Venta bajo receta archivada Industria Argentina

FORMULACada comprimido contiene:Modafinilo........................................................................................... 200 mgLactosa, celulosa microcristalina, almidn de maz, povidona y estearato de magnesio..................................................... c.s.

ACCION TERAPEUTICAVIGICER es un estimulante del SNC.

INDICACIONESVIGICER est indicado para mejorar el estado de alerta en pacientes con excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia (segn diagnstico DSM IV), pacientes con somnolencia asociada al sndrome de apnea- hipopnea obstructiva del sueo (SAHOS) y en el trastorno del sueo ocasionado por turnos rotatorios de trabajo.En pacientes con SAHOS, el modafinilo est indicado como tratamiento coadyuvante del tratamiento estndar. Si la administracin de presin positiva continua de aire constituye el tratamiento de eleccin en pacientes con SAHOS, ste deber continuarse por un perodo de tiempo adecuado antes de implementar el agregado de modafinilo. Cuando se estuviera realizando el tratamiento combinado, se deber evaluar en forma peridica la tolerancia a la administracin de presin positiva continua de aire. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICASFarmacodinamiaEl mecanismo de accin preciso por el cual el modafinilo promueve el despertar permanece desconocido. El modafinilo mejora el estado de alerta en forma similar a los agentes simpaticomimticos incluyendo las anfetaminas y el metilfenidato, si bien su perfil farmacolgico no es idntico al de las aminas simpaticomimticas.A concentraciones farmacolgicamente activas, el modafinilo no se une a los principales receptores involucrados en la regulacin del estado de sueo y vigilia, incluyendo aquellos para noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA, adenosina, H3, melatonina o benzodiazepinas. El modafinilo tampoco inhibe la actividad de la MAO B o de las fosfodiesterasas II-V.El modafinilo no constituye un agonista directo o indirecto del receptor dopaminrgico y es inactivo en varios modelos preclnicos empleados para detectar una mejora en la neurotransmisin dopaminrgica. In vitro, el modafinilo se une al sitio de recaptacin de la dopamina y aumenta la dopamina extracelular, pero no aumenta la liberacin de dopamina. En un modelo preclnico, el despertar inducido por anfetamina, pero no por modafinilo, fue antagonizado por el antagonista de los receptores dopa- minrgicos haloperidol.El modafinilo tampoco parece actuar como un agonista directo o indirecto del receptor adrenrgico 1. Si bien el despertar inducido por modafinilo puede ser atenuado por el prazosn (un antagonista de los receptores adrenrgicos 1), no mostr actividad en ensayos realizados para medir respuesta a agonistas adrenrgicos. A diferencia de los agentes simpaticomimticos, el modafinilo no reduce la cataplexia en perros narcolpticos y posee mnimo efecto sobre los parmetros hemodinmicos y cardiovasculares.En el gato, el modafinilo a dosis inductoras del despertar produce una activacin neuronal selectiva y prominente en distintas regiones del cerebro. La relacin entre estos hallazgos en gatos y los efectos del modafinilo en humanos permanece desconocida. Ambos enantimeros pticos de modafinilo (L- y D-enantimero) poseen acciones farmacolgicas similares en animales. Los 2 metabolitos mayores del modafinilo, el modafinilo cido y el modafinilo sulfona, no parecen contribuir con las propiedades activantes del modafinilo.FarmacocinticaEl modafinilo es un compuesto racmico, cuyos enantimeros tienen diferentes farmacocinticas (por ej.: la vida media del ismero L es apro- ximadamente 3 veces mayor que la del ismero D en humanos). Los enantimeros no se interconvierten. En estado estacionario la exposicin total al ismero L es aproximadamente 3 veces la del ismero D. La concen- tracin mnima de modafinilo circulante (Cminss) despus de una dosis nica diaria consiste en un 90% del ismero L y 10% del ismero D. La vida media efectiva de eliminacin luego de mltiples dosis es de alrededor de 15 horas. Los enantimeros del modafinilo poseen cintica lineal luego de dosis mltiples de 200 a 600 mg/da en una toma diaria en voluntarios sanos. El estado aparente de equilibrio del modafinilo total y del L-modafinilo se alcanza en 2 a 4 das.Absorcin y distribucinLa absorcin de los comprimidos de modafinilo es rpida, producindose las concentraciones plasmticas mximas entre las 2 y 4 horas. La biodis- ponibilidad de los comprimidos de modafinilo es aproximadamente igual a la de una suspensin acuosa. La biodisponibilidad oral absoluta no ha sido determinada debido a la insolubilidad acuosa del modafinilo (menor a 1mg/ml), lo cual impide su administracin por va endovenosa. Los alimen- tos no poseen efecto sobre la biodisponibilidad del modafinilo, pero su absorcin puede verse retrasada en aproximadamente una hora si es tomado junto con las comidas. El modafinilo tiene buena distribucin en los tejidos corporales con un volu- men aparente de distribucin ( 0,9 l/kg) mayor que el volumen total de agua corporal (0,6 l/kg). En plasma humano, in vitro, el modafinilo se une moderadamente a las protenas plasmticas ( 60%, principalmente a la albmina). A concentraciones sricas obtenidas en el estado de equilibrio luego de dosis de 200 mg/da, el modafinilo no modific la unin a protenas de la warfarina, diazepam ni propranolol. An a mayores concentraciones (1.000 M; mayor a 25 veces la Cmx con 400 mg/da en estado estacio- nario), el modafinilo no mostr efecto sobre la unin de la warfarina. El modafinilo cido a concentraciones mayores a 500 M disminuye la ligadura

proteica de la warfarina, pero estas concentraciones son ms de 35 veces mayores a aqullas que se alcanzan teraputicamente.Metabolismo y eliminacinLa principal va de eliminacin es el metabolismo (alrededor del 90%) princi- palmente heptico, con la subsiguiente eliminacin renal de los metabolitos. La alcalinizacin de la orina no tiene efectos sobre la eliminacin del modafinilo. La metabolizacin del modafinilo se produce mediante desami- nacin oxidativa, S-oxidacin, hidroxilacin del anillo aromtico y conjugacin con cido glucurnico. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta como droga madre. En un estudio clnico en el que se us modafinilo marca- do radioactivamente, el 81% de la dosis radiomarcada se recuper en los 11 das siguientes a la administracin, predominantemente en orina (80% vs. 1% en heces). La principal fraccin recuperada en orina fue modafinilo cido, pero se detectaron al menos otros 6 metabolitos en concentraciones menores. Slo dos metabolitos alcanzaron concentraciones apreciables en plasma (modafinilo cido y modafinilo sulfona). En ensayos preclnicos, el modafinilo cido, el modafinilo sulfona, 2-[(difenilmetil)sulfonil]cido actico y el 4-hidro- ximodafinilo resultaron inactivos o no parecieron mediar los efectos des- pertadores del modafinilo. En humanos, el modafinilo mostr un posible efecto inductor de su propio metabolismo luego de la administracin crnica de dosis iguales o mayores a 400 mg/da. La induccin de las enzimas metabolizadoras hepticas, princi- palmente CYP450 3A4, tambin ha sido observada luego de la incubacin de cultivos primarios de hepatocitos humanos con modafinilo. POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION La dosis usual de VIGICER es de 200 mg/da, administrada en una toma diaria.Para pacientes con narcolepsia y apnea-hipopnea obstructiva del sueo, el modafinilo deber administrarse en una dosis nica por la maana.En pacientes con trastorno del sueo por turnos rotatorios de trabajo, el modafinilo deber administrarse aproximadamente una hora antes de co- menzar el turno de trabajo.No existe evidencia consistente de que dosis superiores a 200 mg ofrezcan un beneficio adicional, sin embargo, se han administrado dosis de hasta 400 mg en una toma nica con buena tolerancia.Se debern realizar ajustes de dosis en pacientes que recibieran en forma concomitante, frmacos que se metabolizan por el CYP3A4 y CYP2D19 (ver: PRECAUCIONES, Interacciones medicamentosas).En pacientes con severo deterioro heptico, deber reducirse la dosis de modafinilo a la mitad de la dosis habitual.No existe informacin suficiente sobre la inocuidad del frmaco en pacientes con severo deterioro renal.En pacientes ancianos, la eliminacin del modafinilo y sus metabolitos puede estar reducida, por lo cual es conveniente emplear dosis menores (100 mg).

CONTRAINDICACIONES VIGICER est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al modafinilo o a cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIASLos pacientes con somnolencia excesiva que reciban tratamiento con modafinilo, debern ser advertidos que su estado de alerta puede no retornar a los niveles normales. Adems, los pacientes con excesiva somnolencia, an los tratados con modafinilo, debern ser reevaluados en forma peridica y, si se considerara necesario, debern ser advertidos sobre la inconveniencia de manejar o de realizar otras tareas riesgosas. Los mdicos debern estar ad- vertidos de que muchos pacientes pueden no ser conscientes de su grado de somnolencia hasta que son interrogados directamente sobre el asunto.La efectividad del modafinilo en ensayos de largo plazo (ms de 9 semanas) no ha sido sistemticamente evaluada en ensayos controlados. Los mdicos que indiquen modafinilo para narcolepsia por perodos prolongados, debern reevaluar en forma peridica su utilidad a largo plazo en cada paciente en particular.

PRECAUCIONESGeneralesSi bien no hay evidencia de que el modafinilo provoque deterioro funcional, cualquier droga que afecte al SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaucin al manejar automviles u otras mquinas potencialmente peligrosas hasta que estn razonablemente seguros de que el tratamiento con VIGICER no afecta su capacidad para desarrollar tales actividades.Diagnstico de trastornos del sueoEl modafinilo deber ser administrado en pacientes que han recibido una eva- luacin completa de su cuadro de somnolencia excesiva y en quienes se haya realizado el diagnstico correcto de narcolepsia, sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo o trastorno del sueo en trabajadores con turno rotatorio de trabajo. Algunos pacientes pueden presentar ms de un trastorno del sueo que contribuya con su cuadro de somnolencia.Utilizacin de presin positiva continua de aire en pacientes con sndro- me de apnea-hipopnea obstructiva del sueoEn pacientes con sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo, el mo- dafinilo est indicado como tratamiento coadyuvante al tratamiento estndar. Si el tratamiento de eleccin en los pacientes con este cuadro es la utilizacin de presin positiva continua de aire, deber intentarse este tratamiento por un perodo suficiente de tiempo antes de comenzar el tratamiento con modafinilo. Pacientes en tratamiento con anticonceptivos oralesLa efectividad de los anticonceptivos orales puede resultar reducida cuando se administra modafinilo, an luego de transcurrido un mes de suspendida su administracin. Por lo tanto, se recomienda utilizar otro mtodo anticonceptivo durante el tratamiento con modafinilo y luego de transcurrido un mes de suspendido el mismo.Aparato cardiovascularEn estudios clnicos con modafinilo se observaron sntomas y signos como dolor torcico, palpitaciones, disnea y alteraciones isqumicas transitorias de la onda T en el ECG en tres pacientes en asociacin con prolapso de vlvula mitral o hipertrofia ventricular izquierda. Se recomienda que no se utilice VIGICER en pacientes con antecedentes de hipertrofia ventricular izquierda o alteraciones isqumicas del ECG, dolor torcico, arritmias u otras mani- festaciones clnicamente significativas de prolapso de vlvula mitral en asociacin con el uso de estimulantes del SNC. El modafinilo no ha sido evaluado ni usado en ninguna proporcin apreciable de pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio reciente o angina inestable, por lo que estos pacientes deben ser tratados con precaucin. Se ha monitoreado la presin arterial en pacientes tratados con modafinilo en ensayos clnicos controlados, durante un lapso de 3 meses, no detectndose

cambios clnicamente significativos. Sin embargo, en anlisis retrospectivos de ensayos clnicos, se ha detectado una tendencia al aumento de uso de medicacin antihipertensiva (2,4% de pacientes tratados con modafinilo en comparacin con el 0,7% de los tratados con placebo), sobre todo en pacientes con sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo (3,4% vs. 1,1% en los pacientes tratados con placebo). Por lo tanto, puede resultar apropiado el control peridico de los pacientes hipertensos. Sistema Nervioso CentralSe deber tener precaucin cuando se administre modafinilo a pacientes con antecedentes de trastornos psicticos. Se registr un caso de ideas paranoides, ilusiones y alucinaciones auditivas en un varn voluntario sano, en asociacin con una ingesta de dosis mltiples de 600 mg y deprivacin de sueo (ver: SOBREDOSIFICACION). No hubo evidencia de psicosis 36 horas despus de la suspensin de la droga. Pacientes con severo deterioro renalEn pacientes con severo deterioro renal (clearance de creatinina = 16,6 ml/ minuto), la administracin de una dosis nica de 200 mg de modafinilo no aument la exposicin a la droga, pero result en una concentracin mucho mayor de uno de sus metabolitos inactivos, el modafinilo cido. Hay poca informacin disponible sobre la seguridad de tales niveles del metabolito. Pacientes con severo deterioro hepticoEn pacientes con severo deterioro heptico (con o sin cirrosis), la dosis de modafinilo debe ser reducida, dado que su depuracin se encontr descen- dida en comparacin con sujetos normales.Pacientes ancianosDado que los pacientes ancianos pueden tener una funcin renal y/o heptica disminuida, se debera considerar una reduccin de la dosis de modafinilo. La seguridad y eficacia en individuos mayores de 65 aos no ha sido establecida. No obstante, el empleo de modafinilo en un nmero limitado de pacientes (15) mayores de 65 aos, durante los ensayos clnicos, no estuvo asociado con una incidencia mayor de experiencias adversas. Pacientes peditricosNo ha sido establecida la seguridad y eficacia de la droga en pacientes menores de 16 aos. En pacientes peditricos tratados con modafinilo se han comunicado casos de leucopenia.Medicaciones concomitantesLos pacientes deberan ser advertidos para que informen a sus mdicos si estn tomando o planean ingerir cualquier droga bajo prescripcin o de venta libre, debido a las potenciales interacciones entre el modafinilo y otras drogas (ver: Interacciones medicamentosas). AlcoholSe debera advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol y VIGICER no ha sido estudiado y que es prudente evitar la ingesta de bebidas alcohlicas mientras estn recibiendo este medicamento. Reacciones alrgicasLos pacientes deberan ser advertidos para que notifiquen a sus mdicos si desarrollan rash, ronchas o reacciones alrgicas relacionadas. Interacciones medicamentosasDrogas que actan a nivel del SNCMetilfenidato: en un estudio de dosis nica en voluntarios sanos, la coad- ministracin de modafinilo (200 mg) con metilfenidato (40 mg) no produjo alteraciones significativas en la farmacocintica de ninguna de las drogas. De todos modos, la absorcin del modafinilo puede verse retrasada aproxi- madamente una hora cuando se administra en forma conjunta con metil- fenidato.Dextroanfetamina: en un estudio de dosis nica en voluntarios sanos, la administracin simultnea de 200 mg de modafinilo con 10 mg de dex- troanfetamina no produjo ninguna interaccin farmacocintica significativa en la farmacocintica de ninguna de las 2 drogas. De todos modos, la absor- cin de modafinilo puede resultar enlentecida en aproximadamente una hora cuando se administra en forma conjunta con dextroanfetamina.Clomipramina: la administracin en forma conjunta de una dosis nica de clomipramina (50 mg) durante el primero de 3 das de tratamiento con mo- dafinilo (200 mg/da) en voluntarios sanos, no afect la farmacocintica de ninguna de las drogas. De todos modos, se comunic un caso de niveles aumentados de clomipramina y su metabolito activo desmetilclomipramina en un paciente con narcolepsia durante el tratamiento con modafinilo (ver: Inte- racciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son metabo- lizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepticas).Triazolam: en un estudio de interacciones medicamentosas entre modafinilo y estradiol, se administr 0,125 mg de triazolam durante los mismos das en los que se tomaron las muestras plasmticas para realizar determinaciones farmacocinticas de estradiol. Luego de las determinaciones se detectaron modificaciones en la Cmx promedio y el AUC0- del triazolam, con un descenso del 42 y del 49%, respectivamente, y una disminucin de su vida media de eliminacin de aproximadamente una hora, luego de la adminis- tracin de modafinilo.Inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO): no se han realizado estudios de interaccin con IMAO. Por lo tanto, deber tenerse precaucin al emplear IMAO en forma concomitante con modafinilo.Otras drogas Warfarina: no se produjeron cambios significativos en la farmacocintica del frmaco luego de la administracin de una dosis nica de warfarina en pacientes tratados crnicamente con modafinilo.Etinilestradiol: la administracin de 200 mg/da de modafinilo durante 7 das, seguidos por 400 mg diarios del frmaco durante 21 das, produjo una disminucin del 11% en la Cmx y del 18% en el AUC del etinilestradiol (administrado por va oral con norgestimato).Ciclosporina: se ha informado de un caso de interaccin entre modafinilo y ciclosporina en una mujer de 41 aos sometida a transplante. Al cabo de un mes de administracin de 200 mg/da de modafinilo, los niveles sanguneos de ciclosporina descendieron un 50%. La interaccin se consider debida a un aumento del metabolismo de la ciclosporina, dado que no se haba observado ningn cambio de otro factor que afecte la biodisponibilidad de la droga.Interacciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son meta- bolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepticas En estudios in vitro con cultivos primarios de hepatocitos humanos, el moda- finilo produjo una leve induccin concentracin dependiente de los CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Si bien la induccin resultante en ensayos in vitro no predice necesariamente la respuesta in vivo, se debe tener precaucin cuan- do se administre modafinilo con drogas que son metabolizadas por estas enzimas, ya que se podra producir una disminucin de los niveles plasm- ticos de dichas drogas (ver: Otras drogas: Ciclosporina). La exposicin de hepatocitos humanos al modafinilo in vitro, produjo una supresin aparentemente concentracin dependiente de la expresin del CYP2C9, lo que sugiere una interaccin potencial entre el modafinilo y los sustratos de ese sistema enzimtico (por ejemplo, warfarina y fenitona). Sin

embargo, en un ensayo clnico en voluntarios sanos, la administracin cr- nica de modafinilo no produjo una interaccin significativa en la farma- cocintica de la warfarina cuando se administr una dosis nica de este frmaco.Los estudios in vitro utilizando microsomas hepticos humanos mostraron que el modafinilo, a concentraciones farmacolgicamente relevantes, tiene una capacidad de inhibir en forma reversible el CYP2C19. Este sistema enzimtico es tambin inhibido en forma reversible con similar potencia por el metabolito modafinilo sulfona. Si bien la concentracin plasmtica mxima de modafinilo sulfona es mucho menor que la de la droga madre, el efecto combinado de ambos compuestos puede ocasionar una inhibicin parcial sostenida de la enzima. Los frmacos que son extensamente eliminados por el citocromo CYP2C19, tales como el diazepam, propranolol, fenitona o S-mefenitona, pueden ver prolongada su eliminacin cuando se administran en forma conjunta con modafinilo y por lo tanto puede ser necesario realizar un ajuste de dosis. Antidepresivos tricclicos: el CYP2C19 provee una va alternativa de metabo- lizacin para ciertos antidepresivos tricclicos, por ejemplo clomipramina y desipramina, los cuales son principalmente metabolizados por el CYP2D6. En aquellos pacientes tratados con tricclicos y que tienen dficit del CYP2D6 (por ejemplo los metabolizadores pobres de debrisoquina, que se estima constituyen un 7 a 10% de la poblacin caucsica), el metabolismo va el CYP2C19 puede estar sustancialmente incrementado. Por lo tanto, el modafinilo puede causar un aumento de los niveles de tricclicos en este subgrupo de pacientes. Los mdicos deben estar alertas acerca de que pue- de ser necesaria una reduccin de la dosis de antidepresivos tricclicos en tales pacientes. Frmacos que interactan con el CYP3A4: debido a que el CYP3A4 participa en forma parcial en el metabolismo del modafinilo, la coadministracin con potentes inductores de este sistema (carbamazepina, fenobarbital, rifampi- cina) o inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol o itraconazol), puede modificar los niveles plasmticos del modafinilo.CarcinognesisLos estudios a largo plazo llevados a cabo en ratones (78 semanas) y en ratas (104 semanas) a dosis de 6, 30 y 60 mg/kg/da no dieron evidencia de induccin de tumores. Las dosis ms altas estudiadas representan 1,5 veces (ratn) y 3 veces (ratas), la mxima dosis recomendada en humanos (200 mg, sobre una base de mg/m2). No obstante, el potencial carcinognico del modafinilo no ha sido completamente evaluado, dado que en el estudio en ratones se emple una dosis alta que no fue representativa de la dosis mxima tolerada.MutagnesisEl modafinilo ha demostrado no ejercer efectos mutagnicos o clastognicos potenciales en ensayos tales como: el test de Ames, el test in vitro de linfoma de ratn/locus TK, el test de aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos, el test de microncleos en mdula sea de ratn, el test de sn- tesis de ADN no programado en hepatocitos de rata y el test de transfor- macin celular en clulas embrionarias de ratn Balb/3T3.Deterioro de la fertilidadEn estudios llevados a cabo en ratas de ambos sexos a las que se administr por va oral antes y durante el apareamiento y la gestacin, modafinilo en dosis de hasta 100 mg/kg/da (4,8 veces la dosis mxima diaria recomendada en humanos, en base a mg/m2), no se observaron efectos sobre la fertilidad. No obstante, en este estudio no se emplearon dosis sufi- cientemente altas o bien un tamao de muestra grande como para valorar adecuadamente efectos sobre la fertilidad.Embarazo: Categora C. Se observ embriotoxicidad en ratas que recibieron modafinilo oral durante el perodo de organognesis. A dosis de 200 mg/kg/da (10 veces la dosis diaria mxima recomendada en humanos) se observ un aumento en las reabsorciones, hidronefrosis y alteraciones esquelticas. El nivel sin efecto observable fue de 100 mg/kg/da en este estudio (5 veces la dosis mxima recomendada diaria en humanos en base a mg/m2). En conejos que reci- bieron modafinilo oral durante la organognesis a dosis de 100 mg/kg/da (10 veces la dosis diaria mxima recomendada en humanos) no se observ embriotoxicidad. De todos modos, ninguno de estos estudios utiliz la dosis ptima para la evaluacin de embriotoxicidad. Si bien la dosis umbral para embriotoxicidad ha sido identificada, el espectro completo de potenciales efectos adversos para el feto no ha sido caracterizado. Cuando se expu- sieron ratas a dosis de hasta 200 mg/kg/da durante la gestacin y lactancia, no se present una toxicidad sobre el desarrollo de las cras a nivel post- natal. Dado que no se han realizado ensayos clnicos adecuadamente con- trolados con modafinilo en mujeres embarazadas, se contraindica el empleo del producto durante la gestacin. Parto y trabajo de parto El efecto del modafinilo sobre el trabajo de parto no ha sido sistemti- camente investigado. Se registraron siete nacimientos normales en pacientes que haban recibido modafinilo durante el embarazo. En un caso, el recin nacido fue sano pero el parto ocurri 3 semanas antes de la fecha estimada por ecografa. En otro caso, una mujer con antecedentes de abortos espontneos sufri un aborto espontneo mientras estaba medicada con modafinilo.LactanciaNo se posee informacin suficiente sobre si el modafinilo y/o sus metabolitos se excretan en leche materna. Debido a que muchos frmacos sufren ex- crecin en leche materna, deber tenerse precaucin al indicar modafinilo a una madre en perodo de amantamiento.

EFECTOS ADVERSOSLa seguridad del modafinilo ha sido evaluada en alrededor de 3.500 sujetos, de los cuales ms de 2.000 pacientes con trastornos primarios del sueo y/o de la vigilia recibieron al menos una dosis de modafinilo. En general, el frmaco fue bien tolerado. En los ensayos clnicos controlados, la mayora de las experiencias adversas fueron leves a moderadas.Los eventos adversos que ocurrieron con una prevalencia igual o mayor al 5% durante el uso de modafinilo y en forma ms frecuente con respecto al placebo en ensayos clnicos controlados fueron: cefalea, nuseas, nervio- sismo, rinitis, diarrea, dolor de espalda, ansiedad, insomnio, mareos y dis- pepsia. En ensayos clnicos controlados, el 8% de los pacientes que recibieron modafinilo discontinuaron el tratamiento debido a alguna experiencia adversa, en comparacin con el 3% de los que recibieron placebo. Las causas ms frecuentes que motivaron la discontinuacin del tratamiento con tasa mayor en los pacientes que recibieron modafinilo en comparacin con los que recibieron placebo fueron: cefalea (2%), nuseas, ansiedad, mareos, insomnio, dolor de pecho y nerviosismo (todas < 1%). En ensayos clnicos realizados en otros pases, las causas de discontinuacin fueron similares a las de los ensayos realizados en Estados Unidos.

En un ensayo clnico efectuado en Canad, un paciente obeso de 35 aos de edad afectado de narcolepsia, con antecedentes de episodios sincopales, experiment un episodio de asistolia de 9 segundos de duracin mientras dorma, despus de recibir modafinilo durante 27 das a dosis de 300 mg/da (en tomas divididas).La siguiente tabla presenta las experiencias adversas que se presentaron en pacientes a una tasa del 1% o ms y que fueron ms frecuentes en los pa- cientes tratados con modafinilo en comparacin con los que recibieron pla- cebo en ensayos clnicos controlados:

El mdico debe considerar que los datos provistos no deben ser utilizados para predecir la frecuencia de experiencias adversas con el producto en el curso de su prctica mdica habitual, ya que las caractersticas de los pacientes a ser tratados y otros factores (por ej.: tratamientos concomitantes) pueden variar respecto a lo ocurrido durante la realizacin de los ensayos clnicos. Estas frecuencias, no obstante, proveen una base a los mdicos para estimar la relativa contribucin de la droga y de factores no relacionados con la droga en la incidencia de eventos adversos en la poblacin estudiada. Eventos adversos dosis-dependientes: en ensayos clnicos controlados con placebo en los que se compararon dosis de 200, 300 y 400 mg diarios de modafinilo con placebo, los nicos eventos adversos claramente relacio- nados con la dosis fueron ansiedad y cefaleas.Cambios en los signos vitales: si bien no se produjeron cambios sustanciales en los valores promedio de la frecuencia cardaca y las presiones sistlica y diastlica, la necesidad de utilizar medicacin antihipertensiva fue levemente mayor en el grupo tratado con modafinilo, en comparacin con el tratado con placebo.Variaciones de peso: no se registraron diferencias clnicamente significativas en el peso de los pacientes tratados con modafinilo en comparacin con los pacientes que recibieron placebo.Alteraciones en las pruebas de laboratorio: en ensayos clnicos se observ un incremento de la gammaglutamiltranspeptidasa y de la fosfatasa alcalina con el tratamiento con modafinilo, lo cual no sucedi con la administracin de placebo. No obstante, en pocos sujetos las elevaciones de esta enzima estuvieron por fuera del rango normal. El aumento de los valores de ambas enzimas, present una tendencia a incrementarse en el tiempo de trata- miento, aunque no result clinicamente significativo. No hubo modificaciones aparentes en los valores de alanina aminotransferasa, aspartato aminotrans- ferasa, protenas totales, albmina o bilirrubina total. Modificaciones electrocardiogrficas: no se observaron anormalidades elec- trocardiogrficas emergentes del tratamiento con modafinilo.

Reportes de efectos adversos detectados luego de la comercializacin del producto: adems de los eventos anteriormente mencionados, detectados en ensayos clnicos, los siguientes efectos adversos han sido informados luego del uso clnico del producto. Debido a que estos eventos han sido informados en forma voluntaria, no es posible estimar la incidencia real en el total de la poblacin. Los eventos adversos informados han sido: hematolgicos (agra- nulocitosis), del sistema nervioso (sntomas de psicosis, sntomas de mana) y cuadros de hipersensibilidad (urticaria, angioedema).Potencial de abuso y dependenciaEn humanos, el modafinilo produce efectos psicoactivos y puede desenca- denar otras reacciones tpicamente asociadas al uso de estimulantes del SNC, tales como alteraciones del humor, la percepcin, el pensamiento y sensaciones de tipo euforizante. En estudios in vitro, se observ que el modafinilo se liga al sitio de recaptacin de la dopamina y causa un incre- mento en la dopamina extracelular pero no incrementa la liberacin de dopamina. El modafinilo tiene propiedades reforzadoras, como se evidenci en pruebas realizadas en monos previamente entrenados para autoadmi- nistrarse cocana. En algunos estudios el modafinilo present tambin propie- dades discriminativas parciales de tipo estimulante. Los mdicos debern controlar a sus pacientes, en especial a aquellos con antecedentes de uso y/o abuso de drogas y/o psicoestimulantes (por ej.: metilfenidato, anfetami- nas y cocana). Los pacientes deberan ser observados para detectar signos de mal uso o abuso (por ej.: incremento de dosis o conductas de bsqueda de droga).El potencial de abuso de modafinilo (200, 400 y 800 mg) fue evaluado en comparacin con el metilfenidato (45 y 90 mg) en un estudio realizado con individuos con experiencia en drogas de abuso. Los resultados de este ensayo clnico, demostraron que el modafinilo produce efectos psicoactivos y euforizantes de los que caracterizan a los estimulantes del sistema nervioso central (por ej.: metilfenidato).Retiro de la medicacinLos potenciales efectos de abstinencia al modafinilo fueron monitoreados, durante 9 semanas, en un ensayo clnico controlado de fase III. No se observaron sntomas especficos de abstinencia durante 14 das de obser- vacin, aunque la somnolencia retorn en los pacientes narcolpticos.

SOBREDOSIFICACIONSe comunicaron un total de 151 casos de ingestas de dosis elevadas esta- blecidas por protocolo, de 1.000 a 1.600 mg diarios (5 a 8 veces la mxima dosis diaria recomendada de 200 mg), en 32 individuos, incluyendo 13 suje- tos que recibieron dosis diarias de 1.000 a 1.200 mg de 7 a 21 das conse- cutivos. En 2 casos, la sobredosis fue intencional y se ingirieron 4.500 mg y 4.000 mg diarios, siendo los efectos adversos observados de naturaleza limitada y no generaron compromiso de vida. Los efectos adversos inclu- yeron excitacin o agitacin, insomnio y un leve a moderado aumento de los parmetros hemodinmicos. Otros efectos adversos observados a altas dosis en ensayos clnicos incluyeron: ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusin, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueo, nu- seas, diarrea y disminucin del tiempo de protrombina. En experiencias de postmarketing, no se reportaron casos de sobredosis fatales por modafinilo, an con dosis de hasta 12 gramos. Las sobredosis que involucraron varias drogas, entre ellas modafinilo, s han registrado algu- nos casos fatales. Los sntomas de ms frecuente aparicin en casos de sobredosis de modafinilo fueron: insomnio, inquietud, desorientacin, con- fusin, excitacin y alucinaciones, trastornos digestivos (nuseas y diarrea) y trastornos cardiovasculares (taquicardia, bradicardia, hipertensin y dolor de pecho).Tambin se han reportado casos de ingestas accidentales en nios de hasta 11 meses de edad. La ms alta ingesta reportada en relacin mg/kg se produjo en un nio de 3 aos que ingiri 800 - 1.000 mg de modafinilo (50 - 63 mg/kg). El nio permaneci estable y los sntomas registrados fueron similares a los que se presentan en cuadros de intoxicacin en adultos.No se conoce ningn antdoto especfico para casos de sobredosis de modafinilo. Por lo tanto, tales casos debern manejarse con medidas prima- rias de soporte y deber efectuarse un monitoreo cardiovascular. Debe contemplarse el empleo de vmito inducido o lavado gstrico, siempre que no existan circunstancias que los contraindiquen. No existe informacin que sugiera la utilidad de la dilisis o de la acidificacin o alcalinizacin de la orina para aumentar la eliminacin del modafinilo. Ante la eventualidad de una sobredosificacin, concurrir al hospital ms cer- cano o comunicarse con los Centros de Toxicologa:Hospital General de Nios "Dr. Ricardo Gutirrez"Tel.: (011) 4962-6666/2247.Hospital General de Nios "Dr. Pedro de Elizalde"Tel.: (011) 4300-2115/ 4362-6063.Hospital Nacional "Prof. A. Posadas"Tel.: (011) 4654-6648/ 4658-7777.Hospital de Pediatra "Sor Mara Ludovica"Tel.: (0221) 451-5555.

PRESENTACIONESEnvases con 10 y 20 comprimidos.

CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTOConservar en su envase original, a temperaturas inferiores a los 30 C.

MANTENGA ESTE MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIOS.

ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCION Y VIGILANCIA MEDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA RECETA MEDICA.

Ante cualquier duda consultar al 0-800-444-2382 (BETA).

Fecha de la ltima revisin: 10.07.

COMPRIMIDOS

VIGICER MODAFINILO

LABORATORIOS BETA S.A. Av. San Juan 2266 (C1232AAR) - CABA. Directora Tcnica: Liliana D. Gil - Farmacutica. E.M.A.M.S. Certificado N 49.190. Elaborado en Ruta 5 N 3753 - Parque Industrial - La Rioja.

Generales Cefaleas Dolor de espalda Resfros Escalofros Rigidez de cuello Aparato digestivo Nuseas Diarrea Dispepsia Boca seca Anorexia Constipacin Enzimas hepticas elevadas Flatulencia Ulceraciones bucales Sed Aparato respiratorio Rinitis Faringitis Trastornos pulmonares Asma Epistaxis Sistema nervioso Nerviosismo Mareos Depresin Ansiedad Insomnio Parestesias Somnolencia Disquinesia Hipertona Hiperquinesia Agitacin Confusin Labilidad emocional Vrtigo Temblor Cardiovasculares Hipertensin Vasodilatacin Taquicardia Palpitaciones Sistema hemolinftico Eosinofilia Sentidos especiales Ambliopa Visin anormal Trastornos del gusto Dolor ocular Metablico-nutricional Edema Piel y anexos Herpes simplex Sudoracin Urogenital Orina anormal Hematuria Piuria

34

6 4 1 1

11

6 5 4 4 2 2 1 1 1

7 4 2 1 1

7 5 2 5 5 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1

3 2 2 2

1

1 1 1 1

1

1 1

1 1 1

23

5 3 0 0

3 5 4 2 1 1 1 0 0 0

6 2 1 0 0

3 4 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

1 0 1 1

0

0 0 0 0

0

0 0

0 0 0

Modafinilo n= 934

(%)

Tipo de evento Placebo n= 567

(%)

Incidencia de experiencias adversas emergentes en ensayos clnicos controlados con placebo en pacientes con narcolepsia, sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo y trastorno del sueo en pacientes con turnos rotatorios de trabajo, tratados con modafinilo a dosis de 200, 300 y 400 mg diarios.