WkdWbVlYVnNkR1J2YldGcGJueG1ZWEp0YjNGMWFXMXBZMkV4TWpKOFozZzZNakptWXpZeU5qWXdOVEU1WlRnNVpR

Unidad 1. Introducción a la Toxicología

Capítulo 2. Toxocinética y Toxodinámica

La toxocinética es el estudio del movimiento (traslado) de los

xenobioticos dentro del organismo. Su estudio comprende los procesos de

absorción, metabolismo, distribución y excreción de compuestos en los

organismos vivos (Renwick, A.G., 1996). Antes de entrar al detalle de cada

uno de estos procesos primeramente se revisarán los principios básicos que

son responsables del transporte de las sustancias a través de las membranas

biológicas.

2.1. Transporte a través de las membranas biológicas.

Un aspecto importante a considerar una vez que el xenobiotico ha

ingresado al organismo, es que tiene que atravesar varias membranas de los

diferentes compartimentos biológicos (Avendaño L. C., 2001).

fluido intraorganelo

membrana subcelular

fluido intracelular

membrana celular

membrana capilar

fluido extracelular intersticial

fluido extracelular plasmático

membrana capilar

pielpulmonarintestinal

membrana

xenobioticoETAPA EXPOSICIÓN

fluido extracelular

fluido extracelular intersticial

absorción

traslado

del

xenibiotico

Esquema 2.1. Diferentes membranas que atraviesa un xenobiotico

El traslado de los xenobioticos es un fenómeno de tipo reversible, por

lo que un compuesto puede entrar y salir de un compartimiento del organismo.

La forma en que los xenobioticos se trasladan a través de las

diferentes membranas son las siguientes:

- Difusión simple (transcelular, paracelular) - Transporte activo - Difusión facilitada (de poca importancia para xenobioticos) - Endocitosis/exocitosis

PP

EC,D

C

E

C

C

E

E

A

A

A

B

B

membrana celularfluido extracelular

fluido intracelular

E

membrana celular

célula

Esquema 2.2. Formas de transporte para los xenobioticos

A: difusión simple transcelular; B: difusión simple paracelular; C: transporte activo o difusión facilitada; D: metabolito, P: glicoproteína P, E: endocitosis/exocitosis.

Hay una forma adicional de ingreso de sustancias, primordialmente

en el intestino delgado. Este sistema se llama persorción y se presentan

cuando las células de las vellosidades se desprenden hacia el lumen,

provocando una apertura por donde ingresan macromoléculas o partículas, por

ejemplo, partículas de almidón (Esquema 2.3), (Washington N., 2001).

La estructura de las membranas biológicas determina su función y

características. La más importante, desde un punto de vista toxicológico, es

que son selectivamente permeables. Es decir, solamente ciertas sustancias

son capaces de pasar a través de ellas, dependiendo de las características

fisicoquímicas que a continuación se mencionan:

Unidad 1. Introducción a la Toxicología Departamento de Farmacia, Fac. de Química, UNAM

Prof. Francisco Hernández Luis 2.2

- liposolubilidad - polaridad y carga eléctrica de la molécula. - tamaño de la molécula - similitud a sustancias endógenas

2.1.1. Difusión simple.

Esta es la forma más utilizada por la mayoría de los xenobioticos para

trasladarse en los organismos vivos. Los factores que afectan la velocidad de

este proceso se presentan en la Tabla 2.1.

Tabla 2.1. Factores que influyen en la difusión simple

Factores Transcelular Paracelular

Gradiente de concentración + +

Liposolubilidad + _

Tamaño molecular _ +

pKa + +

Para los xenobioticos que van por difusión simple transcelular, la

velocidad del transporte queda en función de la siguiente ecuación:

∆C Velocidad = ---------------------------

(Rm/P) + Raq

donde ∆C: es la diferencia entre las concentraciones de los compartimentos

separados por las membranas.

P: es el coeficiente de partición

Rm y Raq: son las resistencias de las membranas y de la capa acuosa contra la

difusión de los xenobioticos.

La resistencia a la difusión depende primordialmente del grosor y la

viscosidad de las membranas y sólo ligeramente de la estructura del

xenobiotico. Por lo tanto, Rm y Raq pueden permanecer constantes para el

transporte de una serie de xenobioticos en una membrana particular. Bajo

estas condiciones, la ecuación anterior predice que para cualquier

concentración del xenobiotico, la velocidad del transporte transcelular se

incrementará con el gradiente de concentración y/o con un incremento del

coeficiente de partición.

i) Coeficiente de partición. Expresa el grado de solubilidad en lípidos de un

compuesto. Se define como la relación de la concentración de una sustancia,

entre una fase orgánica, generalmente 1-octanol o cloroformo, y una fase

acuosa, normalmente medidos a 25 o 37 °C. Es importante para este

parámetro que la molécula no presente carga eléctrica(Thomas G., 2000)

. [xenobiotico no ionizado en fase orgánica] P = --------------------------------------------------------------

[xenobiotico no ionizado en fase acuosa] El coeficiente de partición indica la facilidad con que una sustancia

sin carga, puede transportarse en las membranas biológicas. Esta facilidad se

reflejará en el porcentaje de xenobiotico absorbido en el organismo biológico

en estudio. En vista de que los valores numéricos obtenidos

experimentalmente guardan diferencias de varios dígitos, se ha optado por

manejarlos en escala logarítmica; por lo que en la literatura aparece como log

P.

Dado que muchos xenobioticos son ácidos o bases débiles, se ha

propuesto la inclusión del parámetro de coeficiente de distribución (log D). En

este se indica, en forma de subíndice, el valor de pH de la fase acuosa a la

que se realizó la determinación: log DpH. En la fase acuosa se considera la

porción ionizada o no ionizada del ácido o base que esté en estudio.

[xenobiotico no ionizado en fase orgánica] Log DpH =----------------------------------------------------------------------

[xenobiotico no ionizado + ionizado en fase acuosa]

Para ilustrar la utilidad del coeficiente de partición en la tabla

siguiente se comparan el porcentaje de absorción de diferentes barbitúricos en

el colon de ratas con el valor numérico de este parámetro.



Tabla 2.2. Relación de la absorción de barbitúricos con su coeficiente de partición

N

NR1

R2

O

O

H

OH

barbitúrico R1 R2 log P (cloroformo/agua)

% absorbido en el colon de rata

barbital etil etil 0.7 12 fenobarbital etil fenil 4.8 20 ciclobarbital etil ciclohexil 13.8 24 pentobarbital

etil 1-metilbutil

28.0 30

secobarbital etil secbutil 50.7 40

Los valores de los coeficientes de partición, hacen referencia a una

serie de xenobioticos, estructuralmente relacionados (análogos), como se

ejemplificó en la tabla anterior, en donde se compara una serie de compuestos

que pertenecen a la familia de los barbitúricos.

Es necesario señalar que el aumento infinito del coeficiente de

partición, para una serie de compuestos, no incrementará el porcentaje de

absorción para aquellos que sean los más liposolubles; ya que cuando el valor

de dicho parámetro aumenta, el % de absorción disminuye.

0 1 2 3 4 50

2

4

6

8

% a

bso

rció

n

log P

Esquema 2.4. Relación entre el coeficiente de partición y el porcentaje de absorción

Los xenobioticos que son muy polares o hidrofílicos frecuentemente

presentan propiedades inadecuadas de transporte, mientras que aquellos muy

lipofílicos, alcanzan un gradiente pequeño de concentración. Para que las

diversas sustancias puedan trasladarse por las membranas, primero se tienen

que disolver en el agua del compartimiento donde se estén presentes.

De la gráfica anterior se puede señalar que aquellas sustancias que

presentan coeficientes de partición pequeños (muy hidrofílico), se excretarán

con cierta facilidad antes de alcanzar su sitio de acción; por otro lado, los de

mayor valor de log P, se depositarán en los depósitos lipofílicos del organismo.

Empero, hay un coeficiente de partición "ideal" (Po), en donde el xenobiotico

que lo presente, tendrá la mayor probabilidad de alcanzar su sitio de acción.

En la tabla siguiente se muestran algunos valores de log P para

varios xenobioticos y su grado de absorción en el ser humano.

Tabla 2.3. log P y absorción oral de algunos xenobioticos xenobiotico log P absorción en el humano

aspírina -1.1 bien absorbido atropina 1.8 bien absorbido cafeína 0.0 bien absorbido cloropromacina 3.4 absorción lenta pero completa diacepam 2.7 bien absorbido morfina -0.1 absorbido en un 60% nitracepam 2.1 bien absorbido tetraciclina -1.4 absorción irregular e incompleta teofilina 0.0 bien absorbido

ii) Tamaño molecular.

Si la lipofilia se mantiene constante y el tamaño molecular se

incrementa, entonces habrá una menor facilidad para atravesar las

membranas biológicas debido a la resistencia por fricción o impedimento

estérico que presenten las membranas. Las moléculas de menor tamaño



pasan por difusión simple paracelular. El tamaño no debe ser mayor a 4 x 10-4

µm.

iii) Grado de ionización.

Muchas de las sustancias que presentan actividad biológica son

ácidos débiles o bases débiles, por lo que el grado de ionización que

presenten a diferentes valores de pH va a cambiar de acuerdo a su valor de

pKa.

IónicoNo iónico

Bases BH+H++B

Acidos A-+H+HA

El valor de pKa nos da una relación del grado o fuerza de disociación

de un ácido o base. Ejemplos de algunas sustancias con sus correspondientes

valores de pKa, se presentan en la tabla siguiente.

R OH

O

R O-

O+ H

+

pKa

RNH3 +

RNH2 + H

+

pH > pKapH < pKa

ácido

base

R

O

O-R

O

OH

diclorometano

agua

R

O

OH

Tabla 2.4. Valores de pKa para algunos xenobioticos

Acidos pKa Bases pKa Anfóteros pKa1 (HA)

pKa2 (HB+)

sacarina 1.6 cafeína 0.8 nicotína 3.1 8.0 aspirina 3.5 diacepam 3.3 ampicilina 2.5 7.2 fenilbutazona 4.5 morfina 7.9 anfotericina B 5.5 10.0 pentobarbital 8.11 cocaína 8.5 sulfadiacina 6.4 2.0 acetaminofén 9.5 anfetamina 9.8 teofilína 8.6 3.5 tetrahidrocanabinol

10.6 teobromina 10.5 0.12

Bowman y Rand. Farmacología. Bases bioquímicas y patológicas. Segunda edición. Interamericana. México. 1984. pp.40.5-40.6

iv) Influencia del pH y el pKa en el grado de disociación de ácidos y bases

débiles.

De acuerdo a la ecuación de Henderson-Hasselbalch, para los ácidos

y las bases podemos expresar la relación entre su forma no iónica, forma

iónica y su pKa de la siguiente manera.



Para los ácidos: pKa - pH = log [HA] / [A-]; Si el pH del medio es

menor que el valor numérico del pKa entonces, el compuesto se encontrará

mayoritariamente en forma no iónica. Para las bases: pKa - pH = log [HB+] /

[B]; Si el pH del medio es mayor que el pKa entonces, el compuesto se

encontrará mayoritariamente en forma no iónica.

Con la ecuación anterior correspondiente a los ácidos, se calculó a

diferentes valores de pH, el porcentaje de la forma iónica y no iónica del

fenobarbital cuyo pKa = 7.4; los resultados se presentan en la siguiente tabla.

Tabla 2.4. Disociación del fenobarbital a diferentes valores de pH

pH No ionizado (%) Ionizado (%) 2.0 100.0 0.00 4.0 99.96 0.04 6.0 96.17 3.83 7.0 71.53 28.47 8.0 20.07 79.93 10.0 0.25 99.75 12.0 0.00 100.0

v) Relación de concentraciones en dos lados de una membrana biológica a

diferentes valores de pH.

Un ejemplo de las relaciones anteriores, lo constituye el ácido

salicílico y su distribución en dos compartimentos biológicos con valores de pH

diferentes.

Jugo gástrico Plasma

Ac. Salicílico

Salicilato

Ac. Salicílico

Salicilato

pH = 7.4pH = 1

(100)

(1)

(100)

(1000 000)

Esquema 2.5. Relación del ácido salicílico a diferentes valores de pH.

2.1.2. Transporte activo. Los aspectos relevantes a considerar en este tipo de

transporte son:

-requiere de un acarreador

-requiere de un gasto de energía

-no necesita de un gradiente de concentración

-es saturable

Para que un xenobiotico pueda utilizar este transporte debe presentar

una similitud estructural con alguna de las sustancias que se encuentran de

manera natural en el organismo; ejemplo:

Uracilo 5-Fluorouracilo

O

O

N

N

H

H

O

O

N

N

H

H

FH

Esquema 2.6. Estructuras del uracilo y el 5-fluorouracilo

El transporte activo juega un papel importante en la excreción de

sustancias tóxicas por el riñón. En este órgano se han identificado 2 tipos de

este transporte, uno para compuestos ácidos y otro para compuestos básicos.

Por lo que respecta al hígado, se han reportado 3 diferentes tipos de

transportes activos, uno para ácidos, uno para bases y uno para compuestos

neutros.

2.1.3. Endocitosis/exocitosis. Invaginación que provoca una célula hacia una

partícula sólida (fagocitosis) o pequeñas porciones de líquido (pinocitosis).

Este sistema es importante para la transportación de macromoléculas y

liposomas.



2.2. Absorción

La absorción es el proceso de transferencia de un xenobiotico desde

su sitio de ingreso al organismo hasta su llegada a la circulación general. Los

sitios de ingreso más importantes, desde el punto de vista toxicológico, son:

tracto gastrointestinal tracto respiratorio piel

Para conocer la influencia de la absorción en la toxicidad de un

xenobiotico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de

administración.

Tabla 2.6. Influencia de la ruta de administración en la toxicidad.

Ruta de administración pentobarbital (DL50 mg/Kg)

isoniacida (DL50, mg/Kg)

procaína (DL50, mg/Kg)

oral 280 142 500 subcutánea 130 160 800 intramuscular 124 140 630 intraperitoneal 130 132 230 intravenosa 80 153 45

Datos de toxicidad en ratones. La vía intravenosa se reporta para establecer la toxicidad sin que intervenga el proceso de absorción.

De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se absorbe

con mayor eficacia por la vía intramuscular, luego por la subcutánea o la intra-

peritoneal, y por último, la oral, en esta ruta, es donde se presenta el menor

riesgo de intoxicación por esta sustancia. Para la procaína la ruta donde que

presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intra-peritoneal. Puede anotarse

que en la isoniacida, el proceso de absorción no decide el grado de toxicidad,

ya que los valores de las diferentes rutas de administración, incluyendo la

intravenosa, son parecidas.

2.2.1. Tracto gastrointestinal

Los factores que afectan la absorción de una sustancia en este

sistema son:

a) Velocidad de disolución (forma farmacéutica) b) El pH de la porción gastrointestinal y el valor de pKa que presente el

xenobiotico c) Vaciamiento gástrico

d) Área superficial o de contacto e) Transporte a través de las células (liposolubilidad y tamaño de partícula

del xenobiotico), f) Inestabilidad química y metabolismo del xenobiotico a nivel de membrana

intestinal y/o por la presencia de microflora.

vaciam iento gástrico

tránsito intestinal

disolución

área superfic ia l

pH 1- 2pH 5 - 7

xenobiotico

Esquema 2.7. Factores que influyen en el tracto gastrointestinal

a) Velocidad de disolución. La disolución de los xenobioticos, tanto in vitro

como in vivo, es influido principalmente por la solubilidad acuosa de los

mismos. La velocidad de disolución (R) de una sustancia en particular en un

medio acuoso, es directamente proporcional a la solubilidad de la misma (S):

R = k·S

donde k es una constante que refleja la velocidad de agitación en el medio de

disolución, y también el área superficial de las partículas de la sustancia en

cuestión. Si una sustancia es fácilmente soluble en agua (>1g/ 100 mL)

entonces podrá estar disponible para su posterior absorción.

b) pH del la porción gastrointestinal. Los valores de pH a lo largo del tracto

gastrointestinal van cambiando desde un valor ácido hasta valores entre 6 y 7

en el intestino grueso.



c) Vaciamiento gástrico. Determina el paso de alimentos del estómago hacia la

parte superior del intestino delgado. Este proceso puede acelerarse o

retardarse bajo ciertas circunstancias.

Esquema 2.9. Valores de pH en el tracto gastrointestinal

Tabla 2.7. Factores que retardan y aceleran el vaciamiento gástrico

Promueven el vaciamiento

gástrico

Retardan el vaciamiento

gástrico soluciones amortiguadoras alcalinas

alimentos grasosos y viscosos

estados de ansiedad estados de depresión hambre ulceras hipertiroidismo hipotiroidismo alimentos fríos alimentos calientes

Para los xenobioticos que tienen velocidades de disolución muy lenta,

un vaciamiento gástrico retardado, favorecerá su proceso de absorción; ya que

tendrán más tiempo para que una cantidad mayor de esta sustancia se logre

solubilizar; por otro lado, aquellos compuestos con velocidades de disolución

altas, su absorción se verá favorecida con un vaciamiento gástrico acelerado,

porque les ayudaría a ingresar al intestino delgado rápidamente para

absorberse en mayor proporción.

d) Área de absorción. El intestino delgado presenta mayor área de absorción

debido a la presencia de las vellosidades de la mucosa intestinal.

Esquema 2.10 Capa serosa y muscular del intestino delgado Las diferentes sustancias que alcanzan el intestino delgado se

trasladan a través de las vellosidades intestinales que presentan un área

mayor para que se realice este proceso. El intestino tiene un suplemento

excelente de flujo sanguíneo, lo cual asegura que el xenobiotico que lo

atraviese sea removido rápidamente por la vena mesentérica. Esta condición

logra mantener un gradiente de concentración (sink condition).



Esquema 2.11. Áreas del intestino delgado para la absorción de xenobioticos

Esquema 2.12. Vellosidad intestinal y el ingreso de xenobioticos

e) Transporte a través de las células. Estos aspectos (liposolubilidad) ya

fueron revisados al inicio del presente capítulo.

f) Inestabilidad química y metabolismo a nivel de membrana intestinal y/o por

la presencia de microflora. La descomposición de los xenobioticos es un factor

importante en la absorción gastrointestinal. Compuestos inestables en el

medio ácido, tales como penicilina, se hidrolizan en el estómago con un valor

de pH de 1. Péptidos como la insulina, oxitocina, vasopresina, son destruidos

por las enzimas proteolíticas digestivas. En la membrana intestinal también se

presentan enzimas que pueden transformar a los compuestos que presenten

grupos funcionales susceptibles; ejemplos de este tipo de modificaciones lo

presentan el isoproterenol (isoprenalina) y la cloropromacina. Además de la

descomposición por enzimas del organismo humano, algunos compuestos

pueden ser transformados por las enzimas secretadas por los

microorganismos que viven como comensales en el intestino grueso, ejemplos

de este tipo de xenobioticos son el succinilsulfatiazol y el ftalilsulfatiazol. En

algunos casos los compuestos logran se transforman en entidades con mayor

actividad biológica, ejemplo de ello son presentados por el propranolol,

alprenolol.

2.2.2. Tracto respiratorio y piel.

Los procesos de absorción por estas vías se van a revisar en los

capítulos posteriores del presente curso.

2.4. Toxodinámica

Las respuestas toxicológicas provocadas por sustancias químicas en

los seres vivos son iniciadas por interacciones moleculares de las mismas con

las células, los tejidos u otros componentes del organismo. Hay muchas

formas por las cuales un agente químico puede interferir con la bioquímica y

fisiología normal de las células. En este capítulo se van a indicar cuales son



los sitios generales de acción tóxica de los compuestos, y que ilustran, al

mismo tiempo, sus diferentes mecanismos de acción.

Un aspecto importante a considerar en el campo de la toxicología, es

que la manifestación de un efecto biológico por una sustancia, no es un evento

simple. Algunas veces no basta que la sustancia alcance su sitio “blanco” para

desencadenar el trastorno clínico, ya que podrían presentarse diferentes

alternativas que se indican en el siguiente esquema.

(signos clínicos, sínto-

mas o síndromes)

toxicidad

no tóxico

no tóxico

consecuencias para

el organismo(cambios secundarios en

composición o morfologia)

cambios bioquímicos

y fisiológicos

A, B, C

a, b, c

X,Y, Z

MB3

MB2

MB1

biosíntesis

B3

B2

B1

reacción primaria

(interacción covalente o

disociable con macromo-

léculas, membranas, etc.)

etapa

toxocinética

excreción

metabolismo

protóxico

tóxico

entrada del

xenobiotico

al organismo

exposiciónetapa de

amplificación

del cambio

biológico

etapa toxodinámica .Esquema 2.15. Aspectos toxodinámicos integrados con algunos componentes

toxocinéticos A, B, C, X, Y, Z, a, b, c: representan cambios indefinidos y no relacionados, los cuales pueden o no tener consecuencias. B1, B2, B3, MB1, MB2, MB3: son sitios diana ("blancos") antes y después de la modificación por el agente tóxico. Tomado y adaptado de Trends Pharmacol. Sci. 1981; 2:228-231.

2.4.1. Factores que influyen en los efectos tóxicos.

Al estudiar el efecto tóxico de las diferentes sustancias, es importante

considerar de manera integral, varios factores que van a jugar un papel

determinante y constituyen elementos necesarios para su evaluación. Estos

factores son:

- Las características de exposición (aguda, crónica, ruta de ingreso)

- La dosis del compuesto (DL50, dosis fraccionada, etc.)

- Características genéticas del organismo expuesto

- La estructura molecular y propiedades fisicoquímicas de la sustancia (log P,

solubilidad, pKa)

-- Tipo de efecto tóxico producido

2.4.1. Características genéticas del organismo expuesto

hemoglobinemia: presencia de hemoglobina en plasma; hemoglobinuria:

presencia de hemoglobina en orina

2.4.3. Tipo de efecto tóxico producido

El tipo de efecto deseable o indeseable que una sustancia pueda

presentar, en ocasiones se califican según los intereses de quien lo está

evaluando. Ejemplo de esto, se presenta a continuación con la atropina y la

reserpina.

Tabla 2.8. Efectos de la atropina Efecto Oftalmólogo Internista

Deseado midriasis espasmolítico Indeseado espasmolítico midriasis

Tabla 2.9. Efectos de la reserpina

Efecto Cardiólogo Psiquiatra Deseado hipotensión sedación Indeseado sedación hipotensión

Sin embargo algunos efectos son verdaderamente indeseables

cuando se presentan. Estos se denominan efectos adversos y se dividen en

mayores o menores, según logren poner en peligro la existencia del individuo.

Deficiencia congénita en Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

Exposición a haba (Vicia faba)

hemólisis anemia hemoglobinemia hemoglobinuria

Favismo



Tabla 2.10. Ejemplos de reacciones adversas mayores que presentan algunos

xenobioticos colapso vascular periférico choque anafiláctico cardiopatías atrofia de órganos y tejidos coma ulceraciones cambios en la glucosa sanguínea (severos)

cáncer pancreatitis

cambios en la presión arterial (severos) convulsiones teratogénesis exacerbaciones (úlcera péptica, infecciones)

hemorragias mutaciones

discrasias sanguíneas (anemia aplástica) disfunción renal encefalopatía aumento severo de la libido disfunción hepática bromismo actividad psicomotora descontrolada depresión respiratoria reacciones en la piel (severa) daño ocular

irreversible

fotosensibilidad (severa) inmunosupresión depresión tiroidea depresión mental severa toxicología perinatal

Tabla 2.11. Ejemplos de reacciones adversas menores de algunos xenobioticos acidosis intestinal anorexia debilidad y fatiga calambres diarrea suave vértigo desvanecimientos euforia sueño fiebre (grado bajo) hipo dolor de cabeza inflamación de la lengua (glositis)

náusea, vómito parestesia suave

faringitis inflamación gástrica prurito anal irritación a la piel (ligera) estreñimiento vaginitis

Para reportar reacciones adversas:

http://www.cofepris.gob.mx/wb/cfp/farmacovigilancia_canal

http://www.salud.gob.mx/unidades/cofepris/pyp/farmaco/Guia_estudios_clinico

s_1_1_.pdf

Desde el punto de vista de la naturaleza de los efectos biológicos

estos se pueden clasificar de la siguiente manera

Tabla 2.12. Tipos de reacciones según la naturaleza del efecto biológico

Reacción Definición Tipo A Pueden ser predichas de sus acciones farmacológicas conocidas;

frecuentemente se identifican como una exageración del efecto farmacológico. Son dependientes de la dosis administrada. Algunos ejemplos son:

a) por sobredosis: hemorragia por anticoagulantes b) por efecto colateral: somnolencia por antihistamínicos de primera

generación; hemorragia por anti-inflamatorios no esteroidales. c) por efectos secundarios: hopopotasemia (baja concentración del

catión potasio) por algunos diuréticos.

Tipo B No son predecibles del efecto farmacológico. Muchas personas no presentas estas reacciones a ninguna dosis administrada.

Tipo C Reacciones que pueden ser predichas o racionalizadas en función de la estructura del compuesto administrado o de sus metabolitos.

Williams D.P.; Naisbitt, D.J. Toxicophores: Groups and metabolic routes associated with increased safety risk. Current Opinion in Drug Discovery and Development. 2002, 5, 104-115 Para fines de aplicación regulatoria, las definiciones y características de las

reacciones adversas se establecen en la NOM 220-SSA1-2002.

2.4.4. Mecanismos de acción tóxica de los compuestos químicos.

Los mecanismos por los cuales algunos compuestos provocan sus

efectos tóxicos se enlistan en la siguiente tabla. Esta lista se incrementará a

medida que las investigaciones arrojen nuevos resultados.

A lo largo de todo el curso se irán presentando la mayoría de los

mecanismos mencionados con los ejemplos específicos de las sustancias que

los utilizan y las consecuencias toxicológicas que desencadenan. En el

presente capítulo sólo mencionaremos a uno de ellos, la interferencia con las

interacciones ligando-receptor.

WkdWbVlYVnNkR1J2YldGcGJueG1ZWEp0YjNGMWFXMXBZMkV4TWpKOFozZzZNakptWXpZeU5qWXdOVEU1WlRnNVpR

Documents

Transcript of WkdWbVlYVnNkR1J2YldGcGJueG1ZWEp0YjNGMWFXMXBZMkV4TWpKOFozZzZNakptWXpZeU5qWXdOVEU1WlRnNVpR