Visión general de la vacuna Synflorix®: datos de eficacia y impacto clínico

Otávio Cintra, MD, MSc, PhD Infectólogo Pediatra

PhD en Pediatría, Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad Sao Paulo

Gerente de Asuntos Médicos y Farmacovigilancia, GlaxoSmithKline Vacunas Brasil

5th Regional Pneumococcal Symposium

São Paulo, March, 2013

Conflicto de Intereses

Dr. Otávio Augusto Leite Cintra – CRM-SP: 65.092

Según la Resolución 1595 / 2000 del Consejo Federal de Medicina (CFM) y RDC 96 / 2008 de la ANVISA, declaro:

Soy empleado del Grupo de Compañías GlaxoSmithKline

Tengo stock options del Grupo de Compañías GlaxoSmithKline

20,200 muertes/año

3,637 (1x)

14,548 (4x)

192,761-318,238 (53-87x)

5,637,367 (1550x)

(94%)

Estimado América Latina1

Bacteriemia

Neumonía

Meningitis

Cuál es el potencial impacto de una vacuna neumocóccica conjugada?

Otitis media

1. de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in Latin America. Vaccine. 2009;27 Suppl 3:C29-32

Synflorix®: diseñada para protección dual

(Vacuna neumocócia conjugada 10 valente = PHiD-CV = Synflorix®)

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae No Tipificable

proteína D HiNT

6B 18C 19F 23F 1 5 7F Protein D 4 9V 14 18C-TT 19F-TD

Proteína D de HiNT: 1. Protección contra HiNT

2. Disminuye el riesgo de interferencia con vacunas co-administradas

Otitis media aguda

Neumonía

Enfermedad Invasiva

Otitis media aguda

Polisacáridos de neumococo: 1. Protección contra ENI y EN de mucosas

Synflorix® registro … A nivel mundial el registro para enfermedad neumocócica invasiva se baso en criterios de

inmunogenicidad:

–ELISA (non-inferioridad a PCV-7)

–Producción de anticuerpos funcionales (OPA)

–Demostrar respuesta de memoria (refuerzo/booster)

Primera licencia en 2008

–Actualmente registrada en >100 países y lanzada en >80 países; ~100 millones de dosis

distribuidas

–Pre calificada por la OMS

–>35 países o regiones utilizan Synflorix® en programas universales de vacunación

–Datos de impacto disponibles de diferentes países en 4 continentes

(Brasil, Quebec (Canadá), Finlandia y Kenia)

–Datos de eficacia contra neumonía disponibles en América Latina (COMPAS)

Birth cohort size calculated from data for 2010 available at world bank website http://data.worldbank.org/indicator/SP.DYN.CBRT.IN •Reimbursement or regional tenders – 50-70% of birth cohort is vaccinated with Synflorix •# risk groups only – only a fraction of birth cohort is eligible for vaccination

Países con Synflorix® en su programa de inmunización (noviembre 2012)

Las Américas Cohorte Aruba 1 233

Barbados 2 968

Bermudas 775

Brasil 3 018 941

Chile 245 462

Colombia 914 138

Ecuador 298 899

Gran Caimán 843

Paraguay 156 226

Perú 592 986

Trinidad &

Tobago 19 760

África y Oriente

Medio Cohorte Etiopia 2 607 104

Kenia 1 523 641

Madagascar 730 266

Marruecos 623 053

Arabia Saudita* 593 839

Zambia 588 901

Europa Cohorte Albania 40 899

Austria 78 864

Bosnia

Herzegovina# 32 074

Bulgaria 75 343

Croacia# 43 296

Chipre 12 861

Republica Checa* 116 770

Finlandia 61 142

Islandia 4 898

Latvia 19 255

Holanda 184 431

Republica

Eslovaquia* 60 274

Suecia* 115 351

Asia y Pacifico Cohorte Fiji 18 546

Nueva Zelandia 64 469

Pakistán 4 735 280

Quebec (Canada) ENI

Kilifi (Kenia) ENI, portación

Ontario (Canada) ENI

COMPAS Panama

Colombia Argentina

NAC, portación nasofaríngea

Goias (Brasil) NAC, portación

S. Paulo y Uberlandia

ENI, meningitis

Brasil, Ministerio de la Salud

ENI (Spn. Meningitis)

Estudio Clínico Impacto/efectividad

República Checa (POET)

OMA, portación

Finlandia ENI (FinIP&053),

NAC, OMA, portación

Finlandia ENI, OMA

Holanda IPD

2+1 Post- PCV7

3+1 post PCV7

3+1 No PCV7

3+1 No PCV7

3+0 No PCV7

2+1 No PCV7

3+1 & 2+1 No PCV7

3+1 Post PCV7

3+1 No PCV7

Eficacia e información del impacto clínico generado con Synflorix®

Diseño estudio de campo FinIP (Finnish Invasive Pneumococcal disease) conducido a nivel nacional en 650 clínicas publicas

Fase III/IV aleatorizado en bloques, doble ciego en niños <19 meses

Mas de 47 000 niños enrolados (650 clínicas niño sano), evaluados por ENI

– 30,528 niños ≤6 meses al enrolarse

Datos del Registro Nacional de Enfermedades Infecciosas

Grupo

Lactante

Grupo

Catch-up

Palmu, et al. Lancet 2013 381:214-22

10 May, 2012 9

Objetivo primario: demostrar EV contra TV de ENI – esquema 3+1

Numero Efectividad vacunal de episodios

Synflorix® Control EV IC 95%

Tipos Vacunales ENI 0 12 100 83-100

Numero Efectividad Vacunal de episodios

Synflorix® Control EV IC 95%

Tipos Vacunales ENI 1* 12 92 58-100

* Un caso ocurrió 12 días después de la 1ra dosis

1er objetivo secundario: demonstrar EV contra TV de ENI – esquema 2+1

Efectividad de Synflorix® contra tipos vacunales de ENI, niños <7 meses

Palmu, et al. Lancet 2013 381:214-22

10 May, 2012 10 10 10

Efectividad de Synflorix contra cualquier ENI

independiente del serotipo

Numero Efectividad Vacunal

de episodios

Synflorix® Control EV IC 95%

Esquemas 3+1 y 2+1 combinados, <7 meses 2 14 93 75-99

catch up en niños 7-18 meses 0 7 100 86-100

Synflorix® demostró efectividad en prevenir ENI independiente de los serotipos en esquemas primarios 3+1 y 2+1 así como en catch up

IPD : Invasive pneumococcal disease

Palmu, et al. Lancet 2013 381:214-22

Pre-PCV

(cobertura <1%)

Synflorix® UMV

(cobertura ~95%)

Serotipos vacunales Serotipos relacionados Serotipos no vacunales

Estudio FinIP

(cobertura ~20% Sujetos del estudio)

Incidencia de ENI en Finlandia Niños entre 6 y 11 meses de edad

Introducción de Synflorix® Sept 2010,

esquema 2+1, no nivelación

2+1 – no PCV previa

(Registro nacional de Nacional de Enfermedades Infecciosas)

2011: reducción de 88% (IC95%: 61-98) vs 2004-2008

No reducción en otros grupos etarios

Resumen de la efectividad de Synflorix®

Lugar del Estudio

Diseño Comparador Objetivo Clínico

Resultados

Finlandia1

(2+1)

Datos de vigilancia; pre vs post PHiD-CV

Promedio Pre PCV era (2004–8)

Incidencia ENI 88% reducción Ninos entre 6–11 meses

Canada2 (Quebec 2+1) Datos de vigilancia;

pre vs post PHiD-CV Cohorte recibiendo PCV7 Incidencia ENI

45% reducción Comparado a PCV7

Canada3

(Ontario 3+1)

50%(ns) reducción Comparado a PCV7

Brasil4,5

(3+1)

Caso control; ≥1 dosis PHiD-CV

Controles en la comunidad pareados por edad

Incidencia ENI

VE=85% (95%CI: 64–94)

(enfermedad por serotipos vacunales)

VE=71% (95%CI: 48–83)

(cualquier serotipo)

Análisis Ecológico ENI en ninos <2 anos

Promedio Pre PCV era (2007–9)

Casos de Meningitis

Neumocóccica

45% reducción En la era PHiD-CV (2011)

Kenya6

(3+0) Datos de vigilancia; pre vs post PHiD-CV

Promedio Pre PCV) (2003–10)

Incidencia ENI 72% reducción (ENI por tipos vacunales)

57% reducción (todas las ENI)

1. Jokinen, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brasil, 11–15 March 2012 (poster) and personal comunication 2. De Wals , et al. Vaccine 2012; 30: 6416–20 3. Wong, et al. IDWeek, Chicago, USA, 17–21 October 2012; https://idsa.confex.com/idsa/2012/viewsessionpdf.cgi (session #63, abstract #503) 4. Domingues, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brazil, 11–15 March 2012; http://www2.kenes.com/ISPPD/Scientific/Documents/FinalAbstractbook.pdf (poster & abstract #320) 5. Brazil National Pneumococcal meningitis reporting. MoH-SAUDE: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/graficompmenores2anos.pdf [accessed Dec 2012] 6. Scott, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brasil, 11-15 Mar 2012 (poster #261)

Numero de casos Tasa 100,000

personas-año PCV7 tipos Synflorix® tipos Otros tipos Todos los

tipos

1 ST 19F

11 meses, 2 dosis

3 ST 7F

31 35 64

Cohorte de niños del periodo donde PCV7 fue utilizada para esquema primario y refuerzo

­ Nacidos entre Jun 2007 y Jun 2008 ­ Casos que ocurrieron entre 6 y 18 meses de edad ­ N=92,997

Cohorte de niños del periodo cuando Synflorix® fue utilizada para esquema primario y refuerzo

­ Nacidos entre Jun 2009 y Jun 2010 ­ Casos que ocurrieron entre 6 y 18 meses de edad

­ N=95,600

2 No vacunados

0 18 20 35

Comparación de ENI durante 2 periodos de uso de PCV7 o Synflorix®

Quebec, ENI 2+1 – uso previo de PCV7

Reducción adicional en tasa de ENI no puede ser explicada solo por el impacto en los ST adicionales

p=0.003

De Wals et al. Vaccine 2012

54.7%

2+1 PCV7

2+1 PCV10

COMPAS - eficacia contra Neumonía

Puntos de Evaluación Final

Eficacia % (95% CI)

ITT ATP

B-CAP (RxC-NAC + NRxC-CAP & PCR ≥ 40 µg/ml) 18.2%

[5.5;29.1]

22.0% [7.7;34.2]

C-NAC; consolidación Alveolar (definición OMS)

23.4% [8.8;35.7]

25.7% [8.4;39.6]

RxA-NAC; cualquier anormalidad en Rx 10.5% [1.8;18.4] 13.3% [3.4;22.1]

S-CAP; Todas las neumonías clínicas 7.3% [2.1;12.3]

6.7 % [0.7;12.3]

ITT: Análisis de Intención de Tratar; ATP: Análisis Por Protocolo

Tregnaghi et al., XIV SLIPE, Punta Cana,,May 2011; Tregnaghi et al., 29th ESPID, The Hague, June 2011

10PN-PD-DIT-028; NCT00466947 : data on file

Análisis de serie de tiempo interrumpida utilizando el Sistema Nacional de Información Hospitalaria 2005-2011 (códigos ICD-10, neumonía)

Synflorix® introducida Mar-Sept 2010 (3+1; & 1 dosis nivelación hasta 24 meses)

Cobertura 80% Oct 2011

Pre (Ene 2005 – Feb 2010) and post-vacunación (Sept 2010 – Jun 2011)

Belo Horizonte, Curitiba, Porto Alegre, Recife, and São Paulo.

Causa de Hospitalización % de cambio IC 95%

Neumonía, 0-2 años

(Cohorte Vacunada) - 40.30 -50.88 -27.44

Otras causas, 0-2 años -11,61 -23.48 2.10

Hospitalización para Neumonía – impacto Brasil

Afonso et al. EID DOI: http://dx.doi.org/10.3201/eid1904.121198

Neumonía 0–2 años:

Curitiba: -37.59 (-49.63; -22.68)

Recife: -49.32 (-61.63; -33.05)

(maior cobertura vacunal)

Belo Horizonte

Neumonía 0–2 años:

São Paulo: -13.38 (-26.02; 1.42)

Porto Alegre: -23.51 (-41.60 ; 0.18)

(menor cobertura vacunal)

Evolución Tasa radio

% Efectividad Vacunal

IC 95% Valor de p

Vacunación incompleta 1.109 -11.0 % 0-42.5 0.756

Vacunación completa 0.603* 40.0 % 1.4-63.2 0.044

* Ajustado por edad, asistencia a guardería, fumadores en casa, ingreso, número de niños que habitan la misma vivienda

Neumonía Adquirida de la Comunidad

Estudio poblacional (Dic 2010 - Mar 2011) de cohorte transversal comparando niños vacunados vs no vacunados 6 a 9 meses post introducción de Synflorix®. - Muestreo sistemático Registro Nacional de Nacidos Vivos (edad, sexo & distrito) / ligado a Sist. Nac. Hospitalizacion & Unidades de Cuidado Primario. - Grupo de estudio: niños 7-11 y 15-18 meses

Nota: Cobertura durante el periodo de estudio ~ 90% para la primera dosis Andrade et al. ISPPD-8, Iguaçu Falls, Brazil, March 11–15, 2012, abstract #211

40% de reducción de NAC en niños completamente vacunados

Efectividad temprana contra neumonía comunitaria Goiânia, Brasil

Resultados Tasa

Radio % Efectividad

vacunal IC 95% Valor de p

NC

Vacunación incompleta 0.736 26.4 0-50.0 0.128

Vacunación completa 0.641* 35.9 12.0-53.2 0.006

Portación nasofaríngea

Andrade et al. ISPPD-8, Iguaçu Falls, Brazil, March 11–15, 2012, abstract #211

Efectividad en Goiânia, Brasil

Estudio transversal basado en población (Dic 2010 a Mar 2011) comparando niños vacunados y no vacunados 6 a 9 meses después de la introducción de Synflorix®

36% de reducción en portación por neumococo (general) y 39.4% (tipos vacunales) en niños con esquema de vacunación completo

Ajustado por edad (variable numérica), asistencia a guardería, fumadores en casa, ingreso, número de niños que habitan la misma vivienda

Nota: Cobertura durante el periodo de estudio ~ 90% para la primera dosis

Conclusiones

Synflorix® ha demostrado

Impacto/Efectividad

– Impacto en Quebec. Kenia, Finlandia y Brasil con diferentes esquemas (2+1, 3+1 3+0), contra ENI, incluyendo tipos no vacunales.

–Disminución de hospitalización por neumonía (5 ciudades) y neumonía adquirida en la comunidad (Goiania), Brasil

– Impacto en portación nasofaríngea en Goiania, Brasil

–No hay evidencia de reemplazo

Eficacia

–Única vacuna neumocócica conjugada con estudio de eficacia en Latinoamérica.

–Eficacia clínica en NAC-B y NAC-CRx (OMS) de 22 y 26 %.

Muchas Gracias!