VOLUMEN 1, NUMERO 0 Bolet n RESMDgesmd.es/pdfs/documentos/boletines/BoletinSMD_0.pdf · VOLUMEN 1,...

VOLUMEN 1, NUMERO 0 OTOÑO 2007

BOLETÍN DEL REGISTRO ESPAÑOL DE SMD www.pethema-smd.es PAG. 1

Boletín RESMDNúmero 0

Boletín Informativo del Registro Español de SMD

Primera EdiciónPresentación del Boletín del Registro Español de SMD

La edición y distribución de este número inicial del Boletín del Registro Español de Síndromes Mielodisplásicos tiene, desde dos puntos de vista, una gran

importancia. La primera, es que afianza el canal de comunicación entre los profesionales dedicados a esta faceta de la Hematología, uno de los motivos que impulsaron la creación del Registro. La segunda, es confirmar la vitalidad que en estos momentos tienen las actividades alrededor del diagnóstico y tratamiento de los síndromes mielodisplásicos, entidades hasta ahora en cierto modo relegadas a un segundo plano de interés por las dificultades que entrañaban.Confío en que la edición de este número cero sea atractiva y útil, siendo capaz de consolidarse en una continuación del mismo, que acabe por resultar una herramienta de interés, y en la que esperamos que todos los profesionales puedan aportar sus contribuciones.

Dr. Guillermo F. Sanz Santillana

CONTENIDOS

1PRESENTACIONEl Dr. Guillermo Sanz Santillana presenta el número 0 del Boletín Informativo del Registro Español de SMD

2REGISTRO ESPAÑOL DE SINDROMES MIELODISPLASICOS• Resumen de actividad. • Actas de las 1º, 2ª y 3ª

reuniones del RESMD• Documentos de consenso

sobre diagnóstico y citogenética de los SMD.

3ENLACES DE INTERESReferencias a sitios en Internet

4BIBLIOGRAFIAArticulos destacados publicados en revistas de alto impacto en el año 2007

5NOTICIAS DE INTERESNovedades en SMD

6INVESTIGACIONBásica y clínica en SMD

7EVENTOS Calendario de actividades relevantes

Iniciamos con este número 0 la publicación trimestral de un documento de carácter informativo dirigido a los profesionales sanitarios interesados en el diagnóstico, epidemiología, tratamiento y seguimiento de los síndromes mielodisplásicos. Es nuestra intención resumir y ofrecer de forma práctica la mayor cantidad de información en este campo, y también respecto a la actividad del Registro Español de SMD, dando difusión a Actas y Documentos de Consenso generados en su ámbito.

Agradecemos desde estas páginas el gran interés mostrado por todas las personas que han contribuído con su esfuerzo y trabajo a la gestación y el desarrollo del Registro Español de SMD, así como a Pharmion, por el patrocinio de sus actividades, e igualmente, animamos a todos a la participación dentro del foro del RESMD.

Registro Español de SMD. (www.pethema-smd.es)



Registro Español de SMD

En el año 2005 se crea el Registro Español de

SMD (RESMD) bajo el auspicio del grupo PETHEMA. Las principales actividades de este grupo cooperativo son recoger la información de los pacientes diagnosticados de SMD en España, difundir el conocimiento de estas enfermedades, ayudar a los hematólogos en el diagnóstico y manejo clínico de los pacientes con SMD y diseñar y realizar estudios de investigación básica y clínica que contribuyan al conocimiento y mejor manejo de los pacientes con estas enfermedades.

Sus objetivos fundamentales, recogidos en el acta fundacional, son:✦ Fomentar la investigación en SMD

(clínica y básica)✦ Fomentar la cooperación entre centros

en el ámbito de los SMD.✦ Fomentar el diagnóstico y tratamiento

adecuado de los SMD (ayuda diagnóstica, envío de muestras e informes, guías clínicas, información sobre ensayos clínicos y protocolos de investigación, consejo terapéutico) y la creación de paneles de expertos

✦ Desarrollar un Registro Nacional de SMD.

✦ Diseño de estudios clínicos y básicos, retrospectivos y prospectivos.

Las actividades que desarrolla el RESMD están en plena fase de expansión, dos años después de la reunión constitutiva, de la que se da constancia en el Acta incluída en este Boletín. Durante este tiempo, el grupo se ha consolidado y expandido a todo el territorio nacional. Se han realizado dos reuniones de consenso adicionales, y se han editado dos guías en SMD. Esta documentación ya ha sido previamente distribuída con el soporte de la empresa patrocinadora del RESMD, pero se ha decidido incluir en este primer boletín, otorgándole por ello un carácter referencial.

Desde la constitucion del RESMD, con datos de participación muy significativos, (60 instituciones resgistradas), han sido recogidos hasta el momento (octubre de 2007) un total de 648 pacientes distintos, procedentes de 23 centros.

El ritmo de inclusión de datos, mediante cuestionarios centralizados, ha seguido un progreso constante. A pesar de la inercia inherente a un proceso multicéntrico de reclutación voluntaria de datos, se cuenta en estos momentos con una adecuada proyección de recogida de casos, como puede observarse en las figuras siguientes de actividad de registro de casos en el RESMD.

Una evaluación preliminar de los resultados permite aventurar datos demográficos y descriptivos orientativos, a la espera de la inclusión de más casos para un análisis con mayor profundidad.

0

175

350

525

700

May-06 Oct-06 Dec-06 Mar-07 Jun-07 Sep-07

Ritmo de inclusión

AR28%

AREB25%

AREB-T8%

ARS24%

LMMC12%

Otros4%

Clasificación FAB

Finalmente, apuntar que el RESMD cuenta con su página web propia para la recogida de casos (www.pethema-smd.es) y un DataManager, que facilita la viabilidad del proyecto.

Hombres57%

Mujeres43%

Distribución de pacientes por sexo

Documento discutido y aprobado en la III Reunión del Registro

Español de Síndromes Mielodisplásicos el 26 de abril de 2007

Organigrama del RESMD

Coordinador nacional:

✦ Guillermo F. Sanz

Coordinadores autonómicos✦ Andalucía: Manuel Barrios y Rafael Ríos

✦ Aragón: Luis Palomera✦ Asturias: Teresa Bernal

✦ Cantabria: Marina Recio✦ Castilla-Léon: Consuelo del Cañizo y Fernando

Ramos

✦ Castilla-La Mancha: Juan Ramón Romero✦ Cataluña: Benet Nomdedeu

✦ Com. Valenciana: Felix Carbonell✦ Com. de Madrid: Javier de la Serna y Raquel de

Paz

✦ Com. de La Rioja: por definir✦ Extremadura: María Luz Amigo

✦ Galicia: por definir✦ Islas Baleares: Joan Bargay✦ Islas Canarias: Bernardo González

✦ Murcia: Jose María Moraleda✦ Navarra: Javier Pérez Calvo

✦ País Vasco: Beatriz Arrizabalaga

Panel de Expertos✦ Morfología: Lourdes Florensa, Teresa Vallespí,

Consuelo del Cañizo, Luis Escribano, Marina Recio y Federico Gomis

✦ Citogenética: Francesc Solé, Jose Cervera, Jesús Mari Hernández, María José Calasanz, Juan Cruz

Cigudosa y Elisa Nuño ✦ Clínica: Guillermo Sanz, Benet Nomdedeu, Joan

Bargay, Consuelo del Cañizo y Fernando Ramos.

http://www.pethema-smd.es

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ACTAACTA DE CONSTITUCION DEL REGISTRO ESPAÑOL DE SINDROMES MIELODISPLASICOS

Hotel Abba, Barcelona. 20 de junio de 2005

ACTA CONSTITUYENTE

Reunidos en Barcelona, a 20 de junio de 2005, se constituye el denominado Registro Español de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) con los siguientes miembros fundadores:Coordinador:

• Guillermo F. Sanz, ValenciaData manager:

• Armando V. Mena-Durán, ValenciaAsistentes / miembros fundadores:

• María Luz Amigo, Cáceres

• Beatriz Arrizabalaga, Bilbao

• Manuel Barrios, Málaga

• Joan Bargay, Palma de Mallorca

• Teresa Bernal, Oviedo

• Consuelo del Cañizo, Salamanca

• Felix Carbonell, Valencia

• Luis Escribano, Madrid

• Lourdes Florensa, Barcelona

• Federico Gomis, Valencia

• Jose Ramón González Porras, Salamanca

• Bernardo González González, Tenerife

• Benet Nomdedeu, Barcelona

• Luis Palomera, Zaragoza

• José M. Pas Carreira, Lugo

• Raquel de Paz, Madrid

• Carmen Pedro, Barcelona

• Javier Pérez Calvo, Pamplona

• Manuel M. Pérez Encinas, La Coruña

• Fernando Ramos, León

• Marina Recio, Santander

• Angel Remacha, Barcelona

• Rafael Ríos, Córdoba

• Juan Ramón Romero, Albacete

• Javier de la Serna, Madrid

• Teresa Vallespí, Barcelona

AGENDA REUNIÓN

18:30 Presentación de los asistentes.18:40 Perspectiva histórica de la investigación en SMD en España

19:15 Exposición de los objetivos generales del registro español de SMD.19:30 Requisitos para la creación del registro20:00 Calendario de acciones a realizar20:30 Ruegos y preguntas

PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA INVESTIGACIÓN EN SMD EN ESPAÑA18:30 hrs. Toma la palabra el coordinador del acto, el Dr Guillermo F. Sanz, exponiendo que la necesidad de constituir un registro nacional de SMD que sea capaz de aunar las distintas iniciativas que en esta patología se vienen realizando en España desde hace más de tres décadas es el motivo principal de esta reunión. A continuación hizo un repaso, con perspectiva histórica, de los esfuerzos que en investigación en SMD se han realizado en España:

Grupos cooperativos1. Grupo Español de SMD (HU La Fe de Valencia, HU Vall

d’Hebrón de Barcelona, H Clínico Universitario de Salamanca; ampliado: + H del Mar de Barcelona, H General de Valencia, H Clínic Barcelona, H Central de Asturias) liderado por Guillermo F Sanz.

2. AEHH

• Grupo Cooperativo español Citogenética Hematológica liderado por Francesc Solé.

• Grupo de Eritropatología liderado por Ángel Remacha.

• Grupo PETHEMA liderado por Guillermo F Sanz y Miguel Sanz

- Tratamiento SMD bajo riesgo (amifostina, ATG + CSA)

- Tratamiento SMD alto riesgo (FLAG-IDA + auto-TPH)

3. Grupo CETLAM liderado por Joan Bargay

• Tratamiento SMD alto riesgo (ICE + auto-TPH)

• Proyecto de Registro de SMD4. GETH (TPH alogénico MO versus SP, mini-alo-TPH)

Otros grupos cooperativos Comunidad Valenciana:

• H General de Valencia, H de Gandía liderado por Félix Carbonell



• HU La Fe, H General de Valencia, H de Gandía, H Sagunto, H Dr. Peset de Valencia liderado por Federico Gomis

Provincia de Orense:

• Complejo Hospitalario Orense, H de Valdeorras, H de Verín.

Hospitales

• Fundación Jiménez Díaz de Madrid

• H Clinic de Barcelona

• H Clínico Universitario de Salamanca

• H Marqués de Valdecilla de Santander

• HU La Fe de Valencia

• H Miguel Servet de Zaragoza

• H de León

EXPOSICIÓN DE LOS OBJETIVOS GENERALES DEL REGISTRO ESPAÑOL DE SMDEl Dr Sanz Santillana continuó su exposición señalando que la idea de un registro centralizado de pacientes con SMD había partido de la inquietud fundamentalmente de cuatro profesionales: Dr Joan Bargay, Dr Benet Nomdedeu, Dra Consuelo del Cañizo y Dr Fernando RamosSe establecen como objetivos generales del Registro Nacional de SMD los siguientes:I. Fomentar la investigación en SMD (clínica y básica)II. Fomentar la cooperación entre centros en SMDIII. Fomentar diagnóstico y tratamiento adecuado de los SMD

(ayuda diagnóstica, envío de muestras e informes, guías clínicas, información ensayos clínicos / protocolos en marcha, consejo terapéutico): creación de panel de expertos

IV. Desarrollo Registro Nacional de SMDV. Diseño de estudios clínicos y básicos: retrospectivos y

prospectivos.

REQUISITOS PARA LA CREACIÓN DEL REGISTROA. Creación de Red Temática Nacional de SMD, con

presencia de investigadores / centros de todas las Comunidades Autónomas y coordinadores autonómicos (conseguir la máxima difusión de los objetivos de la Red). Propuesta: acudir a la convocatoria de diciembre de 2005.

B. Creación de panel de expertos

• En área de diagnóstico: Morfología, Citogenética, y otras tecnologías.

• En área de manejo clínico.C. Diseño y desarrollo de Base de Datos del Registro

• Diseño dual:

• Base de datos clásica1

• Otra con acceso por Internet

• Diseño página web: Instituto ÍTACA (Universidad Politécnica de Valencia)

• Financiación: Pharmion SL

• Propiedad de los datos: Fundación PETHEMA

• Hoja de recogida de datos: simplicidad y utilidad

• Prospectiva y retrospectiva (voluntaria)

• Data manager y Secretaría: Armando Mena Durán

D. Financiación

• Industria farmacéutica: Pharmion SL

• Pública: Red Temática, becas investigación (FIS, otras)

CALENDARIO DE ACCIONES A REALIZAR1. Definición de estructura del grupo (previa libre adhesión de

los mismos):Coordinador nacional:

• Guillermo SanzCoordinadores autonómicos

• Andalucía: Manuel Barrios y Rafael Ríos

• Aragón: Luis Palomera

• Asturias: Teresa Bernal

• Cantabria: Marina Recio

• Castilla-Léon: Consuelo del Cañizo y Fernando Ramos

• Castilla-La Mancha: Juan Ramón Romero

• Cataluña: Benet Nomdedeu

• Comunidad Valenciana: Felix Carbonell

• Comunidad de Madrid: Javier de la Serna y Raquel de Paz

• Comunidad de la Rioja: por definir

• Extremadura: María Luz Amigo

• Galicia: Manuel Pérez Encinas

• Islas Baleares: Joan Bargay

• Islas Canarias: Bernardo González

• Murcia: por definir

• Navarra: Javier Pérez Calvo

• País Vasco: Beatriz ArrizabalagaPanel de Expertos (pendiente por definir área geográfica)

• Morfología: Lourdes Florensa, Teresa Vallespí, Consuelo del Cañizo, Luis Escribano, Marina Recio y Federico Gomis

• Citogenética: Francesc Solé, Jose Cervera, Jesús Mari Hernández, María José Calasanz, Juan Cruz Cigudosa y Elisa Nuño (pendiente aceptación de los mismos)

• Clínica: Guillermo Sanz, Benet Nomdedeu, Joan Bargay, Consuelo del Cañizo, Fernando Ramos

2. Creación y puesta en marcha de la Base de datos del Registro.

3. Documento consenso y sesiones prácticas en el diagnóstico de los SMD. Fecha: Septiembre 2005. Coordinadoras: Teresa Vallespí, Lourdes Florensa y Consuelo del Cañizo

4. Creación de la red temática en el estudio de los SMD. Fecha: desde la actualidad. Coordinador: Guillermo F Sanz. Financiación: FIS, AEHH. Acudir a convocatorias FIS diciembre de 2005

5. Diseño de estudios: Retrospectivos y Prospectivos

RUEGOS Y PREGUNTAS

• Luis Palomera señaló la importancia de que, a través de los coordinadores regionales, se haga llegar esta iniciativa a los hospitales comarcales e incorporarlos ya que estos centros realmente acaparan la incidencia anual en España, no llegando los pacientes a los hospitales terciarios, especialmente los pacientes más mayores y de bajo riesgo. Benet Nomdedeu coincidió en la necesidad de buscar el apoyo de otros compañeros para esta misión.



• Consuelo del Cañizo y Lourdes Florensa insistieron en la necesidad del documento consenso de diagnóstico y estandarizar en los diversos centros la recogida de un conjunto mínimo de muestras para llegar a un diagnóstico de calidad. Diversos asistentes apoyaron la importancia de realizar este documento.

• Félix Carbonell insistió en la concienciación de todos los centros para recoger citogenética y relizar FISH.

• Javier Pérez Calvo señaló la necesidad de ofrecer a los centros reclutadores incentivos como la participación en ensayos clínicos y estudios prospectivos que aseguren la participación en el proyecto.

• Teresa Vallespí indicó que, a su juicio, el principal problema en la recogida de los datos de estos pacientes es el seguimiento. Para ello algunos asistentes señalaron como preciso establecer un calendario preciso y sistemático semi-anual para la recogida de estos datos.

• Ángel Remacha propuso la incorporación del grupo en la AEHH siguiendo los procedimientos habituales (creación de estatutos etc…) y utilizar la infraestructura de la Fundación de la AEHH para el envío de muestras y controles de calidad. Guillermo F Sanz señaló, en respuesta a esta propuesta, que consideraba de interés la creación de un grupo de SMD en la AEHH, aunque era dificil realizar reuniones del grupo durante el congreso de la AEHH, por la coincidencia de reuniones y la co-participación de algunos de los miembros en otras agrupaciones de la AEHH. Además señaló, estando de acuerdo otros asistentes, que no consideraba práctico entablar contactos con el grupo de Control de Calidad de la AEHH.

CALENDARIO DE TRABAJO PROPUESTO INICIATIVAS INMEDIATAS1. Creación de la base de datos Acciones: 1)Firma contrato entre PETHEMA y Pharmion SL, 2) Avanzar en el desarrollo de la base de datosLugar: sa-Universidad Politécnica ValenciaPlazo de ejecución: 3 meses2. Panel Expertos Diagnóstico: Acción: 1) Realizar documento consenso del diagnóstico de los SMD. La Dra Teresa Vallespí y la Dra Florensa contactarán para realizar un primer borrador del documento que tenga en cuenta las aportaciones de las reuniones del grupo de estudio internacional en que participa la Dra Vallespí y de un documento similar realizado recientemente por el WorkPackage de SMD del European LeukemiaNet, 2) realizar una sesión práctica del Comité de Expertos en Diagnóstico para tratar de aunar los criterios diagnósticos morfológicos del panel y 3) estudiar posibles vías de financiación Lugar: Por concretar (posible reuniones locales y central)Fecha: Septiembre 2005.3. Panel Expertos Citogenética: Acción: Contactar con los miembros propuestos para evaluar su disponibilidad para participar y estudiar sus sugerencias y posibles acciones a realizar Plazo: Inmediato

4. Coordinadores autonómicos del RegistroAcciones: Los candidatos propuestos aceptan actuar como tales y difundir el proyecto del Registro en su Comunidad AutónomaPlazo de ejecución: Inmediato5. Red Temática Nacional de SMDAcciones: Constituir la RedPlazo de ejecución: Intentar presentar iniciativa en la Convocatoria de Diciembre de 2005 del Ministerio de Educación y Ciencia o en la próxima convocatoria anual del Ministerio de Sanidad y Consumo6. Grupo Español de SMD (GESMD)Acciones: Estudiar su creación, solicitando información AEHH sobre estatutos y forma de constituirloPlazo de ejecución: Reunión Anual AEHH Madrid, Octubre 20057. Propuesta de estudios de investigación a realizarAcciones: Solicitar a los miembros el diseño de posibles estudios retrsopectivos y propectivosPlazo de ejecución: Reunión Anual AEHH Madrid, Octubre 2005

Fdo. Armando V Mena DuránSecretario del Registro Español de SMD



ACTA2ª REUNIÓN DEL REGISTRO ESPAÑOL DE SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Hotel Abba, Madrid. 8 de mayo de 2006.

ACTA

RESUMEN DE TEMAS TRATADOS:Presentación por el Dr. Guillermo Sanz del Registro Español de Síndromes Mielodisplásicos: estructura, objetivos, organización y funciones del mismo. Se incidió en la necesidad de encontrar coordinadores para algunas áreas geográficas en las que todavía no existían. Asimismo, se reseñó la necesidad de que cada coordinador autonómico elabore un informe para la próxima reunión sobre la situación actual en cada comunidad. Reunión conjunta de los Comités de Expertos de diagnóstico morfológico, citogenética y clínica. Revisión y sugerencias respecto al documento de consenso para el procedimiento diagnóstico en síndromes mielodisplásicos. El Dr. Guillermo Sanz quedó a cargo de integrar todas las sugerencias y elaborar el documento definitivo. El comité de diagnóstico morfológico se comprometió a elaborar una guía de consenso con el fin de unificar criterios, especialmente en la valoración morfológica de la displasia. El comité de diagnóstico citogenético se comprometió a elaborar un consenso de mínimos en el análisis citogenético y de FISH. El Dr. Cervera elaborará un borrador que someterá al resto de miembros del comité para su discusión y aprobación. Luis Benlloch, el data manager del proyecto, presentó la base de datos on line, y suministró un CD a los participantes con distintas versiones en Acces de la base de datos para la gestión de la misma en cada hospital, así como las instrucciones para su correcta cumplimentación. Se acordó que el estudio prospectivo incluirá pacientes desde el 1 de enero de 2006. Además, aquellos hospitales que lo deseen podrán incluir los casos anteriores a dicha fecha o bien remitir su base de datos al data manager para la inclusión de los mismos en el Registro. Se estudiará la posibilidad de integrar el Registro en la futura convocatoria de Redes Temáticas, aunque se reconoció las dificultades que comporta. Se propusieron los primeros estudios del Registro Nacional que se detallan a continuación.

ESTUDIOS PROPUESTOS:I. Dr. G.F. Sanz: Impacto pronóstico del desarrollo de

dependencia transfusional en los SMD. Pendiente de redacción y definición de dependencia transfusional.

II. Dr. G.F. Sanz: Tratamiento con Azacitidina en SMD con cariotipo intermedio o alto del IPSS. Pendiente de aprobación por Pharmion.

III. Dr. F.Ramos: INBIOMED HEMA-001/2006. Estudio de factores pronósticos en 300 pacientes nuevos: p53 soluble, beta-2-microglobulina y WT1. Listo para comenzar

IV. Dra. del Cañizo: Bajas dosis de melfalán oral en pacientes mayores de alto riesgo. Pendiente de redacción.

V. Dr. Cervera: Caracterización clínico-biológica de la LMMC. En marcha

Además, el Dr. J. Bueno se comprometió a explorar la posibilidad de desarrollar un proyecto centrado en el estudio del inmunofenotipo de los SMD.

ORDEN DEL DIA SIGUIENTE REUNION: 1. Reuniones de los Comités de Expertos de diagnóstico

morfológico, citogenético y clínico. 2. Reunión general del Registro Nacional de SMD:

• Marcha de la inclusión de casos en las distintas bases de datos.

• Presentación de los documentos de consenso de diagnóstico, criterios morfológicos y citogenética.

• Desarrollo de los proyectos propuestos en la reunión anterior. Resultados preliminares.

• Propuestas de nuevos estudios.

• Ruegos y preguntas.



ACTA3ª REUNIÓN DEL REGISTRO ESPAÑOL DE SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Hotel Puerta Madrid, Madrid. 26 de abril de 2007.

ACTA

RESUMEN DE TEMAS TRATADOS:Lectura y aprobación del acta de la reunión anterior.El Dr. José Cervera presentó el primer borrador del documento de consenso sobre citogenética de los SMD. Durante la mañana se discutieron distintos aspectos del mismo y se aprobó el documento definitivo que será editado próximamente. Luis Benlloch, data manager del proyecto, presentó el informe sobre la base de datos on line del Registro, haciendo hincapié en los siguientes aspectos:

• Formas de envío de datos;

• Informe de actividad;

• Informe descriptivo;

• Incidencias del Registro;

• Propuesta de una nueva página web.

• Se han incluido en torno a 300 casos en el Registro durante su primer año de funcionamiento.

El. Dr. Fernando Ramos planteó la posibilidad de relajar los criterios de displasia en los casos “históricos”. Se acordó dejar estos campos en blanco.También se acordó enviar recordatorios a los Centros de los casos pendientes de completar y de los campos no rellenados.El D. Guillermo Sanz presentó un informe sobre los distintos estudios finalizados, en marcha y en fase de diseño llevados a cabo en el seno del Registro de SMD. (ver tablas adjuntas) Los distintos investigadores detallaron la marcha de los proyectos o las propuestas de nuevos estudios. (ver tablas adjuntas) En el apartado de ruegos y preguntas se recalcó la necesidad de aumentar la difusión de las actividades del Registro, destacando la conveniencia de la creación de un Boletín del Registro dónde se refleje la actividad. Asimismo, se propuso contactar con asociaciones y grupos de trabajo (PETHEMA, AEHH, asociaciones autonómicas de Hematología) y definir y desarrollar las funciones de los coordinadores autonómicos.

ESTUDIOS EN MARCHA:I. Dr. F. Ramos: INBIOMED HEMA-001/2006. Estudio de

factores pronósticos en 300 pacientes nuevos: p53 soluble, beta-2-microglobulina y WT1. Fecha de inicio: 01/05/2006. 6 centros ya cuentan con la aprobación de su CEIC y 3 más se encuentran en tramitación.

II. Dr. J. Cervera: Caracterización clínico-biológica de la LMMC. Fecha de inicio: 01/01/2006. Se han registrado

un total de 60 casos de LMMC, en los que se están llevando a cabo los distintos estudios moleculares previstos en función de las muestras disponibles. Se anima a los centros a participar con sus casos.

ESTUDIOS EN FASE DE DISEÑO:I. Dr. J.R. González Porras: Bajas dosis de melfalán oral en

pacientes mayores de 65 años con SMD de riesgo intermedio-2 o alto según IPSS o AREB, AREB-t o LMMC según FAB.

II. Dr. J.R. González Porras: Análisis de factores de riesgo en SMD con alteración en el cromosoma 7.

III. Dr. J.R. González Porras: Análisis de factores de riesgo en SMD con alteración en el cromosoma 5.

IV. Dr. G. Sanz: Estudio SIMIDIS Estudio multicéntrico, no aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia y la seguridad de la combinación de azacitidina y eritropoyetina beta en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMDs) dependientes de transfusión de hematíes, de riesgo bajo o intermedio-1.

V. Dr. G. Sanz: Estudio SMD_001_06 Análisis multivariante de factores pronósticos, incluyendo dependencia transfusional y sobrecarga de hierro, para supervivencia y riesgo de transformación leucémica en pacientes con síndromes mielodisplásicos

VI. Dr. G. Sanz: Estudio CORAZA. Análisis de eficacia y toxicidad de los casos de uso compasivo de azacitidina en España



DOCUMENTO DE CONSENSOCITOGENETICA DE LOS SINDROMES MIELODISPLASICOSVersión 1.0

Registro Español de SMD.

Abril 2007

PREÁMBULO En muchas ocasiones el diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no es fácil y requiere siempre poner en marcha un procedimiento diagnóstico amplio que permita excluir la existencia de enfermedades que presentan algunas características comunes. Este documento de consenso, en el que han tomado parte personas con gran experiencia en SMD y que trabajan en diferentes áreas de la hematología, desde la genética molecular a la práctica clínica pasando por la citomorfología, tiene dos objetivos básicos. Por una parte, pretende servir de ayuda y guía a todos los hematólogos/as que en su práctica diaria se enfrentan al reto que supone muchas veces diagnosticar a los pacientes con SMD. Por otra, pretende sentar los requisitos que se deben exigir para que un paciente sea registrado como tal en la base de datos del Registro Español de SMD. En nombre de los componentes del Registro Español de SMD quiero agradecer a todas las personas que han colaborado con sus valiosas aportaciones en la preparación de este documento de consenso diagnóstico y en especial a la Dra. Consuelo del Cañizo por la elaboración del borrador de trabajo que sirvió como base de discusión.

Dr. Guillermo F. Sanz Coordinador Nacional del Registro Español de SMD

CONSIDERACIONES PRELIMINARES Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un conjunto de enfermedades clonales de las células progenitoras hematopoyéticas caracterizadas por la presencia de hematopoyesis ineficaz que se traduce en la existencia de una médula ósea (MO) hiper o normocelular, citopenias periféricas y rasgos morfológicos de dishemopoyesis.La ausencia de criterios diagnósticos mínimos esenciales y la presencia de datos de displasia morfológica en otras patologías hacen que el diagnóstico de SMD sea difícil en muchas ocasiones y requiera disponer de diferentes datos biológicos que lo apoyen y confirmen.En el presente documento se especifican las exploraciones clínicas y biológicas que el Comité de Expertos del Registro Español de SMD considera necesarias para llevar a cabo el diagnóstico de SMD y poder incluir con rigor a los pacientes en la base de datos

del Registro Español de SMD. Los procedimientos diagnósticos se han dividido en dos categorías: imprescindibles y aconsejables. La falta de disponibilidad de las primeros hará que el diagnóstico de SMD sea cuestionable. Para incluir estos casos de diagnóstico dudoso en la base de datos del Registro Español de SMD se requerirá la validación del diagnóstico de SMD por uno de los miembros del Comité de Expertos de Diagnóstico del Registro, que revisará las muestras y datos clínicos y biológicos disponibles del paciente.

HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN Se considera imprescindible que incluya los siguientes parámetros ✦ Datos epidemiológicos de exposición a tóxicos, incluyendo

quimioterapia y/o radioterapia previas, benzol, consumo de tabaco y alcohol y exposición a metales pesados.

✦ Síntomas de anemia, hemorragia o infección. ✦ Exploración física completa, con descripción y medidas de

posibles visceromegalias.

BIOLOGÍA SANGUÍNEA Se considera imprescindible realizar lo siguiente ✦ Hemograma completo que incluya: – Recuento absoluto de leucocitos y plaquetas y cifra de hemoglobina (Hb) y hematocrito (Hto). – Parámetros de serie roja que incluyen VCM, HCM, CHCM, ADE y recuento de reticulocitos – Fórmula leucocitaria manual que incluye las presencia de formas inmaduras en sangre periférica (SP). – Frotis de SP de buena calidad (conveniente disponer de al menos 4) para valorar rasgos de dishemopoyesis (el documento a realizar por el Comité de Morfología especificará los rasgos displásicos a considerar).✦ Pruebas indicadas para descartar otras causas de anemia,

incluyendo: – Prueba de antiglobulina directa (su positividad no excluye el diagnóstico de SMD). – Nivel de LDH. – Niveles de ácido fólico y vitamina B12. – Metabolismo férrico y ferritina. – Parámetros de función hepática, renal y tiroidea.

DOCUMENTO DE CONSENSOPROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS EN SINDROMES MIELODISPLASICOS


Mayo 2006



– Estudio de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). ✦ Serología a VHB, VHC y VIH. ✦ Tipaje HLA: en pacientes candidatos a trasplante alogénico de

progenitores hematopoyéticos.Se considera recomendable realizar lo siguiente ✦ Serología y/o PCR para parvovirus B19 y CMV. ✦ Nivel de testosterona si sospecha de hipogonadismo. ✦ Tipaje HLA: en pacientes con SMD de bajo riesgo candidatos a

tratamiento inmunosupresor. ✦ Niveles de eritropoyetina (EPO). ✦ Niveles de beta-2 microglobulina.

ESTUDIO DE MO Se considera imprescindible realizar lo siguiente:✦ Aspirado medular con extracción de una muestra de 3-5 ml en

EDTA y una muestra de 5-10 ml de heparina para: – Estudio morfológico (disponer al menos de seis frotis que deberán guardarse).

• Tinción con May Grünwald Giemsa. Para cumplir los estándares de la clasificación de la OMS es preciso contar al menos 500 células nucleadas. Deberá valorarse la proporción de blastos y el grado porcentual de dishemopoyesis en cada línea hematopoyética. Se considera que existe displasia de una línea celular determinada cuando está presente al menos en el 10% de los elementos nucleados de esa serie. Dada la existencia de cierto grado de disgranulopoyesis “fisiológica” en personas de edad avanzada y de diseritropoyesis en fumadores, y la dificultad y arbitrariedad inherente a la valoración de la dishemopoyesis, el Comité de Expertos en Morfología del Registro Español de SMD elaborará un documento de consenso que especificará los rasgos de dishemopoyesis que deberán valorarse en cada línea hematopoyética así como el mínimo de células a evaluar.

• Tinción de Perls. Para valorar depósitos de hierro medular y recuento porcentual de sideroblastos normales y patológicos, incluyendo sideroblastos anillados.

✦ Estudio citogenético de MO: – La realización de un estudio citogenético de bandeo cromosómico es crítico en algunas ocasiones para realizar el diagnóstico de SMD y es siempre necesario para establecer el pronóstico individual y planificar adecuadamente el tratamiento. – Se deberán evaluar al menos 20 metafases, aunque un análisis de una cifra inferior de metafases es considerada como informativa si se detecta una anomalía de carácter clonal. El estudio citogenético deberá realizarse en centros de reconocida experiencia. Se considera recomendable realizar lo siguiente ✦ Biopsia ósea: se considera recomendable realizarla en el

momento del diagnóstico para obtener una mejor valoración de la celularidad, presencia de ALIP (localización anómala de precursores inmaduros), distrombopoyesis y existencia de fibrosis. Sin embargo, la biopsia ósea se considera imprescindible en casos de aspirado hipoplásico o punción seca. Se deben realizar tinciones para hematoxilina-eosina así como tinción de Wilder para reticulina.

✦ Hibridación in situ fluorescente (FISH): es recomendable en todos los casos para confirmar los hallazgos citogenéticos, especialmente si el cariotipo es normal, e imprescindible en aquellos pacientes en los que no se hayan conseguido suficientes mitosis. Siempre deberían utilizarse sondas para los cromosomas 5, 7 y 8, lo que nos permitirá analizar los cromosomas afectados más frecuentemente en los SMD.

✦ Citometría de flujo: aunque en el momento actual el estudio inmunofenotípico en pacientes con SMD no está estandarizado, en casos de difícil diagnóstico puede ser útil buscar la presencia de aberraciones fenotípicas que apoyen el diagnóstico de SMD. Este tipo de estudios deben llevarse a cabo en centros de referencia y con amplia experiencia en el estudio de pacientes con SMD.

NUEVOS ESTUDIOS En aquellos pacientes con sospecha diagnóstica de SMD de bajo riesgo y que no haya sido posible establecer un diagnóstico de certeza de SMD e incluirlo en uno de los sistemas de clasificación existentes (ver más abajo) es recomendable volver a realizar los estudios expuestos anteriormente 2-6 meses después con el fin de establecer un diagnóstico definitivo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es necesario hacer el diagnóstico diferencial con los siguientes procesos: ✦ Déficit de Vit B12 y ácido fólico. ✦ Anemia ferropénica. ✦ Citopenias tóxicas (ambientales o medicamentosas). ✦ Enfermedad crónica hepática o renal. ✦ Anemia de procesos crónicos. ✦ Citopenias autonimunes. ✦ HPN. ✦ En algunos casos con sospecha de SMD hipoplásico habrá que

descartar la presencia de linfoma de linfocitos grandes granulares.

✦ Síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

CLASIFICACIÓN Es imprescindible clasificar a los pacientes de acuerdo a los sistemas de clasificación FAB y OMS. Ambos esquemas se muestran al final de este documento. También es imprescindible estratificar a los pacientes según el Índice Pronóstico Internacional (IPSS) para poder establecer un pronóstico correcto y de acuerdo con el mismo proceder al tratamiento más adecuado. En aquellos pacientes que por alguna razón no puedan asignarse a un grupo pronóstico según el IPSS es recomendable asignarlos a un grupo pronóstico según el Índice Pronóstico Español (IPE). Ambos índices se muestran al final de este documento.



BIBLIOGRAFÍA

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TABLA 1. CLASIFICACIÓN FAB (BENNETT ET AL., 1982)

Tipo Blastos MO Blastos SP Sideroblastos Monocitos

Anillo en SP

AR <5% <1% <15% < 1 ! 109/l

ARS <5% <1% >15% < 1 ! 109/l

AREB 5-20% <5% +/- < 1 ! 109/l

AREB-t 21-29% <30% +/- < 1 ! 109/l

LMMC <20% <5% +/- > 1 ! 109/l

LMA > 30% de blastos en MO y/o SP.

TABLA 2. CLASIFICACIÓN OMS SMD

Blastos en MO

AR: anemia refractaria con displasia sólo eritroide <5%

ARSA: anemia refractaria con displasia sólo eritroide > 15% siderob. anillo <5%

CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea <5%

CRDM-SA: citopenia refractaria con displasia multilínea > 15% siderob. anillo <5%

AREB-I: AR con exceso de blastos 5-9%

AREB-II: AR con exceso de blastos 10-19%

SMD 5q–:SMD con 5q– como alteración citogenética única <5%

SMD no clasificable de acuerdo con los anteriores

SMD/SMP: se incluye la LMMC que en FAB figura en SMDCriterios diagnósticos de la OMS para la LMMC • Monocitosis persistente superior a 1 ! 109/l • Ausencia de cromosoma Ph+ o reordenamiento BCR-ABL • Blastos en SP y/o MO inferiores al 20% • Rasgos de displasia en al menos 1 línea y en su ausencia – Anomalía citogenética clonal – Exclusión de cualquier causa de monocitosisSubgrupos de LMMC • CMML-I: blastos < 5% en SP o < 10% en MO • CMML-II: blastos entre 5-19% en SP y < 20% en MO • CMML con eosinofilia: criterios anteriores + > 1,5 ! 109/l eosinófilos

TABLA 1. CLASIFICACIÓN FAB (BENNETT ET AL., 1982)

Tipo Blastos MO Blastos SP Sideroblastos Monocitos

Anillo en SP

AR <5% <1% <15% < 1 ! 109/l

ARS <5% <1% >15% < 1 ! 109/l

AREB 5-20% <5% +/- < 1 ! 109/l

AREB-t 21-29% <30% +/- < 1 ! 109/l

LMMC <20% <5% +/- > 1 ! 109/l

LMA > 30% de blastos en MO y/o SP.

TABLA 2. CLASIFICACIÓN OMS SMD

Blastos en MO

AR: anemia refractaria con displasia sólo eritroide <5%

ARSA: anemia refractaria con displasia sólo eritroide > 15% siderob. anillo <5%

CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea <5%

CRDM-SA: citopenia refractaria con displasia multilínea > 15% siderob. anillo <5%

AREB-I: AR con exceso de blastos 5-9%

AREB-II: AR con exceso de blastos 10-19%

SMD 5q–:SMD con 5q– como alteración citogenética única <5%

SMD no clasificable de acuerdo con los anteriores

SMD/SMP: se incluye la LMMC que en FAB figura en SMDCriterios diagnósticos de la OMS para la LMMC • Monocitosis persistente superior a 1 ! 109/l • Ausencia de cromosoma Ph+ o reordenamiento BCR-ABL • Blastos en SP y/o MO inferiores al 20% • Rasgos de displasia en al menos 1 línea y en su ausencia – Anomalía citogenética clonal – Exclusión de cualquier causa de monocitosisSubgrupos de LMMC • CMML-I: blastos < 5% en SP o < 10% en MO • CMML-II: blastos entre 5-19% en SP y < 20% en MO • CMML con eosinofilia: criterios anteriores + > 1,5 ! 109/l eosinófilos

TABLA 4. ÍNDICE PRONÓSTICO ESPAÑOL (IPE) (SANZ ET AL., 1989)

Puntuación

L 0 1 2

Blastos MO (%) <5 5-10 11-30

Plaquetas (! 109/l) >= 100 51-100 < 50

Edad (años) < 60 > 60

Grupos de riesgo Puntos

Bajo riesgo 0-1

Intermedio 2-3

Alto riesgo 4-5

TABLA 3. ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPSS) (GREENBERG ET AL., 1997)

Puntuación

0 0,5 1 1,5 2

Blastos MO (%) <5 5-10 – 11-20 21-30

Cariotipo Bueno Intermedio Malo

Citopenias 0/1 2/3

Citopenias: hemoglobina < 10 g/dl; neutrófilos < 1,8 ! 109/l; plaquetas < 100 ! 109/l. Cariotipo: bue-no: normal, –Y, del(5q), del(20q); malo: complejo (! 3 anomalías) o alteraciones del cromosoma 7; intermedio: otras alteraciones.

Grupos pronósticos Puntuación Supervivencia mediana (años)

Bajo riesgo 0 5,7

Intermedio-1 0,5-1,0 3,5

Intermedio-2 1,5-2,0 1,2

Alto riesgo >2 0,4



DOCUMENTO DE CONSENSOCITOGENETICA DE LOS SINDROMES MIELODISPLASICOSVersión 1.0


Abril 2007

PREÁMBULO Es una gran satisfacción para mí prologar este documento de consenso en el que han tomado parte personas con gran experiencia en la citogenética de los síndromes mielodisplásicos (SMD). Siguiendo la filosofía fundacional del Registro Español de SMD el objetivo de este documento es doble. Por una parte, pretende servir de orientación y ayuda a todos los hematólogos que en su práctica cotidiana se enfrentan a la necesidad de contar con un estudio citogenético de calidad en sus pacientes y, por otra, pretende ser un documento que establezca los requisitos mínimos esenciales que se aconsejan para los casos que se incluyan de forma prospectiva en la base de datos del Registro Español de SMD. Asimismo, quisiera destacar el esfuerzo realizado por el Comité de Expertos para consensuar unas recomendaciones acordes a la evidencia científica actual sobre las indicaciones y condiciones para la realización de estudios de fluorescencia e hibridación in situ (FISH) en los pacientes con SMD. Estoy seguro de que este documento y sus futuras actualizaciones serán de inestimable ayuda para homogeneizar los estudios citogenéticos en los pacientes con SMD y contribuirá a mantener el nivel de excelencia del que la hematología nacional siempre ha gozado en el campo de la mielodisplasia. En nombre de los componentes del Registro Español de SMD, quiero mostrar mi agradecimiento al Dr. José Cervera, encargado de elaborar el borrador de este documento de consenso sobre citogenética de los SMD, y a todas las personas que han colaborado con sus sugerencias en la redacción final del documento, en especial a la Dra. M.a José Calasanz, el Dr. Jesús M.a Hernández-Rivas, la Dra. Elisa Luño y el Dr. Francesc Solé por sus valiosas aportaciones durante la discusión del mismo. Dr. Guillermo F. Sanz Coordinador Nacional del Registro Español de SMD

INTRODUCCIÓN El análisis citogenético convencional de las neoplasias hematológicas consiste en el estudio de la presencia de alteraciones cromosómicas en las metafases de las células neoplásicas. El estudio de la morfología de los cromosomas y de su patrón de bandeo característico (fundamentalmente mediante el empleo de bandas G) permite detectar tanto las alteraciones numéricas (monosomías, trisomías, etc.) como aquellas de

carácter estructural (translocaciones, inversiones, deleciones, etc.) presentes en el genoma de las células leucémicas. En el estudio de los pacientes con sospecha de síndrome mielodisplásico (SMD) el análisis citogenético de la médula ósea es considerado en la actualidad como un estándar para el diagnóstico preciso de la enfermedad. El análisis del cariotipo no sólo puede ser útil en la confirmación del diagnóstico (al establecer el carácter clonal de una alteración), sino que es de indudable valor en la estimación del pronóstico, tanto en términos de supervivencia como probabilidad de transformación a leucemia aguda e incluso, más recientemente, en la elección de una terapia específica. Además, el análisis del cariotipo puede ser determinante para la investigación de los mecanismos implicados en la leucemogénesis y el conocimiento de nuevas dianas terapéuticas que permitan individualizar el tratamiento en el futuro. Sin embargo, el estudio citogenético no carece de limitaciones, tanto por la dificultad para su realización en determinados casos como por su limitada sensibilidad. El empleo de la hibridación in situ fluorescente (FISH) ha venido a paliar en parte este déficit de sensibilidad, ya que no sólo permite el análisis de un número mayor de células, sino que puede aplicarse a células en interfase de sangre periférica o bien de médula ósea cuando el análisis del cariotipo no ha sido posible por falta de crecimiento o mala calidad morfológica de los cromosomas, o bien cuando el estudio del cariotipo ha resultado normal. Dada, por tanto, la importancia de los estudios citogenéticos en los SMD se ha elaborado el presente documento de consenso, que pretende ser una breve guía sobre los principios generales que se recomiendan para los estudios citogenéticos convencionales y de FISH de los pacientes a incluir de forma prospectiva en el Registro Español de SMD.

CITOGENÉTICA CONVENCIONAL

Consideraciones generales En el análisis de las alteraciones cromosómicas de las diferentes neoplasias hematológicas es crucial que el personal del laboratorio de citogenética esté familiarizado con las diferentes anomalías asociadas con las neoplasias hematológicas y conozca su trascendencia e implicaciones pronósticas y terapéuticas. Por otra parte, para garantizar un diagnóstico hematológico integral, los resultados del estudio citogenético deben ser interpretados, en la medida de lo posible, en el contexto de otros hallazgos clínicos y analíticos. Es por ello vital que, para rentabilizar al máximo el

DOCUMENTO DE CONSENSOCITOGENETICA DE LOS SINDROMES MIELODISPLASICOS


Abril 2007



estudio, el laboratorio de citogenética cuente con la mayor información posible, en especial, el diagnóstico de sospecha, el examen morfológico preliminar, resultados del inmunofenotipo, hallazgos clínicos relevantes, resultados de análisis citogenéticos previos y momento del estudio (diagnóstico frente a estudios de evolución). Asimismo, el laboratorio de citogenética debe garantizar que cuenta con la capacitación suficiente para interpretar la información proporcionada, así como la relevancia clínica de los resultados citogenéticos (p. ej., selección de una terapia específica o indicación de un trasplante de progenitores hematopoyéticos). Cada centro debe establecer los procedimientos para que el intercambio de información entre las diferentes áreas de diagnóstico y el personal clínico sea lo más fluido posible.

Tipo de muestra En los SMD el tejido de elección para el estudio de anomalías cromosómicas es la médula ósea obtenida mediante punción-aspiración. En aquellos casos en que no pueda obtenerse una muestra de médula ósea, el empleo de muestras de sangre periférica (en especial si la proporción de blastos se sitúa entre el 10-20 %) puede ser informativo. Sin embargo, la ausencia de anomalías cromosómicas en la muestra de sangre periférica no descarta la presencia de alteraciones en las células de la médula ósea. Asimismo, el análisis de un cilindro de biopsia de médula ósea convenientemente disgregado puede ser útil en aquellos casos con aspirados secos o no valorables. Cuando deba descartarse que la alteración cromosómica hallada en médula ósea pueda tener un carácter constitucional, se requerirá asimismo un estudio de sangre periférica estimulada con fitohemaglutina (PHA) o una biopsia de piel.

Condiciones de obtención de la muestra de médulaLa muestra de médula ósea debe obtenerse con las máximas condiciones de esterilidad, identificarse de manera inequívoca y han de emplearse tubos con heparina sódica como anticoagulante. La concentración de heparina sódica debe ser de aproximadamente 20 unidades/mL total de muestra. La adición de medio de cultivo suplementado o no con antibióticos al tubo de la muestra dependerá de la experiencia de cada laboratorio. El empleo de otros anticoagulantes, como EDTA o citrato sódico, no es aconsejable, ya que afectan a la viabilidad celular y dificultan la obtención de células en división. El empleo de heparina de litio es opcional y dependerá de la experiencia de cada laboratorio. Siempre que sea posible, se obtendrán entre 1 y 3 mL de médula ósea. Durante el procedimiento de extracción es recomendable que sean los primeros mililitros los destinados al estudio cromosómico.

Condiciones de trasporte de la muestra Los análisis citogenéticos sólo son posibles en muestras que contienen células viables en división. Por esta razón, es crítico que la muestra sea transportada al laboratorio de citogenética con la mínima demora posible (en cualquier caso siempre inferior a las 24 horas). Durante el transporte, las muestras deben mantenerse a temperatura ambiente y ha de evitarse la exposición a temperaturas extremas. Como normal general, y siempre que sea

posible, deben evitarse los envíos de muestras los jueves, viernes o sábados y las vísperas de festivo. Las extracciones programadas deben realizarse exclusivamente de lunes a miércoles. Estas recomendaciones son de especial aplicación en aquellos casos en que las muestras sean referidas a otros centros.

Condiciones de cultivo Las condiciones de cultivo recomendadas para el estudio de los SMD son cortos periodos de tiempo (generalmente 24-48 horas). La realización de método directo debe evitarse. El empleo adicional de mitógenos es opcional y dependerá de la experiencia de cada centro. Siempre que la muestra sea suficiente y las condiciones lo permitan deben sembrarse como mínimo dos cultivos, al menos uno de los cuales será de 24 horas. El resto de condiciones de cultivo serán las estándar en los estudios citogenéticos de neoplasias hematológicas. De ser posible, la concentración óptima debe ser de 2 millones de células/mL de cultivo.

Procesado de las muestras Los procedimientos para el procesado de los cultivos (detención en metafase, choque osmótico y fijaciones), así como para la realización de las extensiones y posterior bandeo cromosómico serán los habituales en el estudio de las neoplasias hematológicas y se realizarán de acuerdo a los estándares establecidos por cada laboratorio.

Interpretación de resultados Al menos 20 metafases deben ser analizadas para considerar un estudio citogenético como normal. Sin embargo, el análisis de una cifra inferior de metafases (p. ej., 10 metafases) puede ser suficiente si se detecta una anomalía de carácter clonal. Las células seleccionadas para el análisis no deben ser exclusivamente aquellas con una buena morfología cromosómica. En la medida de lo posible, deben examinarse de forma consecutiva las metafases que aparecen en el área de estudio seleccionada. En aquellas en que finalmente no pueda realizarse el análisis debido a la pobre calidad morfológica, debería al menos intentarse un contaje del número de cromosomas y descartar la presencia de determinadas alteraciones cromosómicas (p. ej., alteraciones de los cromosomas 5 y 7, alteraciones conocidas de estudios previos, etc.). El cariotipo debe describirse de acuerdo a las recomendaciones del International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN, 2005). De acuerdo con estas últimas, se define un clon por la presencia de al menos dos células mostrando la misma ganancia de material cromosómico o la misma alteración estructural o de al menos tres células con pérdida del mismo cromosoma. Del mismo modo, es comúnmente aceptado que en los SMD un cariotipo complejo se defina por la presencia de tres o más aberraciones cromosómicas independientes en al menos dos células.

Seguimiento

Valoración de la respuesta citogenética En los SMD con anomalías citogenéticas adquiridas que reciban tratamiento con quimioterapia intensiva o alguno de los nuevos fármacos con capacidad para erradicar el clon leucémico, es



necesaria la valoración de la respuesta no sólo desde el punto de vista citológico sino también citogenético. En el caso de la quimioterapia, los controles deberán hacerse como mínimo tras el tratamiento de inducción (para confirmar la respuesta completa) y en la evaluación pretrasplante de progenitores hematopoyéticos. En el caso de las nuevas terapias deberá establecerse un protocolo específico para el seguimiento de estos pacientes.

Definiciones de respuesta citogenética: 1. Respuesta citogenética completa: no detección de la clona anormal. 2. Respuesta citogenética parcial: disminución de al menos un 50 % del clon anormal. 3. Respuesta citogenética nula: el porcentaje del clon anormal es similar al detectado previo al tratamiento. 4. Evolución clonal: aparición de anomalías citogenéticas asociadas.

Valoración de la progresión La evolución clonal es un hallazgo frecuente en los SMD. Aunque el pronóstico de cada anomalía secundaria concreta es desconocido, en general, se admite que la aparición de anomalías adicionales se asocie con progresión de la enfermedad. De este modo, se aconseja la realización de un estudio citogenético en todos aquellos pacientes con sospecha de progresión. Sin embargo, dada la carencia de terapias efectivas y la avanzada edad de mayoría de los pacientes, la monitorización citogenética de los pacientes con SMD en ausencia de signos de progresión debe establecerse de forma individualizada y de acuerdo a los criterios establecidos por cada centro. En determinadas circunstancias (p. ej., cuando sea necesario reconocer la progresión de forma temprana para iniciar una terapia específica) podría ser aconsejable realizar un cariotipo de forma programada. La periodicidad del mismo debe establecerse de forma individualizada.

Informes Los informes citogenéticos de pacientes con SMD se regirán por los mismos criterios generales establecidos por cada laboratorio. Deberían incluir la siguiente información: • Datos de identificación: nombre y apellidos (o código de identificación), del paciente, fecha de nacimiento, número seguridad social o similar, tipo de muestra, fecha de extracción/recepción de la muestra, número asignado por el laboratorio, indicación del estudio (diagnóstico de sospecha) y facultativo solicitante. • Tiempo de cultivo. • Método de bandas empleado. • Cariotipo de acuerdo a normas ISCN 2005. • Interpretación de los resultados. • Comentarios y recomendaciones si proceden. • Fecha de informe y firma de la/s persona/s responsable/s. • Identificación del laboratorio, dirección y teléfonos de contacto. Si bien el plazo máximo de entrega de los informes citogenéticos puede estar condicionado por diversos factores, éste no debe ser

superior a las 4 semanas. En el caso de los SMD de alto riesgo este plazo debe ser menor.

Conservación de muestras Las extensiones utilizadas para el estudio citogenético, las imágenes digitalizadas o, preferentemente, ambas deberán conservarse de forma indefinida para su posible revisión centralizada. Las células sobrantes del estudio citogenético deberán conservarse de forma indefinida como mínimo a –20ºC, junto con otra muestras biológicas de interés, para la realización de los distintos estudios de investigación que se propongan en el seno del Registro. Será responsabilidad de cada centro la obtención del correspondiente consentimiento informado.

Conservación de datos El archivo y manejo de los datos de los pacientes, tanto por los distintos laboratorios como por el propio Registro Nacional de SMD, estarán regidos de acuerdo a la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal.

Control de calidad Los laboratorios encargados de los estudios citogenéticos deben establecer sus propios controles de calidad internos y estar sujetos al menos a un control de calidad externo (p. ej., AEHH). Asimismo, deben tener un volumen suficiente de muestras de neoplasias hematológicas anuales para garantizar una experiencia suficiente en este campo. De modo ideal, se debe tender a que todos ellos se sometan a un proceso de acreditación y/o certificación externos.

FISH

Consideraciones generales Las técnicas de hibridación in situ fluorescente se basan en la propiedad del ADN de cadena simple de hibridar específicamente con sus secuencias complementarias. Las sondas de ADN son marcadas con un fluorocromo y pueden visualizarse en un microscopio de fluorescencia al hibridar sobre su secuencia complementaria del genoma, bien en la metafase cromosómica o en el núcleo en interfase. La aplicación de la FISH a células en interfase permite evaluar varios cientos de células de un modo sencillo y rápido. Sin embargo, a pesar de este incremento de sensibilidad su uso clínico se ve limitado, a diferencia del cariotipo convencional, por la imposibilidad de analizar todas las alteraciones citogenéticas en su conjunto y limitarse a determinadas alteraciones específicas. Por tanto, salvo determinadas circunstancias, la FISH es una técnica que debe usarse como complemento, y no como sustituto, del análisis citogenético convencional. Finalmente, es determinante que el personal del laboratorio esté entrenado en la interpretación de la técnica y cuente con una información clínica adecuada para optimizar el análisis. Es absolutamente desaconsejable que se realicen estudios de FISH en laboratorios que no tienen capacidad para realizar estudios citogenéticos.



Indicaciones Las principales indicaciones para los estudios de FISH son las siguientes: Imprescindible En casos de diagnóstico con escasas o nulas metafases para el análisis cromosómico convencional o con cromosomas de pobre calidad morfológica. Recomendable • En casos de cariotipo normal en los que se vaya a aplicar una terapia capaz de modificar la historia natural de la enfermedad (p. ej., pacientes jóvenes en ensayos clínicos). • Proporcionar un resultado rápido para el diagnóstico diferencial o en la toma de decisiones terapéuticas. • Como caracterización del patrón inicial de hibridación que permita una futura monitorización de la respuesta al tratamiento. • Para descartar una anomalía cromosómica críptica cuando exista una discrepancia entre la citología y los resultados citogenéticos.

Tipo de muestra El tejido de elección para los estudios de FISH en neoplasias hematológicas es la médula ósea. Los estudios de FISH pueden realizarse en preparaciones estándar para análisis citogenético, en extensiones en fresco de médula ósea o sangre periférica, en improntas de tejidos o en tejidos fijados en parafina.

Tipos de sondas Existen diferentes sondas de ADN para su empleo en los SMD: • Centroméricas: marcan secuencias repetitivas en las regiones centroméricas y se emplean para detectar alteraciones numéricas. • De secuencias específicas: marcan loci específicos y, en general, se emplean para detectar alteraciones estructurales. • De pintado cromosómico: marcan todo un cromosoma y permiten la identificación de cromosomas marcadores. El panel de sondas debe cubrir, al menos, las siguientes regiones cromosómicas: Imprescindibles 5q31, cen7, 7q31, cen8. Opcionales 20q, p53 (17p13) y cromosoma Y.

Procedimientos de hibridación Serán los habituales en el estudio de las neoplasias hematológicas y se realizarán de acuerdo a los estándares establecidos por cada laboratorio.

Interpretación de resultados Los núcleos o metafases seleccionados para el análisis deben contar con una adecuada hibridación de la sonda. Los núcleos rotos, solapados o con un significativo “ruido de fondo” no deben analizarse. Si se utiliza una sonda como control interno de la hibridación, deben analizarse únicamente aquellos núcleos con el número esperado de señales de la sonda control. El número óptimo de núcleos que deben analizarse dependerá de cada sonda y de los criterios establecidos por cada laboratorio. No obstante, se aconseja de forma general analizar una media de 200 núcleos. Siempre que sea posible, los hallazgos relevantes (por su

significado pronóstico, por sus implicaciones terapéuticas, etc.) obtenidos mediante FISH se confirmarán por citogenética convencional. La demostración de clonalidad cuando se emplea FISH en metafase seguirá los mismos criterios empleados para el diagnóstico citogenético convencional (ISCN, 2005). En el caso de FISH en interfase se definirá de acuerdo al punto de corte (cut off) establecido para cada sonda concreta. Es aconsejable que los resultados en el límite de sensibilidad se confirmen en una nueva determinación.

Informes Los informes de FISH de pacientes con SMD se regirán por los mismos criterios generales establecidos por cada laboratorio. Como mínimo, incluirán la siguiente información: • Datos de identificación: nombre y apellidos (o código de identificación), del paciente, fecha de nacimiento, número seguridad social o similar, tipo de muestra, fecha de extracción/recepción de la muestra, número asignado por el laboratorio, indicación del estudio (diagnóstico de sospecha) y facultativo solicitante. • Sonda empleada. • Fórmula de acuerdo a normas ISCN 2005. • Número de núcleos o células analizadas y número y porcentaje de resultados positivos. • Interpretación de los resultados. • Comentarios y recomendaciones si proceden. • Fecha de informe y firma de la/s persona/s responsable/s. • Identificación del laboratorio, dirección y teléfonos de contacto.

Conservación de muestras Las preparaciones utilizadas para el estudio de FISH podrán guardarse durante el tiempo establecido por cada laboratorio. Es aconsejable, asimismo, conservar imágenes digitalizadas para su posible revisión centralizada. Si el estudio se ha realizado sobre células sobrantes del estudio citogenético deberán seguirse los mismos criterios establecidos para estas últimas en cuanto a su conservación. Será responsabilidad de cada centro la obtención del correspondiente consentimiento informado.

Control de calidad Los laboratorios en los que se realicen estudios de FISH deben establecer sus propios controles de calidad internos y estar sujetos al menos a un control de calidad externo (p. ej., AEHH). Asimismo, deben tener un volumen suficiente de muestras de neoplasias hematológicas anuales para garantizar una experiencia suficiente en este campo. Para cada una de las sondas empleadas deben establecerse la sensibilidad y especificidad de forma periódica.

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Myelodysplastic Syndromes

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Guidelines IndexMDS Table of Contents

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NCCN Myelodysplastic Syndromes Panel Members

Initial Evaluation (MDS-1)

The French-American-British (FAB), International Prognostic ScoringSystem (IPSS) and World Health Organization (WHO) Classificationfor de Novo MDS (MDS-2, 3

Treatment of LOW INT-1 (MDS-4

Treatment of INT-2, HIGH (MDS-5

Evaluation and Treatment of Related Anemia (MDS-6

Supportive Care for MDS (MDS-A

Guidelines Index

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The molecular signature of MDS stem cells supports a stem-cell origin of 5q– myelodysplastic syndromes. Lars Nilsson, Patrik Edén, Eleonor Olsson, Robert Månsson, Ingbritt Åstrand-Grundström, Bodil Strömbeck, Kim Theilgaard-Mönch, Kristina Anderson, Robert Hast, Eva Hellström-Lindberg, Jan Samuelsson, Gösta Bergh, Claus Nerlov, Bertil Johansson, Mikael Sigvardsson, Åke Borg, and Sten Eirik W. Jacobsen. Blood 2007; 110: 3005-3014.

Umbilical cord blood transplantation after non myeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease. Claudio G. Brunstein, Juliet N. Barker, Daniel J. Weisdorf, Todd E. DeFor, Jeffrey S. Miller, Bruce R. Blazar, Philip B. McGlave, and John E. Wagner . Blood 2007; 110: 3064-3070.

Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Andres O. Soriano, Hui Yang, Stefan Faderl, Zeev Estrov, Francis Giles, Farhad Ravandi, Jorge Cortes, William G. Wierda, Souzanne Ouzounian, Andres Quezada, Sherry Pierce, Elihu H. Estey, Jean-Pierre J. Issa, Hagop M. Kantarjian, and Guillermo Garcia-Manero. Blood 2007; 110: 2302-2308.

Relapse risk in patients with malignant diseases given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Christoph Kahl, Barry E. Storer, Brenda M. Sandmaier, Marco Mielcarek, Michael B. Maris, Karl G. Blume, Dietger Niederwieser, Thomas R. Chauncey, Stephen J. Forman, Edward Agura, Jose F. Leis, Benedetto Bruno, Amelia Langston, Michael A. Pulsipher, Peter A. McSweeney, James C. Wade, Elliot Epner, Finn Bo Petersen, Wolfgang A. Bethge, David G. Maloney, and Rainer Storb. Blood 2007; 110: 2744-2748.

Hematopoietic cell transplantation in patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia arising from myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and disease following prior therapy or antecedent hematologic disorders. ChunKang Chang, Barry E. Storer, Bart L. Scott, Eileen M. Bryant, Howard M. Shulman, Mary E. Flowers, Brenda M. Sandmaier, Robert P. Witherspoon, Richard A. Nash, Jean E. Sanders, Antonio Bedalov, John A. Hansen, Bruce E. Clurman, Rainer Storb, Frederick R. Appelbaum, and H. Joachim Deeg. Blood 2007; 110: 1379-1387.

Brief report CD4+CD25high Foxp3+ regulatory T cells in myelodysplastic syndrome (MDS). Shahram Y. Kordasti, Wendy Ingram, Janet Hayden, David Darling, Linda Barber, Behdad Afzali, Giovanna Lombardi, Marcin W. Wlodarski, Jaroslaw P. Maciejewski, Farzin Farzaneh, and Ghulam J. Mufti. Blood 2007; 110: 847-850.

Preferential cytogenetic response to continuous intravenous low-dose decitabine (DAC) administration in myelodysplastic syndrome with monosomy 7. Björn Rüter, Pierre Wijermans, Rainer Claus, Regina Kunzmann, and Michael Lübbert. Blood 2007; 110: 1080-1082.

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Del(5q): gene dosage matters. Matthew J. Walter. Blood 2007; 110: 473-474.

Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Henrik Hasle, Todd A. Alonzo, Anne Auvrignon, Catherine Behar, Myron Chang, Ursula Creutzig, Alexandra Fischer, Erik Forestier, Alcira Fynn, Oskar A. Haas, Jochen Harbott, Christine J. Harrison, Nyla A. Heerema, Marry M. van den Heuvel-Eibrink, Gertjan J. L. Kaspers, Franco Locatelli, Peter Noellke, Sophia Polychronopoulou, Yaddanapudi Ravindranath, Bassem Razzouk, Dirk Reinhardt, Natalia N. Savva, Batia Stark, Stefan Suciu, Ichiro Tsukimoto, David K. Webb, Dorora Wojcik, William G. Woods, Martin Zimmermann, Charlotte M. Niemeyer, and Susana C. Raimondi. Blood 2007; 109: 4641-4647.

Iron chelation regulates cyclin D1 expression via the proteasome: a link to iron deficiency–mediated growth suppression. Effie Nurtjahja-Tjendraputra, Dong Fu, Juanita M. Phang, and Des R. Richardson. Blood 2007; 109: 4045-4054.

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CD34 cells from patients with trisomy 8 myelodysplastic syndrome (MDS) express early apoptotic markers but avoid programmed cell death by up-regulation of antiapoptotic proteins. Elaine M. Sloand, Loretta Pfannes, Gubin Chen, Simant Shah, Elena E. Solomou, John Barrett, and Neal S. Young. Blood 2007; 109: 2399-2405.

Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Elihu Estey, Marcos de Lima, Raoul Tibes, Sherry Pierce, Hagop Kantarjian, Richard Champlin, and Sergio Giralt. Blood 2007; 109: 1395-1400.

Brief report A common genetic variant in XPD associates with risk of 5qand 7q-deleted acute myeloid leukemia. Alexandra G. Smith, Lisa J. Worrillow, and James M. Allan. Blood 2007; 109: 1233-1236.

Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone: a report from the Children's Oncology Group. Smita Bhatia, Mark D. Krailo, Zhengjia Chen, Laura Burden, Frederic B. Askin, Paul S. Dickman, Holcombe E. Grier, Michael P. Link, Paul A. Meyers, Elizabeth J. Perlman, Aaron R. Rausen, Leslie L. Robison, Teresa J. Vietti, and James S. Miser. Blood 2007; 109: 46-51.

Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Hagop Kantarjian, Yasuhiro Oki, Guillermo Garcia-Manero, Xuelin Huang, Susan O'Brien, Jorge Cortes, Stefan Faderl, Carlos Bueso-Ramos, Farhad Ravandi, Zeev Estrov, Alessandra Ferrajoli, William Wierda, Jianqin Shan, Jan Davis, Francis Giles, Hussain I. Saba, and Jean-Pierre J. Issa. Blood 2007; 109: 52-57.

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RUNX1 gene mutation in primary myelodysplastic syndrome – the mutation can be detected early at diagnosis or acquired during disease progression and is associated with poor outcome. Chien-Yuan Chen, Liang-In Lin, Jih-Luh Tang, Bo-Sheng Ko, Woei Tsay, Wen-Chien Chou, Ming Yao, Shang-Ju Wu, Mei-Hsuan Tseng and Hwei-Fang Tien. Br J Haematol 2007; 139: 405–414.

Myelodysplastic syndrome with isolated deletion of chromosome 20q: an indolent disease with minimal morphological dysplasia and frequent thrombocytopenic presentation. Raavi Gupta, Chad P. Soupir, Vandita Johari and Robert P. Hasserjian. Br J Haematol 2007; 139:265–268.

Hydroxycarbamide in combination with azacitidine or decitabine is antagonistic on DNA methylation inhibition. Si Ho Choi, Hyang-Min Byun, Jennifer M. Kwan, Jean-Pierre J. Issa and Allen S. Yang. Br J Haematol 2007; 138: 616–623.

Myocardial iron loading by magnetic resonance imaging T2* in good prognostic myelodysplastic syndrome patients on long-term blood transfusions. Joseph Chacko, Dudley J. Pennell, Mark A. Tanner, Terry J. Hamblin, Beatrix Wonke, Terry Levy, Peter W. Thomas and Sally B. Killick. Br J Haematol 2007; 138: 587–593.

Delayed attainment of full donor chimaerism following alemtuzumab-based reduced-intensity conditioning haematopoeitic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndromes is associated with improved outcomes. Zi Yi Lim, Laurence Pearce, Aloysius Y. Ho, Linda Barber, Wendy Ingram, Monica Usai, Khalid Tobal, Stephen Devereux, Antonio Pagliuca and Ghulam J. Mufti. Br J Haematol 2007; 138: 517–526

Effect of haematological improvement on survival in patients given targeted therapy as initial treatment of acute myeloid leukaemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Masamitsu Yanada, Xuelin Huang, Guillermo Garcia-Manero, Susan O'Brien, Farhad Ravandi, Gautam Borthakur, Stefan Faderl, Jean-Pierre Issa, Hagop Kantarjian and Elihu Estey. Br J Haematol 2007; 138: 555–557.

Light and shadows in the iron chelation treatment of haematological diseases. Aurelio Maggio. Br J Haematol 2007; 138: 407–421

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Myelodysplastic syndrome with pure red cell aplasia shows characteristic clinicopathological features and clonal T-cell expansion. Sa A. Wang, Gang Yue, Lloyd Hutchinson, Marie L. Landry, Robert P. Hasserjian, Suyang Hao, Naomi Galili, Azra Raza and Bruce A. Woda. Br J Haematol 2007; 138: 271–275.

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World Health Organization classification in combination with cytogenetic markers improves the prognostic stratification of patients with de novo primary myelodysplastic syndromes. Paolo Bernasconi, Catherine Klersy, Marina Boni, Paola M. Cavigliano, Silvia Calatroni, Ilaria Giardini, Barbara Rocca, Rita Zappatore, Marilena Caresana, Irene Dambruoso, Mario Lazzarino and Carlo Bernasconi. Br J Haematol 2007; 137: 193–205.

Regulation of angiogenesis in the bone marrow of myelodysplastic syndromes transforming to overt leukaemia. Tamara Keith, YukoAraki, Masaki Ohyagi, Maki Hasegawa, Kouhei Yamamoto, Morito Kurata, Yasunori Nakagawa, KenshiSuzuki and Masanobu Kitagawa. Br J Haematol 2007; 137: 206–215.

Efficacy of growth factors compared to other therapies for low-risk myelodysplastic syndromes. Ali-Reza Golshayan, Tao Jin, Jaroslaw Maciejewski, Alex Z. Fu, Boris Bershadsky, Michael W. Kattan, Matt E. Kalaycio and Mikkael A. Sekeres. Br J Haematol 2007; 137: 125–132.

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Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence. Giuseppe Leone, Livio Pagano, Dina Ben-Yehuda, Maria Teresa Voso. Haematologica 2007; 92: 1389-1398.

Copper deficiency: an important consideration in the differential diagnosis of myelodysplastic syndrome. Thomas Fong, Ravi Vij, Anitha Vijayan, John DiPersio, Morey Blinder. Haematologica 2007; 92: 1429-1430.

Valproic acid combined with 13-cis retinoic acid and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the treatment of patients with myelodysplastic syndromes. Timo Siitonen, Timo Timonen, Eeva Juvonen, Venla Terävä, Anu Kutila, Tuomo Honkanen, Maija Mikkola, Heikki Hallman, Marjut Kauppila, Pirkko Nyländen, Eira Poikonen, Auvo Rauhala, Marjatta Sinisalo, Merja Suominen, Eeva-Riitta Savolainen, Pirjo Koistinen Finnish Leukemia Group. Haematologica 2007; 92: 1119-1122.

Chronic myelomonocytic leukemia in the light of the WHO proposals. Ulrich Germing, Corinna Strupp, Sabine Knipp, Andrea Kuendgen, Aristoteles Giagounidis, Barbara Hildebrandt, Carlo Aul, Rainer Haas, Norbert Gattermann, John M. Bennett. Haematologica 2007; 92: 974-977.

The spectrum of molecular aberrations in myelodysplastic syndromes: in the shadow of acute myeloid leukemia. David P. Steensma. Haematologica 2007; 92: 723-727.

A comparative study of molecular mutations in 381 patients with myelodysplastic syndrome and in 4130 patients with acute myeloid leukemia. Ulrike Bacher, Torsten Haferlach, Wolfgang Kern, Claudia Haferlach, Susanne Schnittger. Haematologica 2007; 92: 744-752.

A simple method for detection of major phenotypic abnormalities in myelodysplastic syndromes: expression of CD56 in CMML. Charlotte Lacronique-Gazaille, Marie-Pierre Chaury, Alexandre Le Guyader, Jean-Luc Faucher, Dominique Bordessoule, Jean Feuillard. Haematologica 2007; 92: 859-860.

A n t i - e r y t h r o bl a s t a u t o i m m u n i t y i n e a r l y myelodysplastic syndromes. Wilma Barcellini, Anna Zaninoni, Francesca G. Imperiali, Carla Boschetti, Mariangela Colombi, Alessandra Iurlo, Alberto Zanella. Haematologica 2007; 92: 19-26.

Predicting survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Malcovati, MG Della Porta, M Cazzola. Haematologica 2006; 91: 1588-1590

Prospective validation of the WHO proposals for the classification of myelodysplastic syndromes. U Germing, C Strupp, A Kuendgen, S Isa, S Knipp, B Hildebrandt, A Giagounidis, C Aul, N Gattermann, R Haas. Haematologica 2006; 91: 1596-1604.

http://www.haematologica.it

http://www.haematologica.it



Proyectos de Investigación internacionales

✦ Consultar http://clinicaltrials.gov/ y http://www.leukemia-net.org/content/e58/e525/e4029/e4030 para información actualizada.

Proyectos nacionales de Investigación y Ensayos Clínicos actualmente vigentes

✦ INBIOMED HEMA-001/2006. Estudio de factores pronósticos en 300 pacientes nuevos: p53 soluble, beta-2-microglobulina y WT1. Dr. F. Ramos. Fecha de inicio: 01/05/2006. 6 centros ya cuentan con la aprobación de su CEIC y 3 más se encuentran en tramitación.

✦ Caracterización clínico-biológica de la LMMC. Dr. J. Cervera. Fecha de inicio: 01/01/2006. Se han registrado un total de 60 casos de LMMC, en los que se están llevando a cabo los distintos estudios moleculares previstos en función de las muestras disponibles. Se anima a los centros a participar con sus casos.

✦ FIS. PI071009 y Beca de Investigación de la FEHH 2007. Análisis de la expresión génica mediante arrays de baja densidad en Trombocitemia Esencial. Relación con otros síndromes mieloproliferativos crónicos Ph negativos y con la anemia refractaria sideroblástica con trombocitosis. Investigador principal: Lourdes Florensa. Becaria FEHH: Eulalia Puigdecanet.

✦ Ensayo clínico: Estudio aleatorizado fundamental de lonafarnib (SCH 66336) frenta a placebo en el tratamiento de sujetos con síndrome mielodísplasico (SMD) o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), con o sin anemia, que dependen de la transfusión de plaquetas. EudraCT Nº: 2004-004685-32. HU de Salamanca.

✦ Ensayo clínico: Estudio multicentrico, abierto, de un solo grupo y de un año de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de ICL670 (20 mg/kg/día) administrado vía oral en pacientes diagnosticados de sobrecarga férrica asociada a transfusiones. EudraCT Nº: 2004-003953-16. Cerrado para reclutamiento y pendiente de análisis final. Varios hospitales españoles.

✦ Ensayo clínico: Estudio prospectivo, multicéntrico, abierto, de un único brazo de darbepoetin alfa en sujetos anémicos con síndrome Mielodisplásico. Código: GEE200401. Grupo Español de Etritropatología.

✦ Proyecto de Investigación: Células mesenquimales en los SMD: papel en la patogenia de la enfermedad. Consejería Educació, Junta CyL. IP: Dra MC del Cañizo. HU de Salamanca.

NOTICIAS BREVES

NOTA DE PRENSA ACERCA DE NUEVOS DATOS DE EFICACIA DE 5-AZACITIDINA(2/08/07). En el estudio AZA PH GL2003 CL001, 5-AZA demuestra una mejor supervivencia global a 2 años en SMD de alto riesgo respecto al tratamiento convencional (50,8% vs 26,2%, log rank estratificado,

p=0.0001), con un NNT=4 y con una supervivencia media de 24.4 vs 15 meses

www.medicalnewstoday.com/articles/78660.php?fromrss=1

5-AZACITIDINA ORAL(30/08/07). La FDA ha aceptado estudiar mediante procedimiento

breve (Fast Track Status) la aprobación de 5-AZA para tratamiento oral

www.medicalnewstoday.com/articles/81007.php

APROBACION DEL USO DE DEFERASIROX POR LA AGEMED(09/05/07). Novartis anuncia que deferasirox (Exjade) ha recibido autorización de comercialización

en España para tratar a los pacientes con sobrecarga de hierro debida a transfusiones.

InvestigaciónEn síndromes mielodisplásicos

http://clinicaltrials.gov

http://clinicaltrials.gov

http://www.leukemia-net.org/content/e58/e525/e4029/e4030




http://www.medicalnewstoday.com/articles/78660.php?fromrss=1




http://www.medicalnewstoday.com/articles/81007.php






✦ Estudio multicéntrico, no aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia y la seguridad de la combinación de micofenolato mofetilo (MMF), prednisona y eritropoyetina beta en pacientes con Síndromes mielodisplásicos (SMDs) de riesgo bajo o intermedio-1" (Código ML20559).

✦ Estudio SIMIDIS Estudio multicéntrico, no aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia y la seguridad de la combinación de azacitidina y eritropoyetina beta en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMDs) dependientes de transfusión de hematíes, de riesgo bajo o intermedio-1. Dr. G. Sanz y Dra. C del Cañizo. Multicéntrico.

✦ Estudio SMD_001_06 Análisis multivariante de factores pronósticos, incluyendo dependencia transfusional y sobrecarga de hierro, para supervivencia y riesgo de transformación leucémica en pacientes con síndromes mielodisplásicos. Dr. G. Sanz.

✦ Protocolo: CICL670A2204. "Estudio Fase II, multicéntrico, abierto y no comparativo para evaluar la eficacia y la seguridad de ICL670 administrado durante 1 año ajustando la dosis en función de los niveles de ferritina en suero, en pacientes con anemia crónica y hemosiderosis transfusional". Abierto para reclutamiento en HU La Fe y otros centros españoles.

✦ Protocolo: CC-5013-MDS-004. "Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 3 brazos para valorar la eficacia y la seguridad de 2 dosis de lenalidomida frente a placebo en pacientes con síndromes mielodisplásicos dependientes de transfusión de eritrocitos, de riesgo bajo o intermedio-1 y asociados con una anomalía citogenética deleción 5q[31]." Cerrado para reclutamiento y pendiente de análisis final. HU La Fe y H. Clínico Salamanca.

Proyectos nacionales de Investigación y Ensayos Clínicos en preparación o en fase de Diseño✦ Bajas dosis de melfalán oral en pacientes mayores de 65 años con SMD de riesgo

intermedio-2 o alto según IPSS o AREB, AREB-t o LMMC según FAB. Dr. J. R. González Porras.

✦ Análisis de factores de riesgo en SMD con alteración en el cromosoma 7. Dr. J. R. González Porras.

✦ Análisis de factores de riesgo en SMD con alteración en el cromosoma 5. Dr. J. R. González Porras.

IMPORTANTE !Contacte con el Boletín del RESMD en caso de que esté realizando estudios o proyectos de investigación que no hayan sido referenciados aquí, y si desea que sean incluídos en siguientes ediciones del Boletín para su difusión.



Citas

Calendario de Eventos en SMDOctubre2007

XLIX Reunión Nacional de la AEHH y XXIII Congreso de la SETH., Pamplona. 25-27 octubre 2007.

Noviembre2007

4th International Congress on Myeloproliferative Diseases and Myelodysplastic Syndromes, New York. November 8-10, 2007.http://www.imedex.com/announcements/277.asp

Diciembre2007

49th ASH Annual Meeting & Exposition. Atlanta, Georgia. December 8-11, 2007http://www.hematology.org/meetings/2007/index.cfm

Enero2008

Febrero2008

2008 BMT Tandem Meetings, San Diego, California. February 13-17, 2008http://www.call4abstracts.com/bmt/4th European Congress on Hematologic Malignancies: From Clinical Science to Clinical Practice, Paris, France. February 22 - 24, 2008

Marzo2008

34th Annual Meeting of the EBMT, Florence, Italy. March 30 - April 2, 2008http://www.akm.ch/ebmt/2008/State of the Art in Myeloid Malignancies. Meet the MDACC Leukemia Experts in Madrid. March 11-12, 2008.

Abril2008

XXV Aniversario del Club Citológico Valenciano: Avances en el diagnóstico y tratamiento de SMD, LMA y síndromes linfoproliferativos, Valencia. 25 abril 2008.

Mayo2008

Simposio SMD 2008, Salamanca. 8-9 mayo 2008.

Junio2008

Reunión Anual del RESMD. Sesión de Actualización en SMD, Palma de Mallorca. 20-21 junio 2008.13th Congress of the European Hematology Association, Copenhagen, Denmark.June 15-18, 2008http://www.eha.eurocongress.com/13th/

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Español de Síndromes Mielodisplásicos el 26 de abril de 2007

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