Nº 45 2º Semestre 2014 lucha contra la ceguera

NOTICIAS

ARTÍCULOSCIENTÍFICOS● Enfermedadesmaculares que simulanDMAE

● Rehabilitación visualen distrofias retinianas

● Medicina regenerativaen el ojo

RINCÓN DELESCÉPTICO● Cuando se hace buenaciencia, se supera laciencia-ficción

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El pasado día 7 de Junio asistimos a la I Gala Be-néfica Pro-investigación “Arte y Sabor” en el ho-tel Valle del Este en Vera (Almería), que fue or-

ganizada por nuestra socia Isabel García Oller, y en laque prestaron su colaboración la ONCE, Asociaciónde Personas con Discapacidad “El Saliente”, la Asocia-ción Cultural Argaria y el Hotel Valle del Este.

Dicha celebración contó con la asistencia del in-vestigador internacional Shomi Bhattacharya juntocon un colaborador de su equipo, personalidades co-mo el futbolista Diego Capel, la artista Coraluna, la au-tora Sarah Lark y el ganador del programa Masterchef,Juan Manuel, que a su vez participó en la elaboraciónde varios platos.

Hubo actuaciones musicales, sorteo de regalos y laasistencia fue numerosa, más de 400 personas que qui-sieron contribuir generosamente a la recaudación defondos para la investigación.

Asistió por parte de nuestra asociación, el Presi-dente, Audifacio Reyes y acompañante, representan-tes de la Junta Directiva, nuestra delegada en Almería,Ana Moreno, así como numerosos socios de diferen-tes provincias.

Valoramos enormemente la generosidad y el es-fuerzo realizado por Isabel y su familia para la celebra-

ción de esta Gala, contribuyendo al gran éxito que hasupuesto este acto.

El pasado 12 de Septiembre nos reunimos en Gra-nada con nuestros socios y con miembros de la Socie-dad Española de Bioquímica y Biología Molecular(SEBBM) en el Centro de la ONCE, en la Plaza del Car-men, s/n. Dentro de la programación de BIOQUÍMICAEN LA CIUDAD del XXXVII Congreso de la SEBBM, seorganizó este acto titulado Distrofias de la retina: co-nocerlas para curarlas.

El acto comenzó con una presentación del Pre-sidente de la Asociación Andaluza de RetinosisPigmentaria y tesorero de FARPE-FUNDALUCE, D.Audifacio Reyes, en la que destacó el papel tanimportante que están haciendo las personas queestán trabajando en el campo de las distrofias dela retina y que permiten a los asistentes conocerlas últimas novedades en estos campos emer-gentes de la investigación.

A continuación se presentaron los trabajos de jó-venes investigadores de la SEBBM en el campo de lasdistrofias de la retina. María Platón y el Dr. Alberto Her-nández-Pinto nos contaron un breve resumen de sutrabajo y, lo que es tan importante, que su motivacióny dedicación crece con el contacto con los afectadosy sus familiares.

Seguidamente el Dr. José Martín Nieto, del Grupode Investigación Genética Humana y de Mamíferos,del Departamento de Fisiología, Genética y Microbio-logía de la Universidad de Alicante, dio una clase ma-gistral sobre "La complejidad de las distrofias heredi-tarias de la retina: Un obstáculo y un reto".

Posteriormente, el Dr. Enrique J. de la Rosa, del Depar-tamento de Medicina Celular y Molecular, del Centro deInvestigaciones Biológicas del CSIC, habló sobre la "Neu-roprotección de la retina: Una meta y una herramienta".

Por último, el Dr. Enrique J. de la Rosa, como repre-sentante de la Junta Directiva de la SEBBM, clausuró elacto, aclarando, junto con el Dr. Martín Nieto, las mu-chas dudas de los asistentes, insistiendo en la impor-tancia de cuidar nuestros ojos y nuestra retina, en quese haga caso a los oftalmólogos y en que no se experi-mente con remedios sin garantía médica y científica.

ACTO conjunto de FARPE-FUNDALUCEcon la SEBBM en el marco de su XXXVII Congreso

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Uno de los proyectos que estamos desarrollandoes la recopilación de relatos sobre la vivencia personalde la retinosis pigmentaria, es decir, la experiencia na-rrada en primera persona por los afectados de retino-sis. La finalidad de este proyecto es hacer una recopi-lación que consideramos muy interesante y que setiene previsto editar en una publicación. Si estás inte-resado en colaborar, envíanos tus propuestas a la si-guiente dirección de correo: asociación@retinaanda-lucia.org

Audifacio Reyes Falder, Presidente

La complejidad de las distrofiashereditarias de la retina: Un obstáculoy un reto (José Martín Nieto).La retina es una membrana constituida por neuro-nas que recubre el interior del ojo y que está sepa-rada de la coroides por el epitelio pigmentario de laretina (EPR). En los fotorreceptores (conos y basto-nes) tiene lugar la fototransducción, o conversión dela energía de la luz en impulsos eléctricos que cru-zan toda la retina y se transmiten a través del nervioóptico hasta el cerebro.

Una distrofia es una enfermedad degenerativaprogresiva. La distrofia hereditaria de la retina (DHR)más frecuente es la retinosis pigmentaria (RP), se-guida de la enfermedad de Stargardt (STGD), las dis-trofias de conos o de conos y bastones (DC/B) y laamaurosis congénita de Leber (ACL). En la RP dege-neran en primer lugar los bastones y luego los co-nos, perdiéndose la visión periférica y originando enla fase adulta la llamada ‘visión en túnel’. En contra-posición, en la STGD, que es una degeneración ma-cular genética, se pierde la visión central y, con ello,la capacidad de enfocar los objetos.

Cada DHR está causada por una mutación (o cam-bio heredable) en un solo gen, que contiene la infor-mación para que las células de la retina sinteticen unaproteína concreta, que puede ser importante para laestructura o función de los fotorreceptores, la foto-transducción, o el funcionamiento del ciclo visual. Es-te último implica la regeneración de los pigmentos vi-suales de conos y bastones (opsinas) tras ser excitadospor la luz, función que realizan las células del EPR. Unamutación hace que no se produzca alguna de estasproteínas o que se genere una variante defectuosa (in-activa o tóxica). Ello origina la pérdida de los fotorre-ceptores y/o de las células del EPR, generalmente me-diante un proceso de muerte celular programadadenominado apoptosis. Posteriormente tiene lugar la

degeneración secuencial del resto de las neuronas dela retina, sufriendo esta una profunda remodelaciónirreversible que hace que las cegueras genéticas seanincurables hoy día.

La mayoría de las DHRs presentan un patrón deherencia recesiva, siendo necesario que cada unode los dos progenitores le transmita a su hijo/a unavariante mutante de un mismo gen. Estas formas deceguera se saltan con frecuencia generaciones, o deellas no se conocen antecedentes en una familia.Por el contrario, en otros casos la herencia puede serdominante, bastando con heredar una sola varian-te mutante del padre o de la madre y apareciendola enfermedad en todas las generaciones, o bienpresentar otros patrones (ligado al cromosoma X,mitocondrial, multifactorial, etc.). La gran compleji-dad de las DHRs radica en que son las enfermeda-des hereditarias que presentan la mayor heteroge-neidad genética conocida. Así, se han identificadoya (en Sep. 2014) 220 genes responsables de DHRs,catalogados en la base de datos RetNet(https://sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm), de entrelos cuales 68 pueden causar RP, 29 DC/B, 21 ACL, 4STGD, etc. Algunos de estos genes incluso puedeoriginar más de una enfermedad distinta, según lamutación concreta. Además, una misma enferme-dad puede presentar más de un patrón de herencia(por ej., la RP puede ser recesiva, dominante o liga-da al X), según el gen afectado y la mutación. Esteaño se ha implementado la base de datos llamadaRetinoGenetics (http://www.retinogenetics.org), enla cual se han catalogado ya 178 variantes de DHRs,asociadas a 194 genes distintos y originadas pormás de 4300 mutaciones! Esta gran diversidad vaasociada a una gran heterogeneidad clínica, segúnla cual la edad de aparición de los síntomas, su ve-locidad de avance y su gravedad es muy distinta deun afectado a otro, incluso siendo portadores demutaciones en el mismo gen. Ello depende en bue-na parte del resto de los genes del genoma de ca-da persona y de los factores ambientales (su estilode vida). Por ello, resulta de gran importancia el aná-lisis genético a la hora de establecer un diagnósti-co y pronóstico precisos, investigar las causas y me-canismos de muerte de los fotorreceptores,identificar nuevos genes causantes de DHRs (se es-tima que hay más de 400 en el genoma humano!) ydiseñar protocolos de terapia génica.

La disponibilidad de animales modelo de ce-guera, portadores en muchos casos de las mismasmutaciones que pacientes humanos, nos está per-

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mitiendo investigar numerosas variantes de DHRs,y a su vez diseñar terapias orientadas a ralentizar(o incluso estancar!) el avance de la degeneraciónde la retina. Son importantes y numerosos los éxi-tos que se están consiguiendo tanto en roedorescomo perros, gatos y monos ciegos mediante laaplicación de tres tipos de terapias: 1) neuropro-tectora, basada en la administración de factoresantiapoptóticos, antioxidantes o neurotróficos; 2)génica, basada en la introducción de un gen tera-péutico (el mutado en cada variante de DHR) enlas células de la retina; y 3) con células madre, trans-formadas en fotorreceptores o células del EPR encultivo y trasplantadas intraocularmente. Es nece-sario ahora pasar de la fase preclínica (ensayos enanimales) a la fase clínica (en pacientes cuya reti-na ha comenzado a degenerar). Existen miles deinvestigadores en el mundo que asumen todos losobstáculos planteados como retos y lo están con-siguiendo ya en determinadas variantes de RP,STGD, ACL, etc. Aunque estos estudios aún se en-cuentran en etapas iniciales (reclutamiento, ensa-yos de seguridad, etc.), permiten ofrecer esperan-za de que existirán terapias disponibles y efectivassobre determinadas variantes concretas de DHRsen las próximas décadas.

Neuroprotección de la retina: Unameta y una herramienta (Enrique J. dela Rosa).En colaboraciones previas con FARPE-FUNDALUCE,tanto en charlas a los afectados y sus familiares, comoen artículos en la revista Visión (Nº 35, pág. 21 y Nº 36,pág. 19) ya he explicado cómo pasamos de estudiarla retina de embrión de pollo a estar intentando de-sarrollar una terapia para las distrofias de retina. Paraaquellos que no lo conozcan o que quieran recordar-lo, pueden ir a los números de la revista arriba indica-dos o a este enlace http://apored.bq.uam.es/divul-gacion/articulo_4.html

La complejidad de la enfermedad, como bienha explicado mi colega el Dr. Martín Nieto, deman-da diversidad de terapias, adaptadas al gen muta-do, a sus efectos celulares y al estado de avance dela degeneración. Por ello, la neuroprotección, ade-más de una meta en sí misma, al permitir el trata-miento de los afectados independientemente dela mutación, en tanto en cuanto aún preserven fo-torreceptores y un resto de función visual, se haconvertido en nuestro laboratorio en una herra-mienta para elucidar las bases moleculares y celu-

lares de la patología que aún están muy poco ca-racterizadas. Por ello, centré buena parte de micharla en las líneas de trabajo más actuales, quenos podrían permitir diseñar nuevos tratamientos.

Nuestros resultados con proinsulina mostrabansu capacidad atenuadora del proceso de muertecelular programada de los fotorreceptores, que ibaasociado a la pérdida de función visual. En presen-cia de proinsulina, teníamos menos muerte, másfotorreceptores y mejor respuesta electrorretino-gráfica en nuestro modelo de ratón. Por ello nossorprendió enormemente un experimento en elque, al cambiar el modo de tratamiento del ratón,obtuvimos mejor función visual sin preservaciónde los fotorreceptores. Nos pusimos a estudiar endetalle dichas retinas y observamos que presenta-ban mayor colocalización de los elementos queforman la sinapsis de los fotorreceptores. Tan im-portante es tener un buen número de fotorrecep-tores como tenerlos bien conectados en la retina.De esta forma hemos descubierto un proceso dedesconexión sináptica asociado a la Retinosis pig-mentaria que ha resultado ser una nueva diana pa-ra el desarrollo de terapias. De forma similar esta-mos explorando los procesos que ocurren, el ordeny la jerarquía, dentro del fotorreceptor, y que llevana su desconexión sináptica y muerte final. Muchosde ellos, desconocidos hasta ahora, pueden pro-porcionar nuevas dianas para el tratamiento de lasdistrofias de retinas.

Pero las relaciones entre el fotorreceptor, la glíade Müller y la microglía también son importantesen el curso de la degeneración. Empleando otro fac-tor de la familia de la insulina, el IGF-I, observamosque atenuaba, por una parte, la gliosis reactiva delas células de la glía de Müller, pero, además, reclu-taba un gran número de células de microglía, todoello en paralelo a su capacidad de proteger a los fo-torreceptores. Para poner en orden dichos proce-sos, destruimos experimentalmente las células dela microglía. Ello nos abolía el efecto neuroprotec-tor del IGF-I. Sin embargo, en retinas distróficas notratadas con IGF-I, la eliminación de la microglía dis-

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Andalucia/Castilla-La Mancha

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Una vez más hemos llevado a buen término elDía Mundial de la Retinosis, el pasado día 27de Septiembre, con un auditorio más reduci-

do al coincidir con la celebración del día regional deONCE de Castilla- La Mancha en La Roda (Albacete).No obstante, salió con brillantez, siendo apoyados pornuestras autoridades locales y obviados por cuartoaño consecutivo por las autoridades sanitarias de laComunidad Autónoma. Y si, por el contrario, hemoscontado con el pleno apoyo del Excmo. Ayuntamien-to de Albacete y el apoyo incondicional de la exce-lentísima Diputación de Albacete, que nos anima aseguir en la brecha. Hemos tenido la cobertura me-diática del diario local La tribuna, la cadena Cope y laradio-televisión de Castilla-La Mancha, expresandodesde aquí nuestro agradecimiento. Se ha contado,como anteriormente se ha mencionado, con el ple-no apoyo del Exmo Ayuntamiento en la figura delconcejal de Mayores, D. Ricardo Lorente y del Concejalde Asociaciones Socio sanitarias D. Federico Pozuelo.

Seguimos reiterando que este acto ha sido posi-ble única y exclusivamente por las aportaciones denuestros socios afectados. Seguimos solicitando sub-venciones sin obtener respuesta. Ha merecido la penanuestro esfuerzo ya que la categoría de nuestro in-vestigador, Dr. D. David Jimeno es indiscutible, pre-miado por la Fundación Lucha Contra la Ceguera2013. Nos fue imposible trasladarnos a tiempo a Sa-lamanca el año pasado para escucharle y he aquí quese ha conseguido, gracias a la excelente mediaciónde nuestra admirada Dra. Elena Caminos, que ha he-cho posible poder traerlo a nuestra Ciudad, a esta Sa-la tan vinculada a nuestra Asociación, como es el Co-

legio de Aparejadores, Arquitectos Técnicos e Inge-nieros de la Edificación de Albacete. Debemos agra-decerles la gentileza de cedernos sus magníficas ins-talaciones ya que sin su ayuda no hubiera sidoposible lograr una sala así ni en nuestros mejores sue-ños De bien nacidos es el ser agradecidos de ahí quemanifestemos públicamente este agradecimiento.

Fue un autentico placer escuchar con atención alDr. Jimeno, del Centro de Investigación del Cáncer dela Universidad de Salamanca, quien expuso conmaestría los logros alcanzados en su investigacióncon la charla “Funciones de las proteínas RasGRF enla Retina”, recibiendo gran atención por parte del pú-blico que supo valorar la gran valía del investigador,quien expuso con maestría los logros alcanzados ensu investigación. Tras el acto, se llevó a cabo una Co-mida de Hermandad entre afectados e Investigadoren el Hotel San Antonio, de reconocido prestigio enla ciudad, con un menú típicamente manchego.

La asociación de Castilla-La Manchacelebra el día mundial de la rp.

minuía la muerte de los fotorreceptores. Ello poníade manifiesto un proceso de polarización de la mi-croglía en la retina. Al igual que los macrófagos, hayun tipo de microglía que contribuye a la muerte delos fotorreceptores (posiblemente pro-inflamato-ria) y otro que contribuye a su supervivencia (posi-blemente anti-inflamatoria). Y el IGF-I es capaz dedirigirla hacia el tipo neuroprotector. Este descu-brimiento de una componente neuroinflamatoriaen un modelo de Retinosis pigmentaria nos ha lle-vado a probar dos familias de potenciales fármacos.

Por una parte, en colaboración con la Prof. Ana Mar-tínez, también del CIB, estamos probando peque-ñas moléculas anti-inflamatorias. Por otra parte, encolaboración con el Prof. Uri Saragovi, de la Univer-sidad McGill de Montreal, Quebec, Canadá, estamosprobando antagonistas del receptor p75 de neuro-trofinas. En ambos casos tenemos resultados preli-minares positivos que esperamos desemboquenen dos nuevas líneas de terapia que intentaremos,como en el caso de la proinsulina, que vayan másallá de curar ratones.

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“Ver es nuestra ilusión,potenciamos

la investigación”.

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