Vol. 1, Nº 3, Septiembre 2010

C O N T E N I D O

Update Diabetes.qxp 12/5/11 17:09 Página I

© De los textos: los autores, 2010

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R e s u m e n O b j e t i v oComparar la eficacia y seguridad del tratamiento en monoterapia con sitagliptinay metformina en pacientes con diabetes tipo 2 naive.

M é t o d o sEstudio doble ciego, en el que se incluyen 1.050 pacientes con diabetes tipo 2 naive(es decir, que no hubieran estado tomando agentes antidiabéticos al menos en las 16semanas anteriores a su entrada en el estudio), con cifras de HbA1c de entre 6,5 y 9%,que fueron aleatorizados a recibir (1:1) tratamiento con sitagliptina una vez al día 100 mg (n = 528) o metformina dos veces al día 1.000 mg (n = 522) durante 24 semanas.La metformina fue titulada desde 500 a 2.000 mg por día (o la dosis diaria máximatolerada ≥ 1.000 mg) durante un período de 5 semanas. El análisis primario utilizadopor protocolo (PP) para evaluar si la sitagliptina era no-inferior a la metformina estababasado en el cambio del valor de la HbA1c desde el inicio del estudio hasta la semana24. La no-inferioridad se declara si el límite superior del intervalo de confianza del95% (IC 95%) para la diferencia entre grupos es menor de 0,40%.

R e s u l t a d o sEl cambio de los valores de HbA1c en la población PP desde un valor medio de base deHbA1c de 7,2%, fue de -0,43% con sitagliptina (n = 455) y -0,57% con metformina (n =439). La diferencia entre los grupos (IC 95%) fue del 0,14% (0,06 a 0,21), lo que confirmala no inferioridad. Los valores de HbA1c basales tienen influencia en la respuesta al trata-miento, con mayores reducciones de HbA1c observadas en pacientes con HbA1c basal ≥ 8%: -1,13% (n = 74) para el grupo de sitagliptina y -1,24% (n = 73) en el grupo demetformina. La proporción de pacientes que en la semana 24 alcanzan valores objetivo

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Vol. 1, Nº 3, Septiembre 2010

Upd ate en DIABETESCoordinador:Dr. Manel Mata CasesMédico de Familia.Centro de Atención Primaria “LaMina”. Sant Adrià de Besòs (Barcelona). Coordinador del Grup d'Estudi de laDiabetis en Atenció Primària (GEDAPS)de la Societat Catalana de MedicinaFamiliar i Comunitària (CAMFIC).Miembro de la Red GEDAPS.

Colaboran:Dr. José Javier Mediavilla BravoMédico de Familia. Centro de Salud Burgos Rural. Burgos. Coordinador del grupo de diabetes de SEMERGEN. Miembro de la Red GEDAPSDr. Mateu Seguí DíazMédico de Familia.UBS Es Castell. Menorca. Miembro de la RedGEDAPS. Dr. Antonio Rodríguez PoncelasMédico de Familia.ABS Anglés. Girona.Grup d’Estudi de la Diabetis en AtencióPrimaria (GEDAPS) de la Societat Catalana deMedicina Familiar i Comunitària (CAMFIC).Miembro de la Red GEDAPS.

Eficacia yseguridad de la

monoterapia consitagliptina encomparación conmetformina

Autor: José Javier Mediavilla BravoMédico de Familia.Centro de Salud Burgos Rural. BurgosCoordinador del grupo de diabetes deSEMERGEN.Miembro de la RedGEDAPS.

Artículo original:

Aschner P, Katzeff HL,Guo H, Sunga S,Williams-Herman D,Kaufman KD,Goldstein BJ;Sitagliptin Study 049Group.

Efficacy and safety ofmonotherapy ofsitagliptin comparedwith metformin inpatients with type 2diabetes.

Diabetes Obes Metab2010;12:252-261

CONTENIDO

25 Eficacia y seguridad de lamonoterapia con sitagliptina encomparación con metformina. Efficacy and safety of monotherapyof sitagliptin compared withmetformin in patients with type 2diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12:252-261Comentario: Dr. José Javier MediavillaBravo

28 ¿Existe un límite por debajo del cuales peligroso bajar la HbA1c?Survival as a function of HbA1c inpeople with type 2 diabetes: aretrospective cohort study. Lancet 2010:375(9713):481-489Comentario: Dr. Mateu Seguí Díaz

30 La insulinización basal es más seguraque las múltiples dosis de insulina:resultados definitivos del estudio 4-T.Three-Year Efficacy of ComplexInsulin Regimens in Type 2 Diabetes.N Engl J Med 2009;361:1736-47Comentario: Dr. Manel Mata Cases

33 Asociación entre las hipoglucemiasseveras sintomáticas y la mortalidaden la diabetes tipo 2: análisisepidemiológico retrospectivo delestudio ACCORDThe association betweensymptomatic, severe hypoglycaemiaand mortality in type 2 diabetes:retrospective epidemiological analysisof the ACCORD study.BMJ. 2010 Jan8;340:b4909. doi: 10.1136/bmj.b4909Comentario: Dr. Antonio RodríguezPoncelas

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U p d at e e n D I A B E T E S

de HbA1c < 7 o < 6,5% fueron respectivamente del 69 y34% con sitagliptina y del 76 y 39% con metformina. Loscambios en el valor de la glucemia en ayunas fueron respec-tivamente de -11,5 mg/dl y -19,4 mg/dl con sitagliptina ymetformina (diferencia en el cambio medio de los mínimoscuadrados (LS) desde la línea de base (IC 95%) de 8,0 mg/dl[4,5 a 11,4]. Ambos tratamientos condujeron desde el inicioa mejoras similares de las medidas del modelo homeostá-tico en la evaluación de la función de las células beta (HOMAß) y resistencia a la insulina (HOMA IR). La incidencia dehipoglucemia fue del 1,7% con sitagliptina y del 3,3% conmetformina (p = 0,116). La incidencia de acontecimientosadversos gastrointestinales relacionados con el fármaco, fuesustancialmente menor con sitagliptina (11,6%) en compa-ración con metformina (20,7%) (diferencia en la incidencia[IC 95%] = -9,1% [-13,6 a -4,7]), principalmente debido a la

disminución significativa de la incidencia de diarrea (3,6 vs10,9%, p < 0,001) y náuseas (1,1 vs 3,1%, p = 0,032). El pesocorporal se redujo desde el inicio con los dos fármacos, sita-gliptina (cambio medio [IC 95%] = -0,6 kg [-0,9 a -0,4]) ymetformina (-1,9 kg [-2,2 a -1,7]) (p < 0,001 para la sita-gliptina frente a metformina).

C o n c l u s i o n e sEn este estudio de tratamiento en monoterapia, realizadoen pacientes con diabetes tipo 2 naive, y de 24 semanasde duración, sitagliptina no fue inferior a metformina enla mejora de los valores de HbA1c. Aunque ambos trata-mientos en general fueron bien tolerados, se observó unamenor incidencia de efectos adversos gastrointestinalesen los pacientes tratados con sitagliptina.

C o m e n t a r i oUn problema cada vez más frecuenteen el diseño de ensayos clínicos es lanecesidad de comparar intervencionesno contra placebo, sino contra proce-dimientos o fármacos que ya handemostrado su utilidad en ensayosprevios contra placebo, o que en lapráctica son considerados como estra-tegias estándar de tratamiento. Enestos casos el ensayo se orienta ademostrar que la nueva intervencióntiene efectos “similares” o “no infe-riores” sobre el evento clínico rele-vante, lo que permite su utilizaciónclínica sobre la base de otras ventajascolaterales o simplemente como unaalternativa frente a quienes nopueden recibirlo por intolerancia ohipersensibilidad. Generalmente, lafinalidad de los estudios con objetivode no inferioridad es proporcionaruna conclusión de eficacia basada enla similitud con un estándar de refe-rencia. Estos estudios con objetivo deno inferioridad requieren establecerunos límites de eficacia que precisande la definición de una diferenciaclínicamente irrelevante (margen deno inferioridad o delta)1. La elecciónde estos límites es complicada y noderiva de aplicar ninguna regla mate-mática, sino que requiere debate,consenso clínico y acuerdo con lasagencias reguladoras para su acepta-ción. El valor de delta debe ser defi-nido al principio del estudio y su valores distinto para cada tipo de fármacoestudiado.

El estudio comentado en este artículo,es un estudio de no inferioridad,doble ciego, en el que se incluyeron a1.050 personas con diabetes notratadas farmacológicamente al menosdurante las 16 semanas anteriores alestudio, y que fueron seguidasdurante un período de 24 semanas. Elestudio se diseñó para comparar laeficacia y seguridad del tratamientoen monoterapia con sitagliptina ometformina, tratando de demostrar lano inferioridad entre ambos fármacosen cuanto al descenso de HbA1c. Lano inferioridad quedaría establecida siel límite superior del intervalo deconfianza del 95% para la diferenciadel efecto del tratamiento entregrupos, es menor de δ= 0,40%.

La metformina es el fármaco reco-mendado por la mayor parte de lasguías de práctica clínica para el iniciode la monoterapia oral en la diabetesmellitus tipo 2. Esta recomendación sebasa en su eficacia, experiencia clínicaa largo plazo, y perfil definido deseguridad. Sin embargo, la producciónde alteraciones digestivas y el riesgode acidosis láctica en estados de bajaperfusión o insuficiencia renal limitansu uso2,3. En caso de contraindicacióno intolerancia a la metformina,podemos utilizar como primer escalónde tratamiento de la diabetes mellitustipo 2 otros fármacos como sitaglip-tina.

La sitagliptina es un potente inhibidorde la enzima dipeptidil peptidasa 4(DPP-4) activo por vía oral, cuyo usoen monoterapia está autorizado para

mejorar el control glucémico en loscasos en los que la dieta y el ejerciciopor sí solos no proporcionen un buencontrol glucémico y el uso de metfor-mina no sea adecuado debido acontraindicaciones o intolerancia. Lasitagliptina al inhibir la DPP-4 elevalas concentraciones del péptidosimilar al glucagón tipo 1 (GLP-1) ydel péptido insulinotrópico-depen-diente de glucosa (GIP), lo que lleva aun aumento de la liberación de insu-lina y a una reducción de los nivelesde glucagón, ambos de forma glucosadependiente4. En ensayos clínicos, lamonoterapia con sitagliptina hademostrado ser efectiva para mejorarel control glucémico y la función delas células beta con un perfil de segu-ridad similar a placebo5. Sitagliptinaes el único fármaco del grupo de losinhibidores de la DPP-4, autorizadoactualmente en nuestro país para suuso en monoterapia. Sitagliptinacomporta un mínimo riesgo de hipo-glucemias, no tiene impacto sobre elpeso del paciente y presenta un buenperfil de tolerancia3.

En el estudio que comentamos quedademostrado que sitagliptina usada enmonoterapia durante 24 semanas,obtiene descensos de HbA1c no infe-riores a los alcanzados con metfor-mina, ya que el límite superior delintervalo de confianza del 95% parala diferencia entre grupos fue inferiora 0,40% (figura 1). Igualmente encon-tramos en este estudio un fenómenoya observado en otros muchos, eldescenso de la cifra de HbA1c conse-

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U p d at e e n D I A B E T E S

guida con los distintos tratamientosdepende del valor de partida. En esteestudio, los pacientes que partían devalores basales de HbA1c ≥ 8%lograron descensos del -1,13% en elgrupo de sitagliptina y del -1,24% enel grupo de metformina (figura 2).

Si bien el estudio determina la no infe-rioridad de sitagliptina frente a metfor-mina, es de destacar que los descensosen las cifras de HbA1c obtenidos en lostratados con metformina son ligera-mente superiores a los logrados porsitagliptina (diferencia media de un -0,14% a favor de la metformina).Igualmente, el número de pacientesque lograron alcanzar valores objetivode HbA1c < 7 y < 6,5% fue superiorentre los tratados con metforminafrente a los tratados con sitagliptina(76 y 39% con metformina versus 69 y34% con sitagliptina). El grupo entratamiento con metformina presentópérdidas superiores de peso (-1,9 kgcon merformina versus -0,6 kg con sita-gliptina) y un aumento de los efectosgastrointestinales adversos (20,7% en

el grupo de metformina y 11,6 en elgrupo de sitagliptina).

Entre las limitaciones del estudio,destacaremos la escasa duración delmismo (24 semanas), y la ya mencio-nada sobre la elección de los márgenesde la diferencia clínica irrelevante parala declaración de no inferioridad.

En cuanto al método elegido en rela-ción con el tipo de análisis de losresultados, si bien desde el punto devista de la medicina basada en laevidencia el análisis “por intención detratar” (análisis de los resultados entodos los individuos incluidos en elestudio de acuerdo al grupo al cualfueron asignados originalmente)presenta en general menos sesgosque el “análisis por protocolo”(análisis en las personas que se adhe-rieron suficientemente al protocolo yque han sido seguidos hasta el finaldel estudio), en los estudios de noinferioridad, cuyo objetivo es demos-trar similitud, la aproximación porintención de tratar dificulta demostrar

diferencias y es inadecuada, por loque el análisis por protocolo escorrecto6. Algunos autores señalanque además del “análisis por proto-colo”, sería conveniente realizartambién el análisis “por intención detratar” para confirmar que los resul-tados no sean divergentes.

A pesar de estas limitaciones, y dejandoclaro que a raíz de los conocimientosactuales el primer fármaco a utilizar enpersonas con diabetes tipo 2 es lametformina, podemos concluir que sita-gliptina puede ser un buen fármaco autilizar como primera línea de trata-miento en las personas con diabetesmellitus tipo 2, en los casos en que lametformina no pueda ser usada porpresencia de intolerancia o contraindica-ciones. Con sitagliptina podremosobtener descensos en los valores deHbA1c, consiguiendo estos descensoscon un mínimo riesgo de hipoglucemias,sin producir ganancia de peso, y conuna menor incidencia de efectosgastrointestinales adversos.

HbA

1c(%

)

0 6 12 18 24

Semanas

7,6

7,4

7,2

7,0

6,8

6,6

6,4

6,2

Figura 1: Descenso medio de la HbA1c entre los participantes en el estudio a lo largo de las 24 semanasde duración.

Sitagliptina 100 mg q.d.Metformina

Figura 2: Descensos medios de los valores de HbA1c conse-guidos con los tratamientos con metformina y sitagliptinaen distintos subgrupos según la HbA1c de partida.

Subgrupos según la HbA1c de partida

HbA1c < 7% HbA1c ≥ 7% <8% HbA1c ≥ 8%(media 6,6%) (media 7,4%) (media 8,5%)

n 199 182 182 184 74 73

HbA

1cca

mbi

o m

edio

des

de e

l ini

co (%

)

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

-1,6

Sitagliptina

Metformina

B i b l i o g r a f í a1. Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéu-

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U p d at e e n D I A B E T E S

R e s u m e nA n t e c e d e n t e s

Detrás de los estudios de intervención en pacientes condiabetes tipo 2 subyace la preocupación sobre la segu-ridad de los límites propuestos en las concentracionesde glucosa sanguínea. Se evaluó la supervivencia enfunción de la HbA1c en personas con diabetes tipo 2.

M é t o d o s

Dos cohortes de pacientes de 50 años o más con diabetestipo 2 obtenidos del registro UK General Practice ResearchDatabase entre noviembre de 1986 y noviembre del2008.

Se identificaron 27.965 pacientes cuyo tratamiento habíapasado de monoterapia a terapia oral combinada conhipoglucemiantes orales, y a 20.005 que habían pasadoa una pauta con insulina. Aquellos pacientes con diabetessecundaria a otras causas fueron excluidos. El objetivoprimario fue la mortalidad por cualquier causa. La edad,el sexo, el tabaquismo, el colesterol, el riesgo cardio-vascular y la morbilidad en general fueron identificadosal ser considerados como importantes factores de confu-sión, de tal modo que se aplicaron ecuaciones de super-

vivencia tipo Cox que tuvieran en cuenta a este tipo devariables.

R e s u l t a d o s

En las dos cohortes combinadas la comparación del decilde hemoglobina glucosilada (HbA1c) con el menor riesgoobtuvo una media de HbA1c del 7,5 (IQR 7,5-7,6%), elcociente o tasa de riesgo (HR) para cualquier causa demortalidad en el decil de HbA1c más bajo (6,4%, 6,1 a6,6) fue del 1,52 (intervalo de confianza –IC 95%– 1,32a 1,76), y en el decil de HbA1c más alto (media 10,5%,IQR 10,1-11,2%) fue del 1,79 (IC 95% 1,56 a 2,06). Losresultados mostraron gráficamente una asociación enforma de U, con el HR más bajo alrededor del valor del7,5%. El HR por cualquier causa de mortalidad en lapoblación con tratamiento insulínico (2.834 defunciones)frente a aquellos en tratamiento combinado con agentesorales (2.035) fue del 1,49 (IC 95%, 1,39 a 1,59).

Se interpreta que los valores altos o bajos de la HbA1cestarían asociados con un aumento de la mortalidad portodas las causas, así como de causa cardiaca.

Todo ello confirma que las Guías de Diabetes precisanuna revisión que incluya el valor mínimo de HbA1c.

¿Existe un límite por debajodel cual es peligroso bajar

la HbA1c?

Autor: Mateu Seguí DíazMédico de Familia.UBS Es Castell. Menorca.Miembro de la RedGEDAPS.

Artículo original:

Currie CJ, Peters JR, Tynan A,Evans M, Heine RJ, BraccoOL, Zagar T, Poole CD.

Survival as a function ofHbA1c in people with type 2

diabetes: a retrospectivecohort study.

Lancet 2010: 375(9713):481-489.

C o m e n t a r i oEs posible que analizando conclu-

siones extraídas de los estudios

ADVANCE, ACCORD y VADT haya

llevado a estos investigadores a estu-diar cómo se relaciona los niveles deHbA1c a nivel poblacional con lasupervivencia de diabéticos tipo 2,diabéticos de más de 50 años (comola mayoría de pacientes con DM2

controlados en Atención Primaria) yevolucionados (fallo secundario, cono sin utilización de insulina).

Por un lado, se sabe que el malcontrol está relacionado conmayores eventos cardiovasculares, y,

29

U p d at e e n D I A B E T E S

por otro, que un control estricto–como han mostrado estudios comoel ACCORD o el VADT– puedeaumentar el riesgo de hipogluce-mias según el tipo de medicaciónque reciba el diabético.

Este estudio, al contrario de loscitados, no es un ensayo clínico sinoun estudio observacional retrospec-tivo en el que, por tanto, falta laindispensable aleatorización, en elque es muy probable que existanpérdidas de datos en las variablesestudiadas, o falta de estandariza-ción de las mismas, y que la deter-minación de la HbA1c no seahomogénea en todos los pacientes.Aun así, tiene la ventaja de rela-cionar la HbA1c con la mortalidaddurante 20 años en dos grupos depacientes, lo que le da una impor-tancia que no tendría un estudioobservacional retrospectivo normal,que nos permite sugerirnos a nivelpoblacional (validez externa), lo que

a nivel de ensayo clínico aleatori-zado (validez interna) nos habíandicho los estudios ACCORD y VADT.Es decir, que tanto una HbA1c mediade 6,4%, como de 10,5%, e inde-pendientemente de que utiliceninsulina o combinación de fármacosorales, se asocia a mayor riesgo demuerte. O sea, que la mortalidadaumenta en los valores extremos yes independiente del tipo de trata-miento prescrito. Al final, unaHbA1c de 7,5% se apareja con lamenor mortalidad, lo que nos llevaal aforismo aristotélico de que “lavirtud se encuentra en el términomedio”. Así pues, ante el fallo de lamonoterapia, cuando es necesariopasar a terapia oral combinada oañadir insulina, el objetivo de HbA1cdebería situarse en el 7,5%, talcomo propone la guía NICE(National Institute for ClinicalExcellence), a pesar de que algunasguías de práctica clínica indicanvalores del 7%, como la de la

European Association for the Studyof Diabetes (EASD) y AmericanDiabetes Association (ADA) oincluso del 6,5%, como las de laInternational Diabetes Federation(IDF) o la American Association ofClinical Endocrinologists (AACE).

Los resultados son fácilmente visua-lizados en una clara y evidentegráfica “U” donde los valoresextremos de esta variable se rela-cionan con mayor mortalidad, yasea total o cardiaca (figura 1). Losautores se preguntan si no deberíamodificarse las guías de prácticaclínica poniendo un límite inferiorpara el objetivo. Sin embargo, eldiseño observacional de este estudiono permite ni confirmarlo ni descar-tarlo.

A B

6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5HbA1c (%)

2,4

2,2

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

Figura 1: Tasas ajustadas de riesgo (HR) de mortalidad por cualquier causa por deciles de HbA1c en las personasque recibieron tratamiento oral combinado o insulina. Los HR tiene un IC del 95%. A) Terapia con metformina y sulfonilureas. B) Tratamiento con insulina.

6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5HbA1c (%)

HR

(IC

95%

)

B i b l i o g r a f í a1. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control

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U p d at e e n D I A B E T E S

La insulinización basal esmás segura que las

múltiples dosis de insulina:resultados definitivos delestudio 4-T

Autor: Manel Mata CasesMédico de Familia.Centro de Atención Primaria “La Mina”.Sant Adrià de Besòs (Barcelona).Coordinador del Grup d'Estudi de la Diabetis en AtencióPrimària (GEDAPS) de la Societat Catalana de Medicina Familiar i Comunitària (CAMFIC).Miembro de la RedGEDAPS.

Artículo original:

Holman RR, Farmer AJ,Davies MJ, Levy JC,Darbyshire JL, Keenan JF,B.A., Sanjoy K. P, for the 4-TStudy Group.

Three-Year Efficacy ofComplex Insulin Regimens inType 2 Diabetes.

N Engl J Med 2009;361:1736-47

R e s u m e n

A n t e c e d e n t e s

La evidencia sobre la adición de un determinado régimen

de insulina a la terapia oral en la DM2 es limitada.

M é t o d o s

Ensayo clínico aleatorio controlado abierto de 3 años de

duración. Se incluyeron 708 pacientes con control subóp-

timo de la HbA1c a pesar del tratamiento con metfor-

mina y sulfonilureas. Los pacientes fueron aleatorizados

a recibir insulina aspart bifásica dos veces al día, insu-

lina aspart prandial tres veces al día o insulina detemir

basal una vez al día. Durante el primer año si la hiper-

glucemia era inaceptable se sustituía la sulfonilurea por

un segundo tipo de insulina y posteriormente si la HbA1c

era mayor de 6,5%. Las medidas de resultados fueron

la HbA1c, la proporción de pacientes con una HbA1c<

6,5%, la tasa de hipoglucemias y el aumento de peso.

R e s u l t a d o s

La HbA1c media fue similar en los tres grupos (bifásica7,1%, prandial 6,8% y basal 6,9%, P = 0,28). Sin embargo,el porcentaje de pacientes con HbA1c < 6,5% fue menoren el grupo bifásico (31,9%) que en el prandial (44,7%)o el basal (43,2%) (p < 0,05), añadiéndose un segundotipo de insulina al 67,7%, 73,6% y 81,6% de pacientes,respectivamente (P = 0,002). Las medias de la tasa dehipoglucemias por paciente y año fueron menores en elgrupo basal (1,7), mayores en el grupo bifásico (3,0), ylas más elevadas en el grupo prandial (5,7) (P < 0,001).La ganancia de peso fue mayor en el grupo prandial queen el bifásico o basal. No hubo diferencias significativasen cuanto a otros efectos adversos.

C o n c l u s i o n e s

Los pacientes que reciben un régimen basal o prandialañadido a los tratamientos orales tienen un mejor controlque los pacientes a los que se añadió insulina bifásica.Hubieron menos hipoglucemias e incremento de pesoen los pacientes que se añadió insulina basal.

31

U p d at e e n D I A B E T E S

C o m e n t a r i oEn el estudio Treating to Target inType 2 Diabetes (4-T) se compara laeficacia de tres pautas de insuliniza-ción con análogos de la insulinadurante 3 años en pacientes insufi-cientemente controlados con hipo-glucemiantes orales. En el análisispublicado al finalizar el primeraño1, las pautas que contenían insu-linas rápidas (prandial o bifásica)consiguieron mejores niveles decontrol glucémico que la basal, peroa costa de una mayor incidencia dehipoglucemias e incremento depeso. Sin embargo, al completarseel estudio los resultados fueronfavorables a la pauta basal, ya queincrementando las dosis de insulinao añadiendo un segundo tipo deinsulina se consiguió un grado decontrol similar y con un perfil deseguridad mejor (figura 1). Elestudio tiene la fortaleza de sularga duración y de haber logrado

un control glucémico aceptable conuna incidencia relativamente bajade hipoglucemias.

En cuanto a los resultados delestudio, cabe destacar que menosde un 45% de los pacientes consi-guió el objetivo de HbA1c < 6,5%, apesar de que se añadió un segundotipo de insulina en la mayoría deellos. Para entender estos resultadosdebemos tener en cuenta las limita-ciones inherentes a la dosificaciónde insulina de cada pauta y como seañadió un segundo tipo de insulina:a los pacientes del grupo prandialse les añadió insulina basal(detemir), a los del grupo bifásicose les añadió una dosis de aspartantes de comer y a los del grupobasal tres dosis prandiales deaspart. Así, por ejemplo, los resul-tados del primer año del estudiofueron desfavorables a la pautabasal probablemente por una dosi-ficación insuficiente durante laprimera fase del estudio. Al final

del estudio, el 68% de los queempezaron con bifásica, el 74% delos que empezaron con prandial yel 82% de los que empezaron conbasal recibían, además, un segundotipo de insulina, por tanto, losgrupos prandial y basal recibían untratamiento muy parecido, aunquecon distintas proporciones de insu-lina rápida y lenta. En cuanto a lasdosis utilizadas, la rigidez de lapauta bifásica, que consistía en unamezcla fija del 30% de insulinarápida y el 70% de intermedia,posiblemente limitó su dosificaciónóptima (la dosis diaria final fue de0,79 UI/kg, frente casi 1 UI/kg de lasotras dos pautas).

En cuanto a los efectos adversos, enel grupo basal hubo menos hipoglu-cemias por paciente y año (basal1,7, bifásico 3,0 y prandial 5,7; P < 0,001) y una menor ganancia depeso (3,6 vs 5,8 y 6 kg respectiva-mente). No hubo diferencias signifi-cativas en cuanto a otros efectos

Tomado de Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47.

Hemoglobina Glucemia Glucosa Pesoglicada en postprandial corporal

ayunasValor basal 8,5% 173 mg/dl 227 mg/dl 85,8 kgValor de P 0,28 0,83 < 0,001 0,20

Insulina bifásica

Insulina prandial

Insulina basal

Cam

bios

por

cent

uale

s (%

)

20

10

0

-10

-20

-30

-40

Figura 1: Cambios porcentuales en la HbA1c, la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial, el peso y el númerode hipoglucemias de grado 2 y 3 por paciente-año desde el inicio hasta los 3 años. Ajustados por valores basales(excepto las hipoglucemias), centro, HbA1c basal y tipo de antidiabéticos orales.

A

Nº

de e

vent

os/p

acie

nte/

años

Hipoglucemia

grados 2 ó 3

8

6

4

2

0

B

32

U p d at e e n D I A B E T E S

B i b l i o g r a f í a1. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire

JL et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral

therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007;357:1716-30.

2. Rosenstock J, Davies M, Home P, Larsen J, Koenen C, Schernthaner

G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin

detemir with insulin glargine when administered as add-on toglucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes.Diabetologia 2008;51(3):408-16.

3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferranini E, Holman RR, SherwinR, Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjuste-ment of therapy. Diabetes Care 2009;32(1):193-203.

adversos, pero sí en cuanto a losabandonos que fueron mayores enel grupo prandial. Por todos estosmotivos los autores concluyen quela insulinización debería iniciarsecon insulina basal y progresar a unpatrón basal-prandial cuando seapreciso.

En cuanto a las limitaciones delestudio, debemos tener en cuentaque la proporción de pacientes queabandonaron el estudio fue eldoble en la pauta prandial frente ala bifásica, probablemente por lamayor complejidad del tratamiento.Estos abandonos pueden no haber

afectado el resultado del estudio

pero deben ser tenidos en cuenta al

valorar su aplicabilidad en la prác-

tica clínica. Otra limitación a consi-

derar es el tipo de insulinas

utilizado, únicamente análogos, y

concretamente la utilización de

detemir como insulina basal, ya

que, en estudios comparativos con

glargina, como el de Rosenstock et

al., de un año de duración, hasta un

55% de los pacientes tratados con

detemir requirió una segunda inyec-

ción y las dosis de insulina detemir

fueron mayores que las de glargina

para conseguir un control similar2.

Esto podría en parte explicar que

un 82% de los pacientes tratados

con la pauta basal en el estudio 4-T

requiriera un segundo tipo de insu-

lina.

Así pues, podemos concluir que los

resultados del estudio 4-T apoyan

las recomendaciones de las guías de

práctica clínica sobre el inicio de la

insulinización con una insulina basal

en pacientes tratados con fármacos

orales y posteriormente añadir un

segundo tipo de insulina si no se

consigue un control adecuado3.

33

U p d at e e n D I A B E T E S

R e s u m e n

I n t r o d u c c i ó n

La reducción de la glucemia plasmática en los diabéticosdisminuye las complicaciones microvasculares. En estu-dios epidemiológicos se ha observado un incrementodel riesgo de muerte y enfermedad cardiovascular alaumentar los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c).El objetivo del estudio fue valorar si existe una relaciónentre la hipoglucemia y la mortalidad entre los partici-pantes en el ensayo clínico ACCORD.

M a t e r i a l y m é t o d o s

Análisis epidemiológico retrospectivo de los datos delensayo ACCORD. Participaron en el estudio clínicas espe-cializadas en diabetes, centros clínicos de investigación ycentros de de Atención Primaria. Se incluyeron en el ensayoaquellos pacientes diagnosticados de diabetes tipo 2, conuna hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 7,5% en elmomento de ser incluidos en el estudio, de edad entre40 y 79 años con enfermedad cardiovascular establecidao de 55 a 79 años con evidencia de enfermedad subclí-nica o que tuviesen además dos factores de riesgo cardio-vascular asociados. Los pacientes se distribuyeron en dosbrazos: control intensivo de la glucosa (HbA1c < 6,0%) oestándar (HbA1c: 7,0-7,9%).

Se registraron las hipoglucemias sintomáticas graves,definidas como cualquier concentración de glucosa ensangre inferior a 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl) o la presenciade síntomas que se resolvieron con tratamiento y querequerían la ayuda de otra persona o de asistenciamédica, y todas las causas y las causas específicas demortalidad, incluyendo una evaluación específica de laimplicación de la hipoglucemia en la causa de muerte.

R e s u l t a d o s

Se incluyeron en este análisis 10.194 de los 10.251 parti-cipantes inscritos en el estudio ACCORD, que presen-taron al menos una hipoglucemia valorada durante elseguimiento. La mortalidad anual, no ajustada, entrelos pacientes del brazo intensivo fue de 2,8% en aque-llos que presentaron uno o más episodios de hipoglu-cemia sintomática grave frente al 1,2% en aquellos queno presentaron episodios de hipoglucemia (hazard ratio[HR] ajustado: 1,41; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,03 a 1,93). Un comportamiento similar se observóentre los participantes del brazo de control estándar(3,7% frente al 1,0%); (HR ajustado: 2,30; IC 95%: 1,46a 3,65). Por otra parte, entre los participantes que presen-taron al menos un episodio de hipoglucemia que precisócualquier tipo de asistencia se observó un menor riesgo,no significativo, en los del brazo de control glucémicointensivo en comparación con el grupo estándar (HR

Asociación entre lashipoglucemias severas

sintomáticas y la mortalidaden la diabetes tipo 2: análisisepidemiológico retrospectivodel estudio ACCORD

Autor: Antonio Rodríguez PoncelasMédico de Familia. ABS Anglés (Girona).Grup d’Estudi de la Diabetis en Atenció Primària (GEDAPS) de laSocietat Catalana de Medicina Familiar i Comunitària (CAMFIC).Miembro de la RedGEDAPS.

Artículo original:

Bonds DE, Miller ME,Bergenstal RM, Buse JB,Byington RP, Cutler JA, DudlRJ, Ismail-Beigi F, Kimel AR,Hoogwerf B, Horowitz KR,Savage PJ, Seaquist ER,Simmons DL, Sivitz WI, Speril-Hillen JM, Sweeney ME

The association betweensymptomatic, severehypoglycaemia andmortality in type 2 diabetes:retrospectiveepidemiological analysis ofthe ACCORD study.

BMJ. 2010 Jan 8;340:b4909.doi: 10.1136/bmj.b4909

34

U p d at e e n D I A B E T E S

ajustado 0,74; IC 95% 0,46 a 1,23). Asimismo se observóun riesgo más bajo, significativo, en el brazo intensivoen comparación con el brazo estándar en los partici-pantes que habían experimentado al menos un episodiode hipoglucemia que necesitó asistencia médica (HR ajus-tado 0,55; IC 95%: 0,31 a 0,99). De las 451 muertes queocurrieron en el estudio ACCORD hasta el momento enque se cerró el brazo de tratamiento intensivo, sólo unamuerte estuvo definitivamente relacionada con la hipo-glucemia.

C o n c l u s i ó n

Las hipoglucemias graves sintomáticas se asociaron conun mayor riesgo de muerte dentro de cada brazo delestudio. Sin embargo, entre los participantes que expe-rimentaron al menos un episodio de hipoglucemia, elriesgo de muerte fue menor en los participantes delgrupo intensivo que en el grupo estándar. Las hipoglu-cemias graves sintomáticas no parecen explicar la dife-rencia de mortalidad entre los dos brazos del estudio.

C o m e n t a r i oEl estudio ACCORD (Action toControl Cardiovascular Risk inDiabetes)1 desarrollado en EstadosUnidos, incluyó a 10.251 pacientescon DM2 y alto riesgo de enfer-medad cardiovascular y una HbA1c

inicial de 8,1%1. El objetivo decontrol en la rama intensiva fueconseguir un objetivo de HbA1c pordebajo del 6,0%, mientras que en larama estándar el objetivo fue conse-guir una HbA1c entre 7 y 8%. En losprimeros 6 meses ya se alcanzó unrápido descenso de la HbA1c (6,4%frente a 7,5% en el grupo

estándar). Aunque la duracióninicial del estudio era de 5 años; alos 3,5 años fue interrumpidodebido a que en el grupo intensivose observaron 257 muertes frente alas 203 del grupo estándar (cocientede riesgo 1,22; IC 95% 1,01 a 1,46, p = 0,04). La principal causa demuerte fue la cardiovascular, y en sumomento se especuló sobre si lashipoglucemias graves, así como elrápido descenso de la HbA1c,podrían ser la causa del exceso demortalidad.

Para dilucidar el papel que pudojugar la hipoglucemia en el excesode mortalidad observado entre las

dos ramas, se ha realizado esteanálisis de tipo epidemiológico. Paraello, se utilizaron tres definicionesdiferentes de hipoglucemia paraevaluar la posible asociación entrehipoglucemia y mortalidad: a) hipoglucemias graves sintomá-ticas definidas como cualquierconcentración de glucosa en sangreinferior a 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl)que requieren asistencia médica(HAM); b) hipoglucemia gravessintomáticas que requieren cual-quier tipo de asistencia médica o nomédica (HA) y c) hipoglucemiasdetectadas mediante la determina-ción de las glucemias capilares (< 70mg/dl, 3,9 mmol/l). En la tabla 1 se

Tabla 1: Tasas brutas de mortalidad y cocientes de riesgo de los grupos de tratamiento según la aparición de hipoglucemia.

Tasa de mortalidad (n = 451 muertes)

Sin episodios previos Al menos un episodio previo HR (IC 95%)

Episodios hipoglucémicos que requieren cualquier tipo de asistencia, médica o no médica (HA)

Intensivo 1,2% año 2,8% año Sin ajustar: 1,79 (1,32-2,44)(201 muertes/16.315 personas/año) 53 muertes/1.924 personas/ año Ajustadas: 1,41 (1,03-1,93)

Estándar 1,0% año 3,7% año Sin ajustar: 2,93 (1,86-4,63)(176 muertes/17.297 personas/año) (21 muertes/564 personas/año) Ajustadas: 2,30 (1,46-3,65)

Episodios hipoglucémicos que requieren asistencia médica (HAM)

Intensivo 1,3% año 2,8% año Sin ajustar: 1,72 (1,19-2,47)(220 muertes/17.031 personas/año) (34 muertes/1.208 personas/año) Ajustadas: 1,28 (0,88-1,85)

Estándar 1,0% año 4,9% año Sin ajustar: 3,88 (2,35-6,40)(180 muertes/17.516 personas/año) (17 muertes/345 personas/año) Ajustadas: 2,87 (1,73-4,76)

35

U p d at e e n D I A B E T E S

B i b l i o g r a f í a1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse

JB, et al., and the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2

diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

2. Adler GK, Bonyhay I, Failing H, Waring E, Dotson S, Freeman R.Antecedent hypoglycemia impairs autonomic cardiovascular func-tion: implications for rigorous glycemic control. Diabetes 2009;58:360-6.

muestra las tasas de mortalidadbrutas según los episodios de hipo-glucemia y brazo de tratamientoasignado. La tasa anual de morta-lidad entre los participantes quenunca habían presentado unepisodio de HAM fue mayor en elgrupo de tratamiento intensivo queen el estándar (1,3% al año frenteal 1%; HR 1,25; IC95% 1,03 a 1,52).Cuando se comparó la mortalidadentre los participantes que habíanpresentado algún episodio de HAM,la tasa anual de mortalidad fuemenor en el grupo de tratamientointensivo que en el estándar (2,8%al año frente al 4,9%, HR 0,55; IC95% 0,31 a 0,99), lo que indica quelos participantes del grupo intensivocon alguna HAM tienen un menorriesgo relativo de muerte que losdel tratamiento estándar. Unatendencia similar se observó cuandose compararon ambos brazos y losepisodios de HA (HR 0,74; IC 95%0,45 a 1,23). Se consideró que lahipoglucemia podría estar implicadaen 431 de las 451 muertes. En basea la información disponible, y sufi-ciente para juzgar si la hipoglu-cemia tuvo un papel en la causa delfallecimiento, se consideró que: lahipoglucemia no estuvo implicadaen la causa de muerte en 389 de loscasos (90,3%); en 38 de los casos(8,8%) se consideró que la hipoglu-cemia podría haber tenido un papelposible en la causa de muerte; en 3de los casos (0,7%) la hipoglucemiapodría haber tenido un papelprobable y en 1 de los casos la hipo-

glucemia tuvo un papel definitivoen la muerte de uno de los partici-pantes asignado al grupo de trata-miento intensivo. Los participantesdel estudio ACCORD que habíanpresentado hipoglucemias gravestuvieron mayor riesgo de muerteque los participantes que nosufrieron episodios de hipogluce-mias, en ambos brazos del trata-miento. Entre los participantes quepresentaron algún episodio de hipo-glucemia sintomática grave, losparticipantes del brazo intensivotuvieron un riesgo de muerte másbajo que los del brazo estándar. Enbase a estos resultados existe muypoca evidencia que pueda rela-cionar los episodios de HA o HAMcon el incremento del número demuertes observados en el grupo detratamiento intensivo en el estudioACCORD.

El mecanismo subyacente de lamayor mortalidad en los pacientescon hipoglucemia es desconocido.La hipoglucemia puede estarasociada con una activación de larespuesta adrenérgica, alteracionesen el intercambio de sustratos anivel del miocardio del diabético,prolongación del intervalo QTc conincremento de los trastornos delritmo cardiaco y que las excesivasfluctuaciones de la glucemiaaumenten el estrés oxidativo. Unaposibilidad es que durante las hipo-glucemias sintomáticas graves seproduzca una isquemia cardiaca oarritmias responsables de la muerte,particularmente en aquellos casos

que presentan una neuropatía auto-

nómica cardiaca 2. El cálculo de la

fracción etiológica es una manera

de determinar cuántas muertes se

pueden atribuir a un factor de

riesgo concreto. Utilizando las frac-

ciones etiológicas el potencial

número de muertes causadas por

episodios de HAM sería de 9 en el

brazo intensivo y de 11 en el

estándar. Debido al diseño del

estudio, el brazo de tratamiento

intensivo acudió a un mayor

número de visitas programadas,

realizó un mayor número de

controles glucémicos y tuvo más

contacto con el personal sanitario,

todo ello podría condicionar que los

participantes del grupo intensivo

tuviesen un mayor conocimiento

sobre la prevención y el tratamiento

adecuado de las hipoglucemias

sintomáticas graves que el grupo de

tratamiento estándar.

Así pues, podemos concluir que a la

luz de los datos aportado por este

análisis, las hipoglucemias sintomá-

ticas graves no parecen explicar las

diferencias de mortalidad obser-

vadas en los dos brazos del estudio

ACCORD, aunque la hipoglucemia

se reconoce como un factor

predictor de mortalidad y debe ser

evitada siempre que sea posible. En

este sentido sería más recomen-

dable el uso de fármacos antidiabé-

ticos con el menor riesgo de

hipoglucemia.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Efficib 50 mg/1000 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 50 mg de sitagliptina (como fosfato monohidratado) y 1000 mg de metformina clorhidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido recubierto con película, forma ovalada, de color rojo y con la inscripción “577” en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2: Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia o aquellos pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de sitagliptina y metformina. Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio en combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio junto con un agonista PPARg (es decir, una tiazolidindiona) como terapia de combinación triple en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por su dosis máxima tolerada de metformina y un agonista PPARg. Efficib también está indicado como terapia adicional a insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en aquellos pacientes en los que una dosis estable de insulina y metformina por sí solos no proporcionen un control glucémico adecuado. 4.2 Posología y forma de administración. La dosis del tratamiento antihiperglucémico con Efficib debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina. Posología para pacientes que no se controlen adecuadamente con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual de Efficib consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. Posología para pacientes que ya se les esté tratando con la combinación de sitagliptina y metformina. En pacientes que cambian desde la administración conjunta de sitagliptina y metformina, Efficib debe iniciarse a la dosis de sitagliptina y metformina que ya estuvieran tomando. Posología para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La dosis de Efficib consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Cuando Efficib se usa en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Posología para pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por la dosis máxima tolerada de metformina y un agonista PPARg. La dosis de Efficib consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Posología para pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por insulina y la dosis máxima tolerada de metformina. La dosis de Efficib consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Cuando Efficib se usa en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para las diferentes dosis de metformina, Efficib está disponible en concentraciones de 50 mg de sitagliptina junto con 850 mg de metformina clorhidrato o junto con 1.000 mg de metformina clorhidrato. Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de hidratos de carbono durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta restringida en energía. Efficib debe administrarse dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina. Pacientes con insuficiencia renal. No debe usarse Efficib en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4). Pacientes con insuficiencia hepática. No debe usarse Efficib en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 5.2). Pacientes de edad avanzada. Como la metformina y la sitagliptina se excretan por el riñón, Efficib debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en los ancianos (ver secciones 4.3 y 4.4). Se dispone de datos limitados sobre la seguridad de sitagliptina en pacientes > 75 años, por lo que se recomienda precaución. Población pediátrica. Efficib no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en esta población. 4.3 Contraindicaciones. Efficib está contraindicado en pacientes con: - Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes (ver secciones 4.4 y 4.8); - Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético; - Insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección 4.4); - Problemas agudos con capacidad para alterar la función renal, como: - Deshidratación, - Infección grave, - Shock, - Administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección 4.4); - Enfermedad aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular, como: - Insuficiencia cardiaca o respiratoria, - Infarto de miocardio reciente, - Shock; - Insuficiencia hepática; - Intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo; - Lactancia. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. General. fficib no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y no debe utilizarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de metformina. Los casos notificados de acidosis láctica en pacientes que recibían metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis diabética puede y debe reducirse valorando también otros factores de riesgo asociados como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier problema asociado a hipoxia. Diagnóstico. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del hiato aniónico y el cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento y debe hospitalizarse al paciente inmediatamente (ver sección 4.9). Función renal. Se sabe que la metformina y la sitagliptina se excretan fundamentalmente por el riñón. La acidosis láctica relacionada con la metformina aumenta con el grado de deterioro de la función renal y por tanto, deben determinarse periódicamente las concentraciones de creatinina sérica. - Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal - Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior de la normalidad o por encima de él y en pacientes ancianos. La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Debe tenerse precaución especial en situaciones en las que la función renal podría deteriorarse, por ejemplo, al iniciar el tratamiento antihipertensivo o diurético o cuando se comienza tratamiento con un antinflamatorio no esteroideo (AINE). Hipoglucemia. Los pacientes que reciben Efficib en combinación con una sulfonilurea o con insulina pueden tener el riesgo de padecer hipoglucemia. Por tanto, puede ser necesario realizar una reducción de la dosis de la sulfonilurea o insulina. Reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina en informes post-comercialización. Entre estas reacciones están anafilaxia, angioedema y reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos casos se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda el tratamiento con Efficib, valore las posibles causas del acontecimiento e instaure un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección 4.8). Cirugía. Como Efficib contiene metformina clorhidrato, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general, espinal o epidural. No debe reanudarse el tratamiento con Efficib antes de que hayan pasado 48 horas desde la cirugía y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal. Administración de agentes de contraste yodados. La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina. Por tanto, Efficib debe suspenderse antes de o en el momento de la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la prueba y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal (ver sección 4.5). Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada. Cualquier paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Efficib que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce cualquier forma de acidosis, el tratamiento con Efficib debe interrumpirse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctoras adecuadas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg dos veces al día) junto con metformina (1.000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de Efficib con otros medicamentos; sin embargo, si se han realizado dichos estudios con los principios activos de Efficib individualmente, es decir, con sitagliptina y metformina por separado. Hay aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (especialmente en el caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de Efficib (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol. Los agentes catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p. ej., cimetidina) pueden interaccionar con la metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada a dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina (AUC) en un 50 % y la Cmáx

en un 81 %. Por tanto, cuando se administren conjuntamente agentes catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal deben considerarse la realización de una monitorización estrecha del control glucémico, un ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético. La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, con la consecuente acumulación de metformina y riesgo de padecer acidosis láctica. Por tanto, el tratamiento con Efficib debe suspenderse antes de la prueba o en el momento de realizar la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la misma y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal (ver sección 4.4). Combinaciones que requieren precauciones de uso. Los glucocorticoides (administrados por tanto vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos. Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con el IECA y al suspenderlo. Efectos de otros medicamentos sobre la sitagliptina. Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas después de la administración conjunta de otros medicamentos es bajo. Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína P, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de la sitagliptina en aproximadamente un 29 % y el 68 %, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de la sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de la sitagliptina no se alteró significativamente. Por tanto, no serían de esperar interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P. Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4, con contribución del CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluido el que se produce a través de CYP3A4, desempeña sólo un pequeño papel en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo puede desempeñar un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en el contexto de una insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal. Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. No se han evaluado los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 en el contexto de la insuficiencia renal en un estudio clínico. Los estudios de transporte in vitro demostraron que la sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y de OAT3. El transporte de la sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por el probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera que es bajo. No se ha evaluado in vivo la administración simultánea de inhibidores de OAT3. Efectos de la sitagliptina sobre otros medicamentos. Los datos in vitro sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En ensayos clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, aportando pruebas in vivo de una baja propensión para producir interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de la digoxina y podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína P in vivo. Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de la digoxina. Después de la administración conjunta de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC plasmático de la digoxina aumentó una media de 11 % y la C

máx plasmática una media de 18

%. No se recomienda ajustar de la dosis de digoxina. Sin embargo, debe monitorizarse a los pacientes con riesgo de toxicidad por la digoxina cuando se administren simultáneamente sitagliptina y digoxina para evitar la posibilidad de interacción. 4.6 Embarazo y lactancia. No existen datos adecuados sobre la utilización de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con dosis altas de sitagliptina (ver sección 5.3). Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales muestran efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver también sección 5.3). Efficib no debe utilizarse durante el embarazo. Si la paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento con Efficib debe interrumpirse y cambiarse lo antes posible a un tratamiento con insulina. No se han realizado estudios en animales durante la lactancia con los principios activos combinados de Efficib. En estudios realizados con los principios activos individualmente, tanto la sitagliptina como la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Por tanto, no debe usarse Efficib en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver sección 4.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas con Efficib. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con la utilización de sitagliptina. Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa Efficib en combinación con sulfonilureas o con insulina. 4.8 Reacciones adversas. No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con los comprimidos de Efficib, pero se ha demostrado la bioequivalencia de Efficib con la administración conjunta de sitagliptina y metformina (ver sección 5.2). Sitagliptina y metformina. A continuación se enumeran las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco y comunicadas en exceso respecto al placebo (>0,2 % y diferencia >1 paciente) y en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina en estudios a doble ciego, por término preferido del MedDRA por la clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia absoluta (Tabla 1). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

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Bibliografía: 1. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al for the Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 2. Nauck M, Meininger G, Sheng D, et al; for the 024 Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared to the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205. 3. Ficha Técnica de Efficib®. 4. Gallwitz B. Sitagliptin with metformin: profile of a combination for the treatment of type 2 diabetes. Drugs of Today 2007;43(10):681-689.

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos controlados con placebo

Reacción adversa Frecuencia de la reacción adversa por régimen de tratamientoSitagliptina con Metformina 1 Sitagliptina con Metformina y una

Sulfonilurea 2 Sitagliptina con Metformina y un agonista

PPARg

(rosiglitazona)3

Sitagliptina con Metformina e insulina 4

Tiempo de seguimiento semana 24 semana 24 semana 18 semana 24

Exploraciones complementariasdisminución de la glucemia Poco frecuentes

Trastornos del sistema nerviosodolor de cabeza Frecuentes Poco frecuentessomnolencia Poco frecuentes

Trastornos gastrointestinalesdiarrea Poco frecuentes Frecuentesnáuseas Frecuentesestreñimiento Frecuentesdolor abdominal superior Poco frecuentesvómitos Frecuentessequedad de boca Poco frecuentes

Trastornos del metabolismo y la nutriciónhipoglucemia * Muy frecuentes Frecuentes Muy frecuentes

Trastornos generalesedema periférico Frecuentes†

* En ensayos clínicos de sitagliptina como monoterapia y sitagliptina como parte de la terapia combinada con metformina o metformina y un agonista PPARg las tasas de hipoglucemia comunicadas con sitagliptina fueron similares a las tasas en los pacientes que tomaban placebo.†Observado en un análisis de 54 semanas.1 En este estudio de 24 semanas controlado con placebo, de sitagliptina 100 mg una vez al día añadida al tratamiento de metformina establecido, la incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina junto con metformina en comparación con el tratamiento con placebo junto con metformina fueron del 9,3 % y el 10,1 %, respectivamente. En un estudio adicional de 1 año de sitagliptina 100 mg una vez al día junto con el tratamiento de metformina establecido, la incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina añadida a metformina en comparación con el tratamiento con una sulfonilurea añadida a metformina continuada fue del 14,5 % y el 30,3 %, respectivamente. En los estudios agrupados de hasta 1 año de duración comparando sitagliptina añadida al tratamiento de metformina establecido con una sulfonilurea añadida al tratamiento de metformina establecido, las reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco comunicadas en los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg que se produjeron en exceso respecto a la de los pacientes que recibieron la sulfonilurea (>0,2 % y diferencia >1 paciente) fueron los siguientes: anorexia (trastornos del metabolismo y la nutrición; poco frecuentes) y disminución del peso (pruebas complementarias; poco frecuentes).2 En este ensayo de 24 semanas controlado con placebo, se estudió la administración de 100 mg de sitagliptina una vez al día añadida al tratamiento combinado de glimepirida y metformina establecido, la incidencia global de reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina añadida al tratamiento de glimepirida y metformina establecido fue del 18,1 % en comparación con el 7,1 % obtenido con el tratamiento de placebo añadido al tratamiento de glimepirida y metformina establecido.3 En este ensayo se administraron 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación con rosiglitazona y metformina de forma continuada durante 54 semanas. La incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue el 15,3% en pacientes tratados con sitagliptina en combinación y el 10,9% en pacientes tratados con placebo en combinación. Otras reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en el análisis de 54 semanas (definidas como frecuentes) en pacientes tratados con sitagliptina en combinación con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo en combinación fueron: dolor de cabeza, tos, vómitos, hipoglucemia, infección de la piel producida por hongos e infección respiratoria.4 En este ensayo de 24 semanas controlado con placebo, donde se administró 100 mg de sitagliptina una vez al día añadido a la terapia con insulina y merformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con insulina/metformina en comparación con los tratados con placebo en combinación con insulina/metformina fue del 16,2% y 9,0% respectivamente. En un estudio de 24 semanas con un tratamiento combinado inicial con sitagliptina y metformina administrado dos veces al día (sitagliptina/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1.000 mg), la incidencia global de reacciones adversas consideradas como relacionadas con el tratamiento en los pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina en comparación con los pacientes tratados con placebo fue del 14,0 % y el 9,7 %, respectivamente. La incidencia global de reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparable a la que muestra la metformina en monoterapia (14,0 % en cada caso) y mayor que con sitagliptina en monoterapia (6,7 %) y las diferencias relativas respecto a las obtenidas con sitagliptina en monoterapia se debieron fundamentalmente a reacciones adversas gastrointestinales. Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas. Sitagliptina. En los ensayos de hasta 24 semanas de duración en los que se administró 100 mg de sitagliptina en monoterapia una vez al día comparados con placebo, las reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina en exceso respecto a la de los pacientes que recibieron placebo (>0,2 % y diferencia >1 paciente) fueron cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareos. Además de las reacciones adversas relacionadas con el fármaco descritas antes, los acontecimientos adversos (notificados independientemente de su relación causal con la medicación) que se produjeron en al menos el 5 % o con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina fueron las infecciones de vías respiratorias superiores y la nasofaringitis. Otros acontecimientos adversos que se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina (sin alcanzar el nivel del 5 %, pero que ocurrieron en los pacientes tratados con sitagliptina con una incidencia > 0,5 % respecto a las ocurridas en el grupo control) fueron artrosis y dolor en la extremidad. En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (LEU) (diferencia de aproximadamente 200 células/microlitro en los LEU respecto a placebo; nivel basal medio de LEU de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un aumento de los neutrófilos. Esta observación se detectó en la mayoría de los ensayos clínicos, aunque no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante. Durante el tratamiento con sitagliptina no se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales ni en los ECG (incluido el intervalo QTc). Datos post-comercialización Durante la experiencia post-comercialización de Efficib o de sitagliptina, que es uno de los principios activos de Efficib, se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales (frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea y problemas exfoliativos cutáneos como el síndrome de Stevens-Johnson (ver sección 4.4); pancreatitis. Metformina. Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización. La Tabla 2 presenta las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible de la Ficha Técnica de metformina en la UE.Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas de metformina identificadas de datos de ensayos

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del sistema nervioso gusto metálico Frecuentes

Trastornos gastrointestinales síntomas gastrointestinalesa Muy frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Urticaria, eritema, prurito Muy raras

Trastornos del metabolismo y la nutrición acidosis láctica Muy raras déficit de vitamina B12b Muy raras

Trastornos hepatobiliares trastornos de la función hepática, hepatitis Muy raras

a Los síntomas digestivos como nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y falta de apetito se producen generalmente al inicio del tratamiento y, en la mayoría de los casos, se resuelven espontáneamente.b El tratamiento a largo plazo con metformina se ha relacionado con una reducción de la absorción de la vitamina B12 que muy raramente puede producir déficit clínicamente significativo de vitamina B12 (p. ej., anemia megaloblástica).4.9 Sobredosis. No se dispone de datos de sobredosis con Efficib. Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina generalmente se toleraron bien. En uno de los ensayos clínicos, se observaron aumentos mínimos del QTc, no considerados clínicamente relevantes, con una dosis de 800 mg de sitagliptina. No se dispone de experiencia de tratamiento en humanos con dosis superiores a 800 mg. En ensayos a dosis múltiples fase I, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis con la administración de sitagliptina a dosis de hasta 600 mg al día durante períodos de hasta 10 días y 400 mg al día durante períodos de hasta 28 días. Una sobredosis elevada de metformina (o riesgos coexistentes de acidosis láctica) puede producir acidosis láctica, que se considera una emergencia médica y debe tratarse en el hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. La sitagliptina es modestamente dializable. En ensayos clínicos, aproximadamente el 13,5 % de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de duración de 3 a 4 horas. Puede valorarse la necesidad de realizar una hemodiálisis prolongada si se considera clínicamente adecuado. Se desconoce si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal. En caso de que se produzca una sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear monitorización clínica (incluyendo la obtención de un electrocardiograma) e instaurar tratamiento de apoyo si es necesario. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina (E460). Povidona K29/32 (E1201). Laurilsulfato sódico. Estearil fumarato sódico. Cubierta pelicular: Alcohol polivinílico. Macrogol 3350. Talco (E553b). Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro rojo (E172). Óxido de hierro negro (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 24 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30ºC. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blister opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio). Envases de 14, 28, 56, 112, 168, 196 comprimidos, envase múltiple conteniendo 196 (2 cajas de 98) comprimidos. Envase de 50 comprimidos en blister precortado unidosis. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normas locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon. Hertfordshire EN11 9BU. Reino Unido. 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/08/457/008. EU/1/08/457/009. EU/1/08/457/010. EU/1/08/457/011. EU/1/08/457/012. EU/1/08/457/013. EU/1/08/457/014. EU/1/08/457/016. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. 16 de julio de 2008. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 11. FECHA DE LA ELABORACIÓN DEL MATERIAL: Junio de 2010. 12. PRESENTACIONES Y PVP: Efficib 56 comprimidos: 61,19€ (IVA). Con receta Médica. Financiado por el SNS con aportación reducida.† Efficib® (sitagliptina/metformina) es una marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EEUU.

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Área Cardiovascular

Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2: Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes que no se controlen adecuadamente con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia o aquellos pacientes que ya se les esté tratando con la combinación de sitagliptina y metformina. Efficib también está indicado en combinación con una sulfonilurea o con una glitazona (esto es, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes que no se controlen adecuadamente con su dosis máxima tolerada de metformina junto con la sulfonilurea o junto con la glitazona respectivamente.Efficib también está indicado como terapia adicional a insulina (es decir, terapia de combinación triple) cuando no se proporcione un control glucémico adecuado en pacientes con una dosis estable de insulina y metformina por sí solos.

En estudios clínicos:

Reducciones clínicamente importantes y estadísticamente significativas de HbA

1c ,

GA, y GPP-2h1

Pérdida de peso y menor riesgo de hipoglucemia con sitagliptina 100 mg + metformina vs. una SUa + metformina2

Mecanismo de acción integral que cubre3 defectos claves de la diabetes tipo 2 3,4

a SU = sulfonilurea, específicamente glipizidaGA=glucosa en ayunas; GPP-2h = glucosa postprandial

Para reduccionessignificativas de la glucosa

MM

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TESA

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