M. CARMEN VIDAL CAROU

INTOLERANCIA A LA HISTAMINA:UNA NUEVA PERSPECTIVA PARA EL VIEJO PROBLEMA

DE LA HISTAMINAY OTRAS AMINAS BIÓGENAS EN LOS ALIMENTOS

Efectos adversos de la Histamina y otras Aminas biógenas

• INTOXICACIÓN HISTAMÍNICA

• MIGRAÑAS DE ORIGEN

ALIMENTARIO

• INTERACCIONES CON FÁRMACOS

IMAOUrticaria, Enrojecimiento,Náuseas, vómitos, Diarrea,Hipotensión, Cefalea,

Cefalea severaVómitos, náuseas

Crisis hipertensivas, cefaleas, náuseas, vómitos, rigidez de nuca, palpitaciones, sudoración, confusión, hemorragia intracraneal, edema pulmonar y fallo cardíaco

HISTAMINAHISTAMINA

HN2N

H

N

HISTIDINAHISTIDINA

O

N H2

N

H

N

OH

NH2

O

OH

N

H

N

Histamina en alimentos

aminoácidoaminoácido aminaamina

HH++ COCO22DC asaDCDC asaasa

RR –– CC –– NHNH33++

COO COO --⏐⏐

⏐⏐

RR

R R –– CC –– NHNH33++

HH⏐⏐

⏐⏐

RR

COO COO --

COCO22

Crecimiento de microorganismosCrecimiento de microorganismos con actividad con actividad descarboxilasadescarboxilasa

Disponibilidad de Disponibilidad de aminoácidos precursoresaminoácidos precursores y cofactores y cofactores (Piridoxal-5’P)

Condiciones ambientales favorablesCondiciones ambientales favorables para la síntesis y actividadpara la síntesis y actividadde las de las descarboxilasasdescarboxilasas ((pH, Aw, Tª ...)

ORIGEN DE LA HISTAMINA EN ALIMENTOSORIGEN DE LA HISTAMINA EN ALIMENTOS

Requisitos necesarios para la formación de histamina en alimentoRequisitos necesarios para la formación de histamina en alimentoss

HISTAMINA EN ALIMENTOSHISTAMINA EN ALIMENTOS

MicrocomponenteMicrocomponente propio opropio o

contaminante de origen biológicocontaminante de origen biológico

Cuestión de seguridad o de calidadCuestión de seguridad o de calidad

??¿¿

HISTAMINA

• Amplia distribución en diversos tejidos del cuerpo humano

• Actividades fisiológicas importantes:

• mediadora en la respuesta de hipersensibilidad inmediata y en las alergias,

• musculatura lisa de bronquios y de vasos sanguíneos,

• regulación de la secreción gástrica de ácido

• neurotransmisor en el sistema nervioso central.

• . . . . . . . . .

Metabolización de la histamina

HMTDAO HN

CH2CH2NH2

N

Histamina

N- imidazol acetilaldehído

Ac. imidazolacético

Ribósido del ac. imidazolacético

CH2COOH

RIBOSAN N

CH3

N-metilhistamina

N N

CH2CH2NH2

MAO o DAO

Ac. N-metilimidazolacético

N

CH2COOH

CH3

N

CH3

N-metilimidazol acetaldehído

CH2CHO

N N

CH2CHO

NH

N

ADH

ADH

CH2CHO

N NH

HMTDAO HN

CH2CH2NH2

N

Histamina

N- imidazol acetilaldehído

Ac. imidazolacético

Ribósido del ac. imidazolacético

CH2COOH

RIBOSAN N

CH2COOH

RIBOSAN N

CH2COOH

RIBOSAN N

CH3

N-metilhistamina

N N

CH2CH2NH2

MAO o DAO

Ac. N-metilimidazolacético

N

CH2COOH

CH3

N

CH3

N-metilimidazol acetaldehído

CH2CHO

N N

CH2CHO

N N

CH2CHO

N N

CH2CHO

NH

N

ADH

ADH

CH2CHO

N N

CH2CHO

N N

CH2CHO

N NH

• HISTAMINA ----derivados acetilados (bacterias del tracto intestinal)

Histamina-N-metiltranferasa( HMT)

Monoaminooxidasa(MAO)

Diamino oxidasa(DAO)

Aldehído deshidrogenasa( ALDH).

A - Localización mayoritariamente hepáticaB - Localización mayoritariamente intestinal

AAB

Cuando existe una desproporción entre la histamina ingerida, o la liberada a partir de las células que la almacenan en el organismo, y la capacidad de metabolización de la misma se produce su acumulación en plasma y la aparición de efectos adversos.

EFECTOS ADVERSOS DE LA HISTAMINA

EFECTOS ADVERSOS DE LA ACUMULACION DE HISTAMINA

• Digestivos - náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal

• Cutáneos -sarpullidos, urticaria y edema einflamación localizados. . . .

• SNC -cefaleas,

• Cardiovasculares – hipotensión

• etc,

No siempre aparecen todos los síntomas

La acumulación de histamina puede ser consecuencia de:

• una reacción alérgica (mediada por IgE)

• una reacción “pseudoalérgica” no mediada por IgE,

• un exceso de ingesta de histamina - Intoxicación

• una capacidad disminuida para su degradación en el organismo - Intolerancia.

LUMENLUMENINTESTINALINTESTINAL

alimentosmicrobiota

CIRCULACIÓNCIRCULACIÓNSISTSISTÉÉMICAMICAepitelio

intestinal

Histaminay otras ABHistaminay otras AB metabolitosmetabolitosMAO

DAO

MAOMAO

DAODAO

Histaminay otras ABHistaminaHistaminay y otrasotras ABAB

MAO

DAO

MAOMAO

DAODAOHistaminay otras ABHistaminaHistaminay y otrasotras ABAB

MAO

DAO

MAOMAO

DAODAO

Alcohol Alcohol OtrasOtras aminaminaass

CiertosCiertos fármacosfármacosTrastornosTrastornos intestinalesintestinalesOtrosOtros

MIGRANYESMIGRAMIGRANYENYESS

MIGRAÑASMIGRAÑASMIGRAÑAS

INTOXICACIÓ HISTAMÍNICAINTOXICACIÓ INTOXICACIÓ HISTAMÍNICAHISTAMÍNICA

INTOXICACIÓN HISTAMÍNICA

INTOXICACIÓN INTOXICACIÓN HISTAMÍNICAHISTAMÍNICA

INTOLERANCIAINTOLERANCIAINTOLERANCIA

CRISIS HIPERTENSIVAS

CRISIS CRISIS HIPERTENSIVASHIPERTENSIVAS

Dosis Dosis tóxicatóxica

Mecanismos Mecanismos de acciónde acción

Diagnóstico erróneo:FALSAS

ALERGIAS ALIMENTARIAS

Dificultad de establecerlos niveles tóxicos

INTOXICACIONES HISTAMÍNICAS

Escombrotoxicosis / Intoxicaciones escombroideas

100-2000 mg/Kg

2- 10 mg/L

• Como otras intoxicaciones alimentarias, aparecen en forma de brotes que afectan a todos o a la mayoría de los consumidores de un determinado alimento, con contenidos excesivamente elevados de histamina.

INTOXICACIONES HISTAMÍNICAS

La manifestación de la sintomatología puede llegar a ser espectacular, pero en muchos casos se trata de cuadros poco graves que remiten en pocas horas y en los que no siempre aparecen todos los síntomas descritos.

Los datos epidemiológicos son numerosos, aunque dispersos

• En los últimos años se observa un incremento en la declaración de este tipo de intoxicaciones.

• En España se registraron 9 brotes en 2003 frente a los 6 declarados en 1994

• En Cataluña se declararon 2 brotes en el periodo 1982-1990, mientras que sólo en Barcelona hubo 3 en 2005.

INTOXICACIÓN HISTAMÍNICA

INTOXICACIÓN HISTAMÍNICA

• Asociada al consumo de alimentos con concentraciones inusualmente altas de esta amina,

• Los mecanismos de metabolización resultan insuficientes (aún cuando sus niveles y actividad fueran los normales).

INTOLERANCIA A LA HISTAMINA

- Caracterizada por la ausencia de respuesta IgE específica,

- Deriva de un inadecuado funcionamiento de los sistemas de METABOLIZACIÓN de la histamina (DAO)

• origen genético,

• patológico (enfermedades inflamatorias intestinales)

• bloqueo farmacológico de las enzimas implicadas en la metabolización (DAO, sobretodo),

• A diferencia de la alergia, la aparición de los síntomas no está ligada al consumo de un producto en concreto, sino que puede asociarse a una amplia gama de alimentos con contenidos variables de histamina.

No existen datos bien contrastados sobre la incidencia de individuos intolerantes a la histamina por déficit de la DAO,

• Se ha estimado que puede afectar a un 2-3% de la población.

• El riesgo de que aparezca una intolerancia a la histamina por bloqueo farmacológico de la DAO es relativamente importante, ya que se ha descrito esta posibilidad para unos 90 medicamentos, algunos de ellos de uso común

INTOLERANCIA A LA HISTAMINA

(1) Antihistamínico H2antihistamínico tópico

Inhibición de la DAOPrometazina

(1)Antihistamínico H1Antiulceroso

Inhibición de la DAO CimetidinaAntihipertensivoInhibición de la DAO VerapamiloAntiarrítmicoInhibición de la DAOPropafenonaAntieméticoInhibición de la DAOMetoclopramidaAnalgésicoInhibición de la DAOMetamizolAntihipertensivoInhibición de la DAODihidralazinaAntibióticoInhibición de la DAOÁcido ClavulánicoAntipalúdicoInhibición de la DAOCloroquinaAntidepresivoInhibición de la DAOAmitriptilinaExpectoranteInhibición de la DAOAmbroxolMucoliticoInhibición de la DAOAcetilcisteinaAntituberculosoInhibición de la MAO y la DAOIsoniazida

AntiparkinsonianoInhibición selectiva de la MAO B (reversible)

Selegilina

AntidepresivoInhibición no selectiva de la MAO (irreversible)Inhibición de la DAO

Tranilcipromina

AntidepresivoInhibición selectiva de la MAO A (irreversible)

Moclobemida

Indicación farmacológica

Efecto sobre enzimas metabolizadoras de histamina

Principio activo

Primpera

Primperan

Fluimicil, FrenacilMucosan

AugmentineAmoxiplus

Un 20% de la población consume algún fármaco inhibidor de la DAO

Aumenta notablemente la población expuesta a sufrir la intolerancia a la histamina

Isoniazida, bloquea DAO y MAO • uso aumentado en los últimos años debido al incremento en la incidencia de tuberculosis en pacientes con SIDA

INTOLERANCIA A LA HISTAMINA

• Pueden aparecer efectos tras el consumo de productos con niveles bajos de histamina.

• Más frecuente en mujeres - menor actividad DAO que hombres (mayor frecuencia de aparición de dolor de cabeza tras el consumo de vinos) .

• Los niños tienen menor actividad DAO que los adultos.

•Durante el embarazo, la actividad DAO aumenta hasta unas 500 veces (placenta produce DAO), y explica las remisiones de migrañas asociadas a alimentos durante el embarazo.

• INTERACCIÓN HISTAMINA / ALCOHOL:

Acumulación de histamina provocada por la interacción entre los sistemas de metabolización de la histamina y del alcohol.

• El alcohol inhibe la actividad de la MAO y de la DAO

• El acetaldehído (metabolito del alcohol) compite con el imidazolacetaldehído o el N-metilimidazolacetaldehído (metabolitos de la histamina) a nivel de la enzima aldehído-deshidrogenasa, implicada tanto en la degradación del alcohol como de la histamina.

• El resultado es en todos los casos una inhibición de la metabolización de la histamina.

•Este mecanismo explicaría los síntomas de la intolerancia a la histamina provocados por el vino, (el origen del problema no sería tanto la presencia de histamina en los vinos, sino el efecto del alcohol sobre la metabolización de la histamina endógena o de la histamina ingerida con cualquier otro alimento).

Etanol

Acetaldehído

Acetato

2H2O

H2O2

Catalasa

NADPH

NADP+

NAD+

NADH

Aldehídodeshidrogenasa

SMH

NAD+

NADH

Alcoholdeshidrogenasa

Metabolismo hepáticodel etanol

Metabolismo hepáticodel etanol

Dra. M. Carmen Vidal Carou

Terapia antialcohólica

Intoxicación histamínica

• No existe consenso sobre dosis tóxica

• En la mayoría de los brotes de intoxicación la cantidad de histamina contenida en el alimento responsable es muy alta (más de 600mg/Kg).

Intolerancia a la histamina

• No existe consenso sobre dosis máxima tolerable

• La ingesta de cantidades bajas puede desencadenar la sintomatología

• Se citan como desencadenantes de síntomas de intolerancia a la histamina cifras variables que van desde 50 µg de histamina, cuando se emplea como vehículo una ración de vino (125 ml) hasta 60-75 mg por administración de histamina pura.

DOSIS TÓXICA DE HISTAMINA

Otros componentes de los alimentos pueden potenciar la absorción y la acumulación plasmática de la histamina.

• El alcohol y su metabolito el acetaldehído potencian los efectos de la histamina,

• por inhibición de la DAO,• por competición por la ALDH, • por provocar la liberación de histamina de los mastocitos.

• La presencia de otras aminas biógenas como la tiramina, ß-feniletilamina, triptamina, putrescina o cadaverina puede incrementar los efectos adversos de la histamina (competencia por las mismas vías de metabolización, a nivel intestinal y endógeno ???)

Razones que explicarían la falta de consenso

- Diferencias genéticas en la actividad DAO

La FDA ha establecido como nivel de toxicidad un valor de 500 mg de histamina por kg de pescado.

Asumiendo esta cifra y, considerando un consumo de 300 gramos de pescado, por parte de una persona de 70 kg de peso, se puede estimar que la toxicidad de la histamina por vía oral sería del orden de 2 mg/kg de peso (persona).

Los niveles máximos de histamina en pescado se han establecido desde el punto de vista de evitar el riesgo de intoxicación histamínica en la población en general y, por tanto, no son útiles para evitar los efectos adversos en individuos con intolerancia a la histamina, para los que habría que fijar límites mucho más bajos.

El valor estimado de 2 mg de histamina /kg de peso (persona) sería un valor no aplicable a los casos de intolerancia a la histamina.

Qué dice la ley ?????

• Sólo se han fijado límites legales para la histamina en pescados y en productos derivados.

• La FDA (Food and Drug Administration USA) propone como nivel máximo un valor medio de 50 mg/Kg,

• La Unión Europea establece un límite mayor (100 mg/kg).

La dificultad de precisar límites tolerables de histamina justifica que, para garantizar la protección de los consumidores, se apliquen criterios conservadores, teniendo en cuenta los niveles de histamina que razonablemente podrían encontrarse en alimentos correctamente elaborados y manipulados.

Otros alimentos, como quesos o derivados cárnicos crudos curados, pueden contener niveles de histamina iguales o superiores y para ellos, de momento, no se han señalado límites máximos tolerables.

En cada tipo de alimento la presencia de factores potenciadores de la toxicidad de la histamina puede ser diferente y por tanto las cifras máximas tolerables pueden ser distintas. Así, en función de la mayor o menor presencia de potenciadores, alimentos con la misma cantidad de histamina podrían dar o no síntomas de intoxicación.

Y además del pescado qué?

En VINOS,

• No existen disposiciones legislativas que limiten la presencia de histamina,

• Se han recomendado máximos tolerables de 2 - 10 mg/L.

• Considerando el valor de 10 mg/L y un consumo de 125 ml de vino, la ingesta máxima tolerable por un individuo de 70 kg de peso estaría alrededor de 0,02 mg/Kg de peso.

•Estos valores de histamina estarían más relacionados con problemas de intolerancia a la histamina que de intoxicación histamínica,

• Ante un mismo tipo de vino y un idéntico consumo, algunas personas manifiesten los síntomas y otras no.

• Administración de un antihistamínico H1 durante 14 días • Dieta libre de histamina durante al menos 4 semanas.

- Suplemento (1mg/Kg de peso) de vitamina B6 (fosfato de piridoxal) (cofactor crítico para la actividad de la DAO).

- Suplementos de Cu y Zn (???), necesarios para la actividad de la DAO,

El seguimiento de la eficacia de la dieta,- por la remisión de la clínica, - mediante tests de niveles plasmáticos de histamina y de actividad DAO.

Además de sus indicaciones terapéuticas, la dieta libre de histamina, seguida de un test de provocación oral, administrando histamina a dosis de 0.5-1 mg/kg de peso, se emplea en el diagnóstico de la intolerancia a la

histamina.

Tratamiento Intolerancia a la histamina

DIETAS BAJAS EN HISTAMINA.

ND-5ND-1.8ND-2

ND-1.5

OtrosHarinas de trigo, arroz...Setas y champiñonesAceitunasZumos de fruta

ND-13ND-21ND-6.3ND-2

Bebidas alcoholicasVino tintoVino blancoVino espumosoCerveza

ND-20.5-520-50ND-10

P. VegetalesAcelgasTomate: fresco, salsa y zumoEspinacasLegumbres

ND-200ND-2300

P. Vegetales fermentadosChucrutDerivados de soja

NDND-13ND-5

LácticosLecheYogurtQueso fresco

ND-700Quesos maduradosManchego, parmesano, gouda emmental, gruyère, roquefort, camembert

ND-4

ND-10

ND-5

CarneFresca: vacuno, porcinoCárnicos crudos curadosJamón curadoCárnicos cocidosJamón de york, mortadela, butifarra catalana

ND-350Cárnicos crudos curadosChorizo, salchichón, salami, fuet, sobrasada

ND-10ND-2

Pescado azulFresco: atún, sardina, caballa, boquerónPescado blancoFresco y congelado: merluza, bacalao…

ND-2400ND-1500

Pescado azulConservas: atún, sardina, o caballaSemiconservas: anchoas, o arenques

Contenido (mg/kg)ALIMENTO

Contenido (mg/kg)ALIMENTO

• Discrepancias acerca del criterio a seguir para la consideración o no de alimento rico en histamina.

• Algunos autores proponen eliminar de la dieta aquellos alimentos que presenten concentraciones superiores a 20 mg/kg, mientras que otros son mucho más exigentes y consideran alimentos con niveles bajos de histamina los que la contienen en cantidades inferiores a 1mg/kg.

¿Qué son alimentos bajos en histamina?

Existen a nivel europeo algunas iniciativas (ALBA- ALlergen dataBAnk –TNO Nutrition and Food Research) para disponer de un banco de datos exhaustivo sobre contenidos de histamina en alimentos, que se justifica para poder hacer estimaciones sobre la ingesta dietética de esta amina.

• En el tratamiento de la urticaria crónica o dermatitis atópica.(Se ha comprobado que un alto porcentaje de las personas que

sufren de dermatitis atópica tienen una baja actividad DAO).

• Tratamiento de cefaleas crónicas, que se presentan acompañadas de sintomatología gastrointestinal o dérmica.

•Pacientes en tratamiento con fármacos inhibidores de la MAO o la DAO.

•Como terapia coadyuvante en el tratamiento de las alergias.(Es relativamente frecuente que las personas que tienen algún problema de alergia alimentaria tengan además intolerancia a la histamina por insuficiente actividad DAO, lo que significa un agravamiento del problema). El dolor de cabeza persistente en estas personas alérgicas es un fuerte indicador de una posible intolerancia a la histamina.

DIETAS BAJAS EN HISTAMINA - Indicaciones

• Dietas sin / bajas en histamina

• Mencionar en el etiquetado la presencia de histamina,

• Producir alimentos bajos en histamina

MEDIDAS PROPUESTAS PARA REDUCIR/EVITAR LA INTOLERANCIA A LA HISTAMINA

LOWLOW--HISTAMINE TECHNOLOGYHISTAMINE TECHNOLOGYBiodynBiodyn GmbHGmbHwww.biodyn.chwww.biodyn.ch

“Método Schlumberg”“Método Schlumberg” “Método Estevez”“Método Estevez”

h l b t lt

““Los alimentos naturales son mezclas complejísimas de sustancias químicas, muchas de las cuáles no desempeñan un papel conocido en la nutrición humana”.

““La mayoría de sustancias sin función nutritiva conocida que existen en los alimentos habitualmente utilizados por el hombre no parece que tengan efectos nocivos, o existen en cantidades tan pequeñas que no representan peligro alguno para la salud. Pero, en algunas circunstancias pueden ejercer efectos perjudiciales que es preciso tener en cuenta”.”.

“…“…algunas sustancias contenidas en alimentos fermentados (el queso, por ejemplo) no son tóxicas en sujetos normales pero pueden serlo cuando la persona que los consume está sometida a tratamiento con ciertos medicamentos capaces de modificar su metabolismo en el organismo”.”.

Profesor F. Grande CoviánProfesor F. Grande Covián

AMINAS BIÓGENAS EN ALIMENTOSAMINAS BIÓGENAS EN ALIMENTOS