churchill Livingstone, New York– Real Farmacopea Española. 2005.

• Metered-dose inhaler, MDI– http://www.asthma.ca/adults/treatment/meteredDoseInhaler.php– http://www.drgreene.com/21_1377.html– http://www.pharmaceutical-

technology.com/projects/boehringer/boehringer4.html– http://www.drpaul.com/asthma/asthmadev2.html– http://www.chrysalis-technologies.com/aria.htm– http://www.respirar.org/portalpadres/inhaladores.htm– http://www.lavipharm.gr/english/products/index.asp?cat_id=155– http://www.rch.org.au/clinicalguide/asthmadevices/

• Evaluación aerodinámica de las partículas finas– Erweka:

http://www.erweka.com/EN/index.php?/EN/Index/Products/Inhalation_Testers/MDIs_Metered_Dose_Inhalers/Single_St_Impactor_FisonsType.php

Referencias



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http://www.samedanltd.com/members/archives/PMPS/Summer2002/AlanHolmes.htm

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Referencias



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Referencias



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