Xantogranuloma juvenil: experiencia en un hospital peditricoJuvenile xanthogranuloma: experience in a childrens hospital

Mara Marta Bujn1, Graciela Sosa2, Andrea Bettina Cervini3, Amelia Laterza4, Adrin Martn Pierini5

Introduccin

La descripcin del primer caso de xantogranuloma juvenil (XGJ) fue realizada por Adamson (citado en la Ref. 1), en 1905, quien utiliz el trmino de mltiples xantomas congnitos. En 1954, Helwing y Hackney (citados en la Ref. 1) demostraron el origen fi brohistioctico de las lesiones y las denominaron xantogranulo-ma juvenil, trmino con el que se las conoce desde entonces.El XGJ se encuentra dentro de las histiocitosis de clulas no Langerhans o tipo II, en las cuales se agrupan las patologas ca-racterizadas por la proliferacin benigna de clulas histiocita-

Resumen

Introduccin. El xantogranuloma juvenil (XGJ) es una histiocitosis de clulas no Langerhans, de curso benigno y autolimitado, que afec-ta principalmente a lactantes y nios. Los pacientes pueden presentar compromiso extracutneo, y las localizaciones ms frecuentes son ojos, hgado, pulmn y SNC.Objetivos. 1) Conocer las caractersticas clnicas de los pacientes con XGJ evaluados en el Servicio de Dermatologa del Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan. 2) Describir las enfermedades asociadas y las posibles complicaciones. 3) Conocer la evolucin de los pacientes.Materiales y mtodos. Se realiz un trabajo retrospectivo, observacio-nal y longitudinal, en el que se estudiaron todos los pacientes con diag-nstico clnico e histopatolgico de XGJ desde agosto de 1988 hasta di-ciembre de 2006.Resultados. Presentaron diagnstico clnico de XGJ 86 pacientes, se ob-tuvo la confi rmacin histolgica en 45 de ellos y se excluy a los 41 pa-cientes restantes. En el 67% la enfermedad comenz dentro del primer ao de vida. En el 44% las lesiones eran nicas y en el 56% mltiples. La localizacin ms frecuente fue el tronco 41%, seguido por la extremidad ceflica 33% y miembros 26%. El compromiso extracutneo se present clnicamente en 4 pacientes (9%): hipema y glaucoma en 3, y compro-miso multisistmico en 1.Conclusin. El XGJ es una enfermedad de curso benigno y autorresolu-tivo, limitada en la mayora de los casos a la piel, y no requiere tratamien-to alguno. Sin embargo debe realizarse un seguimiento clnico multidis-ciplinario de los pacientes, con el fi n de identifi car compromiso extracu-tneo y sus posibles complicaciones (Dermatol Argent 2010;16(4):262-267).

Palabras clave: xantogranuloma juvenil, histiocitosis de clulas no Lan-gerhans, infancia.

Abstract

Background. Juvenile Xanthogranuloma (JXG), a non Langerhans his-tiocytosis, is a benign, self-healing disorder that aff ects mainly children. Extracutaneous involvement may also be present, such as ocular, liver, lung o central nervous system. Objectives. 1- To identify the clinical features of patients with diagnosis of JXG as seen in the Department of Dermatology, Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan. 2- To describe the associated diseases and the complications of these patients. 3- To describe their outcome.Materials and methods. Retrospective, observational, and longitudi-nal study which included all the patients with clinical and histopatho-logical features of JXG evaluated since August 1998 to December 2006 in our Department. Results. Clinical diagnosis of JXG was made in 86 patients and con-fi rmed by biopsy in 45 of them. 41 patients were excluded because they didn't have histopathological confi rmation. In 67% of the patients the disease appeared during the fi rst year of life. The lesions were solitary (44%) or multiple (56%), and the most common location was the trunk (41%), followed by the head (33%) and extremities (26%). Extracutane-ous involvement was present in 4 patients (9%), 3 of them with ocular manifestation with hyphema and glaucoma, and one presented muliti-systemic involvement.Conclusions. JXG is a benign, self-healing disorder, which in the vast majority of cases is limited to the skin and requires no treatment. Never-theless, an adequate multidisciplinary follow-up must be done to iden-tify the extracutaneous involvement and its complications (Dermatol Ar-gent 2010;16(4):262-267).

Key words: juvenile xanthogranuloma, non Langerhans histiocytosis, chil-dren.

Trabajos Originales

Fecha de recepcin: 29/11/2009 | Fecha de aprobacin: 5/1/2010

1. Mdica residente, Servicio de Dermatologa.2. Mdica becaria, Servicio de Dermatologa.3. Mdica de planta, Servicio de Dermatologa.4. Mdica consultora, Servicio de Anatoma Patolgica.5. Jefe del Servicio de Dermatologa.

Servicio de Dermatologa. Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan. CABA, Rep. Argentina.

CorrespondenciaDra. Mara Marta Bujn. e-mail: mariambujan@yahoo.com

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HistologaTodas las biopsias fueron procesadas en el Servicio de Anatoma Patolgica y teidas con hematoxilina y eosina. Se las clasifi c segn su estadio histo-lgico en: XGJ inicial (inicio de la proliferacin histiocitaria), proliferati-vo (al observarse clulas espumosas o clulas de Touton) o cicatrizal (cuan-do se evidenciaba fi brosis). Se realiz inmunomarcacin a slo 10 (22,2%) piezas por no contar con reactivos al momento del estudio anatomopato-lgico de las 35 biopsias restantes.

rias.2 Recientemente, con el advenimiento de tcni-cas de inmunohistoqumica y estudios ultraestruc-turales, la Sociedad de Histiocitosis propuso recla-sifi car a las histiocitosis segn el tipo celular pre-dominante en 3 grupos: 1) Desrdenes deriva-dos de clulas dendrticas (el cual incluira a la his-tiocitosis de clulas de Langerhans y al XGJ entre otros), 2) Desrdenes derivados de macrfagos y 3) Enfermedades histiocticas malignas.3El XGJ es predominantemente una patologa de la infancia temprana, caracterizada en la mayora de los casos por ppulas amarillo anaranjadas, ni-cas o mltiples, de curso benigno y autorresolutivo (Foto 1). Habitualmente las lesiones se limitan a la piel, aunque en algunas ocasiones puede presentarse compromiso extracutneo, en cuyo caso los rganos ms frecuentemente afectados son los ojos, el SNC, los pulmones y el hgado.Se han descripto asociaciones de XGJ con enferme-dades mieloproliferativas y tambin con la neurofi -bromatosis tipo I (NF1), entre otras.4Se caracteriza histolgicamente por la presencia de un infi ltrado histiocitario drmico, con acmulo de clulas gigantes multinucleadas cargadas de lpidos, llamadas clulas de Touton.5En el siguiente trabajo se describen las caractersti-cas clnicas e histolgicas as como las enfermedades asociadas, la presencia de complicaciones y la evo-lucin de todos los pacientes con diagnstico clni-co e histopatolgico de XGJ evaluados en nuestro Servicio desde agosto de 1988 hasta diciembre de 2006.

Materiales y mtodos

Se realiz un trabajo retrospectivo, observacional y longitudinal, en el cual se revisaron las historias cl-nicas de todos los pacientes con diagnstico de XGJ evaluados en el hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan desde su apertura, en el ao 1988, has-ta diciembre de 2006. El diagnstico clnico de la enfermedad se constat en 86 pacientes; se realiz estudio histopatolgico en 45 (52%) de ellos y los 41 pacientes restantes, sin confi rmacin histolgica, fueron excluidos del presente estudio.Las variables analizadas fueron: sexo, edad de pre-sentacin, caractersticas de las lesiones, tiempo de involucin de stas, diagnstico histolgico e inmu-nohistoqumico, asociaciones con otras enfermeda-des, diagnsticos diferenciales y presencia de com-promiso extracutneo y/o complicaciones.Para describir las variables consideradas se utiliz el programa Primer of Biostatistics versin 4.02.

Foto 1. Xantogranuloma juvenil micronodular mltiple en abdomen.

Foto 2. Xantogranuloma juvenil papular en mejilla, que simula nevo de Spitz o molusco contagioso.

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Resultados

Hallazgos clnicosLa relacin mujer:hombre fue de 1,25:1, ya que de los pacientes estudia-dos 25 (55%) eran mujeres y 20 (45%) hombres. Al momento de la prime-ra consulta, la media de edad de los pacientes fue de 18,2 meses (desvo es-tndar 32,4, mediana 11, moda 3, mnimo 0,5 - mximo 180). La edad de aparicin de las lesiones abarcaba un rango desde el nacimiento hasta los 15 aos de vida (media de 14,35 meses, desvo estndar 25,9, mediana 6, moda 1), con el 67% (30) de los casos antes del primer ao de vida. Segn lo refe-rido por los padres, el tiempo de evolucin de las lesiones hasta el momen-

Foto 3. Tumor con costra hemtica en cuero cabelludo.

Foto 4. Xantogranuloma juvenil ulcerado en regin gltea.

to de la primera consulta fue de 0,5 a 38 meses (me-dia de 7,76 meses, desvo estndar 9,25). La duracin de las lesiones slo pudo corroborarse en 11 pacien-tes; en ellos, el tiempo de involucin de las lesiones va-ri de 1 mes a 4 aos (promedio 2,1 aos).El XGJ se present como ppulas (Foto 2) en 29 pa-cientes (65%), como tumor en 9 (20%) de los que uno era sangrante (Foto 3) y otro estaba ulcerado (Foto 4), como ndulo en 6 (13%) y como placa en 1 (2%). El tamao de las lesiones vari de pocos milmetros a varios centmetros. La forma micronodular (menor de 1 cm) se present en 18 pacientes (40%), la macrono-dular (mayor o igual a 1 cm) en 23 (51%) y no se en-contr especifi cacin del tamao en 4 pacientes (9%). En cuanto al nmero de lesiones, en el 56% (25) de los casos eran mltiples y en el 44% (20) nicas.El tronco fue la localizacin ms frecuente (41%), se-guido por la cabeza (33%) y extremidades (26%); en la mayora de los pacientes se observaron lesiones en distintas localizaciones en forma simultnea. En 2 pa-cientes (4%) no se consign su localizacin (Cuadro 1). Cuando se evalu por primera vez a los pacientes, el diagnstico clnico de XGJ fue incluido dentro de los diagnsticos diferenciales en 37 de ellos (82%), mientras que en los otros 8 (18%) no se consider a esta entidad como diagnstico inicial probable.El compromiso extracutneo se present clnica-mente en 4 pacientes (9%), de los cuales 1 tuvo com-promiso multisistmico con afectacin pulmonar, heptica, pancretica y renal y los 3 restantes tuvie-ron compromiso ocular.La evaluacin por el Servicio de Oft almologa se rea-liz solamente en 18 pacientes (40%), dentro de los cuales se hallaban los 3 pacientes mencionados.Se encontraron enfermedades asociadas en 3 (7%) pacientes, que fueron NF1, leucemia mieloide crni-ca y mielodisplasia.Los 41 pacientes (91%) con compromiso cutneo exclusivo no realizaron tratamiento, esperando la re-solucin espontnea de las lesiones. Los 3 (7%) pa-cientes con afectacin ocular recibieron tratamien-to local con corticoides y atropina. Uno de ellos evolucion favorablemente, pero los otros 2 debie-ron ser sometidos a ciruga por el grado de compro-miso ocular presentado; uno de estos ltimos re-quiri, adems, tratamiento sistmico con corti-coides. Ambos pacientes continan en seguimien-to por el Servicio de Oft almologa de nuestro hospi-tal por presentar glaucoma. En cuanto a la paciente con compromiso visceral, se inici tratamiento con corticoides sistmico 2 mg/kg/da durante un mes. Debido a la mala respuesta, se plante iniciar trata-miento alternativo con vincristina, pero lamentable-

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La involucin de las lesiones se inicia muy lentamente, con disminucin de la infi ltracin y coloracin central. Se produce entre el ao y los 6 aos despus de la aparicin de las lesiones, y deja a veces cicatrices residua-les.17,22,23 En nuestro estudio, en slo 11 pacientes se pudo corroborar el tiempo de involucin de las lesiones, y en todos fue antes de los 5 aos. En los 34 pacientes restantes no pudo recabarse este dato de las historias clnicas.En cuanto a la edad de presentacin de las lesiones, en el 66,7% (30) de los pacientes el XGJ apareci antes del ao de vida, similar a lo publicado por otros autores,6,14 que describen una frecuencia de 40-75%. La edad de apa-ricin no condicionara el pronstico ni la extensin del proceso.24De acuerdo con el tamao, Gianotti distingue dos formas: la forma mi-cronodular, ms frecuente, con un tamao menor a 10 mm, generalmente mltiples, y la forma macronodular, con lesiones nodulares de escaso n-mero (entre 1 y 12) y con tamao de entre 10 y 20 mm. Esta ltima forma

mente la madre se neg a realizarlo y dej de concu-rrir a nuestro hospital para el control de su hija.

Hallazgos histolgicosTodos los pacientes de este estudio (45) presentaron hallazgos histolgicos compatibles con XGJ, dentro de los cuales: 3 (7%) fueron informados como XGJ reciente y 42 (93%) como XGJ en estado proliferati-vo (22 con clulas de Touton [Foto 5] y 20 con his-tiocitos con citoplasma vacuolado, sin clulas multi-nucleadas). No se hallaron XGJ cicatrizales. Se rea-liz inmunomarcacin para CD68 a 10 biopsias (22%), y el resultado fue positivo en todas (Foto 6).

Discusin

El XGJ es un tumor benigno de clulas histiocticas de aparicin predominante en la infancia y la juventud temprana.6 Se ubica dentro del grupo de las histioci-tosis tipo II7 y en la actualidad se la incluye en el grupo de las histicocitosis derivadas de clulas dendrticas.3Se trata de un proceso benigno y autorresolutivo, constituido por histiocitos con un grado progresivo de lipidizacin, en ausencia de enfermedad metab-lica, que afecta la piel y ocasionalmente los ojos y las vsceras.8 Su etiologa es an desconocida, aunque se supone que la proliferacin histioctica sera reactiva a un estmulo todava no determinado.9 Se cree que su incidencia real es superior a la descripta, ya que el XGJ ocurre generalmente en etapas tempranas de la vida, es autorresolutivo y en ocasiones es confun-dido con otras enfermedades benignas.10 Si bien va-rias publicaciones describen una predileccin por el sexo masculino,5,10-14 en nuestra casustica se eviden-ci mayor frecuencia del sexo femenino.Segn Sanders, el XGJ es 10 veces ms frecuente en la raza blanca,10 pero en otras publicaciones no se pudo constatar dicha informacin;15-17 tales resulta-dos no pudieron ser corroborados objetivamente en este trabajo, ya que la poblacin de nuestro pas es predominantemente blanca.Desde el punto de vista clnico, el XGJ suele presentar-se como una ppula o ndulo fi rme, bien demarcado. Es asintomtico, aunque, en ocasiones, dependiendo de su localizacin o tamao, puede presentar algn snto-ma. Su color oscila de rosado, en los estadios tempra-nos, a amarillo amarronado; ms tardamente pueden presentarse telangiectasias en su superfi cie.18 Las formas clnicas ms frecuentes observadas en nuestro trabajo fueron la papular, la nodular y la tumoral, lo que coin-cide con otras publicaciones,5,10,12,13 y no se hallaron for-mas atpicas como la agminada, en racimos o macular, descriptas por otros autores.13,19-21

Foto 5. Infi ltrado de predominio histiocitario con clulas gigantes tipo Touton y algn eosinfi lo (H-E 40X).

Foto 6. Infi ltrado histioctico con clulas de Touton CD68+ (CD68 40X).

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est relacionada con lesiones sistmicas de pulmones, huesos, riones, pericardio, colon, ovario y testculos.9,12,25-28 En nues-tra experiencia, pudimos certifi car el tamao de las lesiones en 41(91%) pacientes, de los cuales 18 (44%) presentaban la for-ma micronodular y 23 (56%) medan ms de 1 cm. Cabe des-tacar que la paciente con compromiso multisistmico debut con una forma macronodular y que los 3 pacientes que presen-taron compromiso clnico intraocular presentaban XGJ mlti-ples menores de 1 cm, lo que coincide con otras publicaciones, donde se describe como factores de riesgo de compromiso in-traocular a la presentacin micronodular, mltiple en edades menores de 2 aos.2,12,27A diferencia de lo publicado en la mayora de los estudios reali-zados, en los que se describe mayor frecuencia de lesiones ni-cas,5, 10-13 en nuestro trabajo hemos hallado que el 56% (25) de los pacientes presentaban ms de una lesin.Si bien algunos autores citan al extremo ceflico como el sitio ms frecuentemente afectado,5,10,12,13 nosotros hemos encon-trado que en el 41% de las lesiones se localizaban en el tronco, 33% en cabeza y 26% en extremidades, como publicaron Jassen et al.11 El compromiso de la mucosa oral es excepcional10,28 y ninguno de nuestros pacientes lo present.Los diagnsticos diferenciales incluyen al nevo de Spitz, los xantomas y los moluscos.8,9,12,16,17,22,26,29 En nuestra revisin la histiocitosis de clulas de Langerhans, el granuloma pigeno, los nevos, quistes y verrugas fueron, adems de los anteriores, otros diagnsticos presuntivos planteados.En el XGJ con compromiso sistmico el sitio ms frecuente-mente afectado es el ojo, al que siguen en forma decreciente el sistema nervioso central, pulmones, hgado y bazo.13 En nues-tro estudio, tambin fue el ojo el rgano extracutneo ms fre-cuentemente comprometido; no hallamos XGJ en SNC o bazo, pero s, en hgado, pncreas, pulmones y rin derecho en la nica paciente con compromiso multisistmico. Dentro de la afectacin ocular, las formas ms frecuentes de presenta-

cin son el hipema, la uvetis, la irritacin y la fotofobia.13 Los 3 pacientes que presentaron compromiso ocular, tambin lo hi-cieron con hipema. La incidencia del compromiso ocular des-cripta en la literatura oscila entre el 0,3 al 10%.2,3,6,7,9,10,13,27,29,30 Si bien en nuestros pacientes la afectacin ocular fue del 7% (3 pacientes de 45), creemos que este valor es menor que el real de-bido a que 27 no fueron evaluados por Oft almologa, y es po-sible que alguno de stos tuviera algn grado de compromiso ocular que no fue advertido.Desde el punto de vista histolgico, se puede observar un in-fi ltrado denso en la dermis, que en diferentes proporciones in-cluye histiocitos, clulas gigantes, clulas de Touton, linfocitos, eosinfi los y neutrfi los. El XGJ evoluciona en tres perodos: inicialmente un perodo proliferativo, seguido por un infi ltra-do granulomatoso de histiocitos, clulas espumosas y clulas gi-gantes de Touton, que fi naliza con fi brosis. El infi ltrado de las lesiones recientes est constituido por histiocitos con muy poca o ninguna infi ltracin lipdica, linfocitos y eosinfi los. En el XGJ maduro, los histiocitos son vacuolados, por depsito de l-pidos, y adems aparecen en esta etapa clulas gigantes con una corona de ncleos y citoplasma perifrico, tambin cargado de lpidos; stas son las tpicas clulas de Touton. En las lesiones en regresin se observa adems fi brosis.9,10,17,24,31,32 En cuanto a los hallazgos histolgicos, en 3 (7%) pacientes fue-ron compatibles con XGJ inicial, en 22 (49%) se hallaron clu-las de Touton, y en 20 (44%) un infi ltrado histioctico con cito-plasma vacuolado sin clulas multinucleadas; no se hallaron es-tadios fi nales de fi brosis. Janssen et al., en un estudio sobre 129 pacientes, encontraron que el 27% corresponda a XGJ en esta-dio inicial y el 47% a la forma clsica con clulas de Touton,11 hecho que concuerda parcialmente con nuestra casustica; la diferencia puede atribuirse al momento en que se tomaron las biopsias en las distintas series.Kraus et al., en un estudio de 27 pacientes, demostraron una positividad del 100% en la inmunomarcacin + para CD68.33 En nuestra experiencia, las 10 biopsias que tuvimos la oportu-nidad de inmunomarcar tambin lo fueron.La microscopa electrnica muestra macrfagos con seudopo-dios complejos. En las lesiones maduras, los macrfagos con-tienen concentraciones variables de lisosomas con lpidos, aun-que stos en su mayora se hallan localizados en vacuolas sin membrana trilaminar. No se observan clulas con grnulos de Birbeck.17 Este estudio no se realiz en nuestros pacientes.EL XGJ ha sido asociado con urticaria pigmentosa, enferme-dad de Niemann-Pick, diabetes mellitus, leucemia mieloide y neurofi bromatosis tipo I (NFI). De todas stas, la NF1 es la en-fermedad en la que se han encontrado asociaciones estadstica-mente ms signifi cativas.18 En nuestros pacientes slo uno de ellos presentaba como enfermedad asociada la NF1, hecho que, creemos, est subestimado, ya que dentro de los pacientes ex-cluidos del estudio, con diagnstico clnico pero no histolgi-co de XGJ, se observ una asociacin con NF1 mucho mayor (4 pacientes con NF1 y XGJ).

CUADRO 1. CARACTERSTICAS DE LAS LESIONES BIOPSIADAS.

Edad de aparicin1 ao: mujeres 8, hombres 7

Tiempo de resolucin

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La enfermedad mieloproliferativa ms frecuentemente hallada es una variante de leucemia mielomonoctica o leucemia mie-loide crnica tipo juvenil (LMC), con mala evolucin y desenla-ce fatal en la mayora de los pacientes.34 Afortunadamente, esto no sucedi en ninguna de las 2 pacientes que presentaron LMC y mielodisplasia.El tratamiento del XGJ depender de los sntomas y compli-caciones que ocasione. En la mayora de nuestros pacientes (91%), y tal como lo describen otros autores,32, 34 no se eviden-ciaron signos de compromiso sistmico, motivo por el cual se esper la regresin espontnea sin realizar tratamiento alguno. En los casos en que el XGJ presente compromiso multisistmi-co se debe iniciar tratamiento con corticoides y/o quimiotera-pia, teraputica planteada a nuestra paciente, pero lamentable-mente la madre se neg a su administracin. En cuanto al com-promiso ocular exclusivo, pueden realizarse, segn la gravedad del caso, tratamientos quirrgicos, radioterapia, corticoides sis-tmicos o locales.31 Nuestros 3 pacientes con compromiso ocu-lar recibieron tratamiento local con corticoides, de los cuales 2 debieron ser sometidos a ciruga por el grado de compromiso ocular presentado y uno de ellos, adems, debi recibir corticoi-des sistmicos.

Conclusiones

El XGJ es una enfermedad predominantemente de la infan-cia temprana, de curso benigno y autorresolutivo. Sin embar-go, debe examinarse ntegramente a los pacientes y solicitar los exmenes complementarios correspondientes que permitan de-tectar un posible compromiso sistmico. En el caso de que ste exista, se requiere tratamiento precoz para evitar, as, las even-tuales complicaciones que la enfermedad pudiese presentar.

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