“DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS
REUMATOIDEA MEDIANTE LOS NIVELES SÉRICOS DE
INTERLEUCINA 6 EN CORRELACIÓN CON REACTANTES DE
FASE AGUDA (VSG/PCR) Y ESCALAS CLINIMÉTRICAS (DAS
28 / SDAI) EN PACIENTES DEL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA
DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, 2013-2014”.
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA
Quito, Agosto 2014
Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal
“DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS
REUMATOIDEA MEDIANTE LOS NIVELES SÉRICOS DE
INTERLEUCINA 6 EN CORRELACIÓN CON REACTANTES DE
FASE AGUDA (VSG/PCR) Y ESCALAS CLINIMÉTRICAS (DAS
28 / SDAI) EN PACIENTES DEL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA
DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, 2013-2014”.
Trabajo de Tesis presentado como requisito para optar el Título de Especialista en Medicina Interna
Quito, Agosto 2014
Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal
Director: Dr. Rómulo Abad Villacís Tamayo
Tutor: Dr. Rubén Páez Landeta
ii
AUTORIZACION DE AUTORIA INTELECTUAL
iii
APROBACION DEL TUTOR
iv
DEDICATORIA
Porque aprendí de ti la necesidad de superarme y que ningún obstáculo en la
vida es suficiente para dejarme derrotar, porque el hermoso milagro de la
vida nació en ti, conmigo y en esa hermosa complicidad por la cual nos
hicimos uno de manera indivisible yo tu hijo, tu mi madre te dedico a ti la
satisfacción de mi esfuerzo personal; porque no se merece una sola persona
más padecer como tú lo hiciste el presente es mi homenaje póstumo a quien
supo hacer de mí el hombre que soy, te amé, te amo y te amare por siempre
mama Anita. No obstante un hogar se constituye por 2 personas a ti mi padre
querido, reflejo absoluto de tu semblante y valentía, como no agradecerte por
demostrarnos el verdadero valor de la hombría y de un caballero a carta
cabal, a pesar de todas las vicisitudes jamás te apartaste de nuestro lado
edificando en mi la verdadera imagen de una familia, eres tú a quien hoy
cuido y deseo contarte que fuimos capaces de evolucionar hasta donde nos
propusimos. Querido José Luis lo estamos logrando gracias por todo el
apoyo brindado, nuestra familia tendrá un futuro mejor. Estefanía junto a ti
dimos nacimiento a un hogar bendecido plenamente por Ana Victoria que me
gratifica día tras día con su sola existencia.
.
v
AGRADECIMIENTO
Al finalizar un trabajo tan arduo y lleno de dificultades como el desarrollo de una tesis de
especialidad, es inevitable que me asalte un muy humano egocentrismo llevando a
concentrar la mayor parte del mérito en el aporte realizado. Sin embargo, el análisis objeti-
vo muestra inmediatamente que la magnitud de ese aporte hubiese sido imposible sin la
participación de los pacientes del Servicio de Reumatología, profesionales e Instituciones
como el Hospital Carlos Andrade Marín y el Instituto Superior de Postgrado que han facili-
tado las cosas para que este trabajo llegue a un feliz término. Por ello, es para mí un ver-
dadero placer utilizar este espacio para ser justo y consecuente con ellas,
expresándoles mis agradecimientos. Debo agradecer de manera especial y sincera al
Doctor Rómulo Villacis Tamayo por aceptarme para realizar esta tesis de especialidad
bajo su dirección. Su apoyo y confianza en mi trabajo y su capacidad para guiar mis ideas
ha sido un aporte invaluable, no solamente en el desarrollo de esta tesis, sino también en
mi formación como investigador y especialista. Las ideas propias, siempre en
marcadas en su orientación y rigurosidad, han sido la clave del buen trabajo que
hemos realizado juntos, el cual no se puede concebir sin su siempre oportuna par-
ticipación. Le agradezco también el haberme facilitado siempre los medios
suficientes para llevar a cabo todas las actividades propuestas durante el desarrollo de
ésta tesis. Muchas gracias Doctor y espero tener el agrado de volver a trabajar juntos.
Quiero expresar también mi más sincero agradecimiento al Dr. Enrique Terán por su im-
portante aporte y participación activa en el desarrollo de esta tesis. Debo des-
tacar, por encima de todo, su disponibilidad y paciencia logrando que mis eternas dudas
metodológicas sean resueltas de una manera sencilla redundando benéficamente tanto a
nivel científico como personal. No cabe duda que su participación ha enriquecido el traba-
jo realizado y además, ha significado el surgimiento de una sólida amistad, gracias amigo.
vi
INDICE GENERAL
AUTORIZACION DE AUTORIA INTELECTUAL ........................................................................................................ ii
APROBACION DEL TUTOR ..................................................................................................................................... iii
DEDICATORIA.......................................................................................................................................................... iv
AGRADECIMIENTO .................................................................................................................................................. v
INDICE GENERAL ................................................................................................................................................... vi
INDICE DE TABLAS ............................................................................................................................................... viii
RESUMEN ................................................................................................................................................................ xi
SUMMARY ............................................................................................................................................................. xiii
INTRODUCCION ..................................................................................................................................................... xv
CAPITULO I .............................................................................................................................................................. 1
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................................................... 1
1.2 HIPOTESIS ........................................................................................................................................... 2
1.3 OBJETIVO GENERAL .......................................................................................................................... 2
1.4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................................. 2
1.5 JUSTIFICACION ................................................................................................................................... 3
CAPITULO II ............................................................................................................................................................. 5
MARCO TEÓRICO ................................................................................................................................................... 5
2.1 FISIOPATOLOGIA ................................................................................................................................. 5
2.1.1 Interleucina - 6 y Transducción de Señales ..................................................................................... 6
2.1.2 Complejo IL-6/sIL-6R en pacientes con Artritis Reumatoidea .......................................................... 7
2.1.3 Papel de la Interleucina-6 en la Sinovitis .......................................................................................... 7
2.1.4 Interleucina-6 y daño articular. ......................................................................................................... 8
2.1.5 Interleucina 6 y autoinmunidad ......................................................................................................... 9
2.2 DIAGNOSTICO ................................................................................................................................... 10
2.3 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ....................................................................................................... 11
2.4 EXAMENES DE LABORATORIO ........................................................................................................ 12
2.5 MEDIDAS DE EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD ........................................................................ 14
2.6 ESCALAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD............................................................................. 15
2.6.1 DAS-28 ........................................................................................................................................... 15
2.6.1.1 Variables del DAS28. ............................................................................................................ 16
2.6.2 SDAI (SimplifiedDiseaseActivityIndex) ........................................................................................... 19
2.6.3 Criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) ........................................ 20
2.7 TRATAMIENTO ................................................................................................................................... 21
vii
2.7.1 Glucocorticoides ............................................................................................................................. 21
2.7.2 Terapia con drogas modificadoras de la Artritis Reumatoidea (FARME) ........................................ 21
2.7.3 Terapia Biológica ............................................................................................................................ 22
2.8 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACIÓN: .................................................................... 23
2.8.1 Velocidad de sedimentación globular ............................................................................................. 23
2.8.2 Proteina C reactiva ultrasensible .................................................................................................... 24
2.8.3 Interleucina - 6 ................................................................................................................................ 24
2.8.4 Escalas clinimétricas ...................................................................................................................... 25
2.8.4.1 DAS-28 ................................................................................................................................. 25
2.8.4.2 SDAI ...................................................................................................................................... 25
CAPITULO III .......................................................................................................................................................... 27
3.1 MARCO METODOLÓGICO ................................................................................................................ 27
3.2 DISEÑO. ............................................................................................................................................. 27
3.3 VARIABLES: ........................................................................................................................................ 27
3.3.1 MATRIZ DE VARIABLES ................................................................................................................ 27
3.3.2 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES .................................................................................... 28
3.4 POBLACIÓN Y MUESTRA ................................................................................................................. 29
3.5 METODOLOGÍA ................................................................................................................................. 31
3.6 CONSIDERACIONES BIOÉTICAS ..................................................................................................... 32
CAPITULO IV ......................................................................................................................................................... 33
4.1 RESULTADOS ..................................................................................................................................... 33
4.1.1 DATOS DEMOGRAFICOS ............................................................................................................. 33
4.1.2 CORRELACIONES REACTANTES DE FASE AGUDA .................................................................. 37
4.1.3 CORRELACIONES ESCALAS CLINIMÉTRICAS VS IL - 6 ........................................................... 37
4.1.4 DISTRIBUCION DE FRECUENCIAS Y CORRELACIONES EN RELACION CON LOS ESTADIOS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DADOS POR LA ESCALA SDAI .................................................... 38
4.1.4.1 Estadio de actividad SDAI: Remisión ................................................................................... 38
4.1.4.2 Estadio de actividad SDAI: Baja ........................................................................................... 40
4.1.4.3 Estadio de actividad SDAI: Moderada .................................................................................. 43
4.1.4.4 Estadio de actividad SDAI: Alta ............................................................................................ 45
4.2 DISCUSION ........................................................................................................................................ 49
4.3 CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 53
4.4 RECOMENDACIÓNES ....................................................................................................................... 54
BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................................................... 55
ANEXO A: CONSENTIMIENTO INFORMADO ...................................................................................................... 58
ANEXO B: HOJA DE RECOLECCION DE DATOS ................................................................................................ 68
ANEXO C: CERTIFICACION LABORATORIO HCAM-QUITO ............................................................................... 71
viii
INDICE DE TABLAS
Tabla 1: Nuevos Criterios de Clasificación para Artritis Reumatoidea ACR/EULAR 2010 ....... 12
Tabla 2: Fórmulas para calcular DAS-28 .................................................................................................. 17
Tabla 3: Grado de Actividad según escala DAS-28 ................................................................................. 18
Tabla 4: Grado de Actividad según escala SDAI .................................................................................... 19
Tabla 5: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad, Servicio de Reumatología del
HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 33
Tabla 6: Porcentaje de pacientes según Intervalo de Tiempo de Diagnóstico de Artritis
Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 34
Tabla 7: Porcentaje de pacientes según Estado Civil, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 34
Tabla 8: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según
escala DAS28 PCR, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .................................................. 35
Tabla 9: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según
escala DAS28 VSG, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .................................................. 35
Tabla 10: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad por la
escala SDAI, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................................ 36
Tabla 11: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis
Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 36
Tabla 12: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea,
Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ........................................................................................... 37
Tabla 13: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con
Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................. 37
Tabla 14: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio
de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................. 38
Tabla 15: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 39
Tabla 16: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis
Reumatoidea estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 39
Tabla 17: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea,
estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ............... 40
Tabla 18: Correlaciones de escala clinimétrica SDAI frente a Interleucina 6 de pacientes con
ix
Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del
HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 40
Tabla 19: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio
de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ......................................... 41
Tabla 20: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA de Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 41
Tabla 21: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
................................................................................................................................................................................ 42
Tabla 22: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea,
estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .......................... 42
Tabla 23: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con
Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI- BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 42
Tabla 24: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio
de actividad SDAI-MODERADA d, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ....................... 43
Tabla 25: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 43
Tabla 26: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 44
Tabla 27: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea,
estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ........... 44
Tabla 28: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con
Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del
HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 45
Tabla 29: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio
de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .......................................... 45
Tabla 30: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
................................................................................................................................................................................ 46
Tabla 31: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis
Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
................................................................................................................................................................................ 46
Tabla 32: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea,
x
estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014............................ 47
Tabla 33: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con
Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM,
2014. ..................................................................................................................................................................... 47
Tabla 34: Comparación de los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR de acuerdo a los grupos
de actividad de la enfermedad en base a la escala SDAI, de pacientes con Artritis
Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 48
xi
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
PROGRAMA DE POSTGRADO EN MEDICINA INTERNA
“Determinación de la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante los
niveles séricos de Interleucina 6 en correlación con reactantes de fase aguda
(VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio
de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014”.
Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal Tutor: Dr. Rómulo Villacis Tamayo Asesor: Dr. Rubén Páez Landeta
Fecha: Junio 2014
RESUMEN
Contexto. Se sabe que la Interleucina-6 (IL-6) desempeña un papel fundamental en la generación de señales hacia el interior de la célula permitiendo la producción de sustancias proinflamatorias responsables del estado inflamatorio persistente, característico de la Artritis Reumatoidea (AR).
Objetivo. Determinar la actividad de la AR mediante los niveles séricos de IL-6 en correlación con reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación globular (VSG), Proteína C Reactiva (PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI).
Materiales y métodos. En un diseño epidemiológico, descriptivo, transversal y correlacional, se estudiaron 196 pacientes con AR del Hospital Carlos Andrade Marín – Quito, en el periodo 2013-2014, en quienes previa firma de consentimiento informado se llenó una hoja de recolección de datos y se realizó VSG, PCR e IL-6. La actividad de la enfermedad se evaluó con las escalas clinimétricas DAS-28 y SDAI. Resultados. 83,2% de la población fueron mujeres (8:1 vs varones), con un tiempo de diagnóstico de 11,93+/- 9,71 años. Sin embargo, 40% tuvieron diagnóstico menor a 5 años. El valor de IL–6 fue 35,9 +/- 93,5 pg/ml, de PCR fue 1,21+/- 1,77 mg/dl y para VSG 19,9 +/- 16,4 mm/h. En pacientes con actividad moderada por SDAI, hubo correlación significativa entre IL-6 y VSG (p<0,001) e IL-6 vs. PCR (p<0,001). Conclusiones. Los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR en pacientes con AR fueron más altos con respecto a los rangos de referencia. IL-6 se correlacionó con PCR y VSG, en estadio de actividad moderada SDAI. La
xii
escala SDAI fue superior a DAS-28 para la valoración de remisión en pacientes con AR. Más estudios son necesarios para poder identificar a los pacientes con AR en estadios relativamente tempranos de la enfermedad. Palabras claves. Artritis reumatoidea, interleucina 6, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, DAS-28, SDAI.
xiii
CENTRAL UNIVERSITY OF ECUADOR MEDICAL SCIENCES FACULTY
POST-GRADUATE PROGRAM IN INTERNAL MEDICINE
“Determination of the activity of rheumatoid arthritis by serum levels of interleukin 6 in correlation with acute phase reactants (ESR / CRP) and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI) in patients of Rheumatology of Carlos Andrade Marín Hospital, 2013 – 2014”
Author: Dr. Juan Pablo Roman Chingal Tutor: Dr. Romulo Villacis Tamayo Asesor: Dr. Ruben Paez Landeta
Date: June, 2014
SUMMARY
Context. It is known that interleukin-6 (IL-6) plays a pivotal role in the generation of signals into the cell to permit the production of proinflammatory substances responsible for persistent inflammatory state characteristic of rheumatoid arthritis (RA).
Objective. Determine the activity of RA by serum IL-6 correlated with acute phase reactants: erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP); and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI).
Methods and materials. In an epidemiological, descriptive, cross-sectional and correlational design, 196 patients with RA from Carlos Andrade Marin Hospital studied - Quito, in 2013-2014, in whom after signing informed consent sheet data collection was filled and performed ESR, CRP and IL-6. Disease activity was assessed with clinimetric scales DAS-28 and SDAI. Results. 83.2% of the population were women (8:1 vs. males), with a time of 11.93 ± diagnosis 9.71 years. However, 40% of them had less than 5 years diagnosis. The amount of IL-6 was 35.9 ± 93.5 pg / ml, PCR was 1.21 ± 1.77 mg / dl and 19.9 ± 16.4 ESR mm / h. In patients with moderate activity SDAI, there was significant correlation between IL-6 and ESR (p <0.001) and IL-6 vs. PCR (p <0.001). Conclusions. Serum levels of IL-6, ESR and CRP in RA patients were higher compared to reference ranges. IL-6 correlated with CRP and ESR, stage of moderate activity SDAI. The SDAI scale was higher than DAS-28 for assessment of remission in patients with RA. More studies are needed to identify patients with RA in relatively early stages of the disease. Key Words. Rheumatoid artritis, interleukin 6, ESR, CRP, DAS-28, SDAI.
xiv
Hereby I certify that I have translated totally and fully the above Summary of the Thesis titled “Determination of the activity of rheumatoid arthritis by serum levels of interleukin 6 in correlation with acute phase reactants (ESR / CRP) and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI) in patients of Rheumatology of Carlos Andrade Marín Hospital, 2013 – 2014”, written by Dr. Juan Pablo Roman Chingal, I.D.1714292610, student at Medical Sciences Faculty, Post-Graduate Program in Internal Medicine, Central University of Ecuador. To validate this translation process, please find attached a copy of my identification card. Yours very truly, Maria Cecilia Burgos M. I.D. 1710347095 Translator
xv
INTRODUCCION
La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica autoinmune
caracterizada por inflamación de la membrana sinovial y destrucción
osteocartilaginosa, asociada a un gran impacto social y económico para el
paciente y el sistema de salud.
La prevalencia de la AR se halla relacionada con la variabilidad genética
siendo su estimado en Latinoamérica el 0,5% (SENNA, De BARROS, &
SILVA, 2004) (COPCORD) más frecuente en mujeres, que puede causar
invalidez y mortalidad prematura en pacientes con diagnóstico tardío,
tratamientos inadecuados ó criterios de mal pronóstico de la enfermedad.
En la última década han existido importantes avances con respecto a la
fisiopatología de la Artritis Reumatoidea, asociados al rol que cumple la
interleucina-6 como la internalización de señales a nivel celular para la
expresión y producción de citocinas proinflamatorias y reactantes de fase
aguda (SANCHEZ, LOPEZ, & CARREÑO, 2011), a nivel sistémico
interviniendo el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, circulante y local.
Objetivos como la identificación de la enfermedad en estadios tempranos se
han conseguido a través de las actualizaciones de los criterios de
clasificación de una poliartritis (ALETAHA & NEOGI, 2010), junto con nuevas
determinaciones de laboratorio (anticuerpos contra péptido citrulinado) así
como métodos de la evaluación de la enfermedad como los índices
combinados de actividad de la enfermedad y nuevos enfoques terapéuticos
como el desarrollo del anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor
transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor de
necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos B.
El presente estudio pretende validar una prueba que permita monitorizar la
actividad de la enfermedad y establecer puntos de corte local de los niveles
xvi
séricos de IL-6 con respecto a los grados de actividad de la enfermedad,
pretendiendo en un futuro que la determinación de Interleucina-6 forme parte
del panel de exámenes de laboratorio necesarios para evaluar la actividad de
la enfermedad, con respecto a los tratamientos establecidos en pacientes
con diagnóstico de Artritis Reumatoidea que acuden a la Consulta Externa
del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín.
1
CAPITULO I
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En la última década han existido importantes avances con respecto a la
fisiopatología de la Artritis Reumatoidea asociados al papel que cumple la
interleucina-6, objetivos como la identificación de la enfermedad en estadios
tempranos se han conseguido a través de las actualizaciones de los criterios
de clasificación de una poliartritis (ALETAHA & NEOGI, 2010), junto con
nuevas determinaciones de laboratorio (anticuerpos contra péptido
citrulinado), así como los índices combinados para determinar el grado de
actividad de la enfermedad (GONZALEZ B. , 2000), y nuevos enfoques
terapéuticos como el desarrollo del anticuerpo monoclonal inhibidor del
receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor
de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos
B (O´Dell, 1999).
Por lo tanto se hace imperiosa la necesidad de cuantificar de manera más
confiable la actividad de la enfermedad mediante pruebas que no sean
afectadas por factores extrínsecos a la Artritis Reumatoidea, como la
determinación sérica de IL-6 y validarla a través de la correlación con
pruebas consideradas estándar para el monitoreo de la actividad de la
enfermedad, como son los reactantes de fase aguda VSG, PCR y los
índices combinados; a su vez, debido a los escasos datos existentes en
Latinoamérica y al realizar determinaciones en pacientes con diagnóstico de
artritis reumatoidea; es posible, obtener puntos de corte con datos de la
realidad nacional relacionados con la actividad de la enfermedad.
No se disponen en el país de estudios que aporten datos sobre el papel que
la interleucina-6 desempeña en la génesis y seguimiento de la enfermedad;
2
es meritorio que los servicios de salud en el Ecuador se enfoquen en buscar
estrategias que mejoren la calidad de evaluación de la enfermedad y
aseguren pautas terapeúticas acorde a los estadios de la enfermedad,
contribuyendo a mejorar la calidad de vida que presentan las/os pacientes
con artritis reumatoidea.
El estudio se propone responder a la pregunta: ¿Es posible determinar la
actividad de la Artritis Reumatoidea mediante la medición de niveles séricos
de Interleucina 6 en correlación con reactantes de fase aguda (VSG/PCR) y
escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio de
Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014?.
1.2 HIPOTESIS
“La actividad de la Artritis Reumatoidea se determina mediante la medición
de niveles séricos de Interleucina 6 al correlacionarse con reactantes de fase
aguda (VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del
Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014”.
1.3 OBJETIVO GENERAL
1.- Determinar la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante los niveles
séricos de interleucina-6 en correlación con reactantes de fase aguda
(VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI), con la finalidad de
elaborar un conjunto de recomendaciones que permitan mejorar el
seguimiento de la enfermedad, contribuyendo a elevar la calidad de atención
en los servicios de salud en Ecuador.
1.4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1.- Demostrar que la Interleucina 6 es un elemento significativo en la
predicción de actividad de la Artritis Reumatoidea.
2.- Establecer la correlación de Interleucina 6 frente a reactantes de fase
3
aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C
reactiva (PCR), como marcador de actividad en pacientes con artritis
reumatoidea.
3.- Correlacionar el comportamiento que presentan los niveles séricos de
Interleucina-6 con las Escalas Clinimétricas (DAS28/SDAI) en relación a los
estadios de actividad de la Artritis Reumatoide.
4.- Elaborar un conjunto de recomendaciones que permitan mejorar el
seguimiento de la Artritis Reumatoidea, contribuyendo a elevar la calidad de
atención en los servicios de salud en Ecuador.
1.5 JUSTIFICACION
Los avances científicos alcanzados en la patogenia de la Artritis
Reumatoidea para comprender el estado inflamatorio persistente le han
otorgado un papel principal a la interleucina – 6 en su génesis; a partir de lo
cual, se replanteó criterios diagnósticos y de manejo de la enfermedad,
desarrollándose avances en terapéutica tales como: medicamentos
modificadores de la respuesta biológica, orientados a evitar el desarrollo de
manifestaciones crónicas responsables de la elevada morbilidad y sus costos
asociados a cirugías, artroplastias, hospitalizaciones, evitando el deterioro de
la calidad de vida y la mortalidad prematura.
(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) describieron
como métodos de seguimiento de la actividad de la enfermedad a la
determinación de los reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación
globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR); así como, las escalas
clinimétricas combinadas (DAS-28 / SDAI), de su cálculo se obtienen
medidas de respuesta al tratamiento. Su valor en el tiempo da un subrogado
de la carga de inflamación a la cual el paciente ha estado expuesto en el
tiempo.
4
El presente trabajo de investigación pretende validar un método para
seguimiento que permita identificar en el paciente la actividad de la Artritis
Reumatoidea acorde a los trabajos de (MADHOK, CRILLY, WATSON, &
CAPELL, 1993) y (ROBAK, GLADALSKA, STEPIEN, & ROBAK, 1998) donde
se describe una correlación positiva entre estadios de la actividad de la
enfermedad y niveles séricos de Interleucina 6.
No se disponen en el país de estudios que aporten datos sobre el papel que
la interleucina-6 desempeña en la génesis y seguimiento de la Artritis
Reumatoidea tomando en cuenta que la prevalencia en América Latina es del
0,5% (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004) COPCORD; es necesario
generar valoraciones cada vez más objetivas acorde a las pruebas de
laboratorio disponibles logrando superioridad con respecto a los índices
combinados descritos siendo la determinación de Interleucina 6 una medida
costo y tiempo efectiva ya que se reduciría el tiempo de Consulta Médica
ocupado para la determinación de la actividad con el mismo valor económico
que las determinaciones de reactantes de fase aguda realizadas en la
actualidad mejorando así la calidad de evaluación de la enfermedad,
contribuyendo indirectamente con la mejora en la calidad de vida que
presentan las/os pacientes con artritis reumatoidea.
5
CAPITULO II
MARCO TEÓRICO
(ALETAHA & NEOGI, 2010) Sostiene que "Artritis Reumatoide es una
enfermedad inflamatoria crónica autoinmune, con manifestaciones
sistémicas, caracterizada por inflamación y dolor articular así como
destrucción del cartílago articular provocando daño articular, que conduce a
gran invalidez y mortalidad prematura".
Datos de la incidencia y prevalencia de Artritis Reumatoide en la región son
escasos, citando datos del Programa de Control de Enfermedades
Reumáticas orientado en la Comunidad (COPCORD, 2004), a partir de un
estudio cruzado seccional de 3038 personas se estimó que el rango de
prevalencia en personas mayores de 16 años es del 0,5% siendo más
frecuente en mujeres. (CARDIEL & ROJAS-SERRANO, 2002) estimaron "un
rango de prevalencia en la ciudad de México del 0,3% para personas
mayores de 18 años, por lo que, basados en dichos datos podría ser
estimado un rango de prevalencia para Latinoamérica del 0,4% dependiente
de la variabilidad genética" (LATIN AMERICAN RHEUMATOLOGY
ASSOCIATIONS OF THE PAN-AMERICAN LEAGUE OF ASSOCIATIONS
FOR RHEUMATOLOGY (PANLAR) AND THE GRUPO LATINOAMERICANO
DE ESTUDIO DE ARTRITIS REUMATOIDE (GLADAR), 2006).
2.1 FISIOPATOLOGIA
(HASHIZUME & MIHARA, 2011) describen que aunque la etiología de la
Artritis Reumatoide no está completamente entendida, se ha demostrado
que la Interleucina - 6 juega un papel crucial en su patogénesis, definiéndola
6
como una citocina multifuncional con actividad biológica que regula la
respuesta inmune, inflamación y hematopoyesis así como también estimula
la actividad secretora hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal incrementando
los niveles de cortisol y hormona adrenocorticotropa. La interleucina - 6
posee algunas propiedades proinflamatorias entre las cuales se encuentra el
ser estimulante para la producción de citocinas; asi como de moléculas de
adhesión en los linfocitos, induciendo la producción de proteínas de fase
aguda en los hepatocitos e incrementar el conteo de neutrófilos en sangre
periférica.
2.1.1 Interleucina - 6 y Transducción de Señales
La actividad biológica de la Interleucina - 6 depende de 2 mecanismos que
permiten la internalización a la célula de las señales emitidas por esta
citocina.
1) La formación de un complejo compuesto por su receptor específico
ligado a la membrana (m IL-6 R), Interleucina-6 y su proteína
transductora de señal ligada a la membrana (mgp-130)
2) Por otro lado su receptor soluble (sIL-6R) carente de su porción
intracitoplasmática (producido por clivaje enzimático de m IL-6R o por
empalme alternativo), puede ligarse a la IL-6 y a su proteína
transductora de señal (mgp-130) a nivel de la membrana celular, una
vez establecido el complejo.
Existen 2 tipos de proteínas transductoras de señal gp-130, la ligada a la
membrana (mgp-130) expresada de forma permanente en el organismo y la
soluble (sgp-130) disponible en altas concentraciones en la sangre,
teóricamente los complejos IL-6/ s IL-6R podrían estimular la mayor parte de
células del organismo; sin embargo, la regulación de su activación depende
de la unión a la proteína soluble (sgp-130), impidiendo acoplarse al complejo
con la proteína transductora de señal ligada a la membrana (mgp-130)
considerando a sgp-130 un inhibidor natural de las señales de IL-6.
7
Adicionalmente se debe mencionar que los hepatocitos sintetizan una mayor
proporción de proteínas gp-130 que m IL-6R, demostrando que la
internalización de señales a partir de la formación de complejos (IL-6/sIL-6R)
es más efectivo en los hepatocitos que la presencia sola de IL-6
(HASHIZUME & MIHARA, 2011)(Hashizume y Mihara, 2011, págs. 1-3).
(LEGENDRE, DUDHIA, PUJOL, & BOGDANOWICZ, 2003), citado en
(ALVAREZ, 2009) describe que el tipo de señal que transmite gp 130 es de
fosforilación de una proteína intracelular llamada JAK (Jano cinasa), que a su
vez fosforila a STAT-3 (transductor de señal y activador de transcripción), un
factor de transcripción capaz de trasladarse al núcleo y activar la expresión
de sus genes diana (factores de transcripción o proteínas efectoras
generalmente relacionadas con la respuesta inmunitaria e inflamatoria local o
sistémica) (pág 35). (YOSHIDA & TANAKA, 2014) mencionan que los
hallazgos descritos son el objetivo principal de los nuevos tratamientos
encaminados a impedir la potenciación de la respuesta inflamatoria.
2.1.2 Complejo IL-6/sIL-6R en pacientes con Artritis Reumatoidea
(HASHIZUME & MIHARA, 2011) documentaron una producción
incrementada de Interleucina-6 en líquido sinovial y en sangre de pacientes
con Artritis Reumatoidea, siendo posible correlacionar sus niveles con la
actividad de la enfermedad; sin embargo, se ha demostrado que las
concentraciones de sIL-6R son similares en individuos sanos que en
pacientes portadores de Artritis Reumatoidea, a excepción del líquido sinovial
donde se considera que sus altas concentraciones están mediadas por la
presencia de células inflamatorias como monocitos y linfocitos.
2.1.3 Papel de la Interleucina-6 en la Sinovitis
(HASHIZUME & MIHARA, 2011) consideran que los cambios en el líquido
sinovial están dados por infiltración de células inflamatorias,
neovascularización y la hiperplasia de los sinoviocitos generando un pannus
(formación de tejido conjuntivo vascular de carácter inflamatorio-reactivo). La
8
neovascularización se considera involucrada en el desarrollo y
mantenimiento de la sinovitis debido a que permiten infiltración de células
inflamatorias y el crecimiento de sinoviocitos. El más importante factor de
actividad angiogénica presente en la Artritis Reumatoide se considera al
Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF), ya que niveles elevados
se han correlacionado con actividad de la enfermedad siendo este el
responsable de la formación del pannus.
(ALVAREZ, 2009) describe que la presencia de la Interleucina 6 agrava la
reacción local inflamatoria al aumentar la infiltración de células inflamatorias,
ya que estimula la producción de mediadores tales como MCP-1 (proteína 1
quimiotáctica para monocitos), e Interleucina 8 por parte de las células
endoteliales, monocitos; así como, fibroblastos, sinoviocitos (RA-FLS) y
moléculas que inducen adhesión de los monocitos a las células endoteliales
como ICAM-1.
Las células fibroblásticas sinoviales producen grandes cantidades de IL-6
cuando son estimuladas por citocinas inflamatorias como IL-1, TNF alfa e IL-
17, lo que a su vez aumenta la proliferación de células fibroblásticas
sinoviales en presencia de sIL-6R.
2.1.4 Interleucina-6 y daño articular.
Para (HASHIZUME & MIHARA, 2011) la destrucción articular irreversible es
una de las principales características de la Artritis Reumatoidea, postulado
como su mecanismo patogénico se encuentra la activación de los
osteoclastos en presencia de las citocinas inflamatorias generando erosión
ósea local, los mismos que han sido aislados del líquido sinovial en zonas de
destrucción de cartílago. Su mecanismo se resume:
a) La osteoclastogénesis se desencadena a partir de la expresión de
NFkB (RANK) y su ligando RANKL, inducido por el complejo IL-6/sIL-
6R en las células fibroblásticas sinoviales (RA-FLS) y en los
osteoclastos.
9
b) TNF alfa e IL-17 no inducen expresión de RANKL, aunque si lo hacen
en presencia de sIL-6R; además de estimular el crecimiento celular y
la producción de IL-6.
c) El complejo IL-6/sIL-6R induce resorción ósea por disminución de la
actividad de los inhibidores osteoclásticos.
La inhibición de la expresión de RANKL/RANK en pacientes con Artritis
Reumatoide ha detenido la progresión de la erosión ósea pero no ha
mejorado la pérdida de espacio interarticular; por lo cual, la degeneración del
cartílago se debe a las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y a una
desintegrina y metaloproteinasa con actividad trombospondina-like
(ADAMTSs). IL-6 induce la síntesis de MMP-1, MMP-3 y MMP-13 por los
condrocitos y sinoviocitos, el complejo IL-6/sIL-6R induce la producción de
inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs), demostrándose que
juega un papel importante en la renovación de la matriz extracelular.
2.1.5 Interleucina 6 y autoinmunidad
(ALVAREZ, 2009) no hay duda que los linfocitos T juegan un papel
fundamental en el desarrollo de la Artritis Reumatoide, los linfocitos T CD4
helper han sido clasificados como Th1, Th2 de acuerdo al tipo de citocinas
que producen, recientemente se ha reconocido una clase adicional Th17
encargada de producir IL-17 que revelaria tener implicaciones en la patología
autoinmune. De forma experimental se ha demostrado que la coestimulación
IL-6 y TGF B es esencial para la diferenciación de células Th17 a partir de
linfocitos T CD4 naive, siendo su rol controversial aún en Artritis
Reumatoidea.
Además ésta enfermedad se caracteriza por un incremento en los títulos de
IgM e IgG de Factor Reumatoideo y presencia de anticuerpos contra el
péptido citrulinado tanto en suero como en líquido sinovial, demostrando que
la actividad incrementada de los linfocitos B tiene relación con la inflamación
sinovial y el daño articular.
10
IL-6 fue identificada originalmente como un factor de diferenciación a través
de su acción sobre los plasmablastos hacia linfocitos B, lo que juega un rol
importante en el desarrollo de células plasmáticas productoras de
anticuerpos, recientemente se ha demostrado un mecanismo indirecto de
interacción entre los linfocitos T CD4 helper y los linfocitos B vía producción
de IL-21, que estimula mayor producción de anticuerpos. (Hashizume y
Mihara, 2011, págs. 3-5)
Los pacientes con artritis reumatoide refieren dolor articular, inflamación y
rigidez que mejoran con el progreso de la mañana. Ésta variación circadiana
en signos y síntomas tiene relación con el eje Hipotálamo-pituitario-adrenal
(HPA) en el que se implica variaciones de los niveles de cortisol.
Determinaciones secuenciales en 24 horas sugieren que el eje HPA es
incapaz de mantener niveles constantes de glucocorticoides capaces de
combatir la inflamación articular. Se ha descrito que la IL-6 estimula
dramáticamente el eje HPA, la variación de IL-6 en Artritis Reumatoidea
reportada cuando fue medida cada 3 horas en las 24 horas en pacientes de
diagnóstico reciente, se determinó picos de secreción de IL-6 antes del
cortisol con un promedio 183 min llegando a un nivel máximo de secreción
de IL-6 de 42 minutos antes del nivel máximo de cortisol (PERRY & KIRWAN,
2009), págs. 63-66).
2.2 DIAGNOSTICO
(ALETAHA & NEOGI, 2010) citada en (SOCIEDAD ECUATORIANA DE
REUMATOLOGIA, 2010) manifiesta que la artritis puede presentarse en
todas las edades desde la niñez y adolescencia (Artritis Idiopática Juvenil), la
juventud, edad media y en la vejez, en la que debemos distinguirla
principalmente de la osteoartrosis. La edad más frecuente de aparición es
entre los 45 - 50 años (ALARCON & MOLINA, 2007). Su curso es variable
siendo en el primer episodio de poliartritis con un período de remisión,
11
pudiendo aparecer después un nuevo cuadro en el que ya no desaparece la
enfermedad (ALETAHA & NEOGI, 2010), pág 2571.
Dentro del cuadro clínico hay datos importantes que sugieren su diagnóstico:
Artritis periférica simétrica con afectación de metacarpofalángicas (MCF),
interfalángicas proximales (IFP), carpos, metatarsofalángicas (MTF). Es muy
característica la mano con aumento de volumen MCF y con hipotrofia de
músculos interóseos.
Rigidez matutina, especialmente en manos que es un signo indirecto
de inflamación, sobre todo si dura más de una hora.
Dolor con predominio en el reposo y mejoría con la actividad
(ALETAHA & NEOGI, 2010), pág 2571.
2.3 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
Es importante reconocer que los recientes criterios emitidos por
EULAR/ACR, 2010 son de clasificación, no de diagnóstico y su objetivo es
poder discriminar de forma estandarizada en una población de pacientes con
sinovitis indiferenciada, aquellos con mayor probabilidad para desarrollar
Artritis Reumatoide erosiva y persistente, para ser incluídos en ensayos
clínicos u otros estudios que necesiten criterios uniformes.
Un paciente será clasificado de Artritis Reumatoidea si la suma de criterios
es igual o superior a 6
12
Tabla 1: Nuevos Criterios de Clasificación para Artritis Reumatoidea ACR/EULAR 2010
CRITERIO PUNTUACION
AFECTACION ARTICULAR 1 Articulación grande afectada
0
2-10 Articulaciones grandes afectadas 1 1-3 Articulaciones pequeñas afectadas 2 4-10 Articulaciones pequeñas afectadas 3 >10 Articulaciones pequeñas afectadas 5
SEROLOGÍA
FR y ACPA negativos 0 FR y/o ACPA positivo bajo (< 3 VN) 2 FR y/o ACPA positivo alto (> 3 VN)
3
REACTANTES DE FASE AGUDA
VSG y/o PCR normales 0 VSG y/o PCR elevadas
1
DURACION <6 semanas 0 >6 semanas 1
ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Tomado de (ALETAHA, RheumatoidArthritisClassificationCriteria2010) .
2.4 EXAMENES DE LABORATORIO
(ALARCON & MOLINA, 2007) refieren que los estudios de laboratorio son un
apoyo para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de la enfermedad.
(GONZALEZ & MOLINA, 2010) la velocidad de sedimentación globular (VSG)
se define como la velocidad expresada en milímetros, con la que los
eritrocitos se precipitan en una hora en una muestra de sangre no coagulada,
se considera una medida indirecta de la concentración de las proteínas de
fase aguda, se debe determinar por el método de Westergren con lectura a
los 60 minutos, recientemente se ha implementado un método rápido
13
automatizado que determina la luz del sedimento eritrocitario por la técnica
de fotometría cinética capilar, con medición de rayo láser.
(GONZALEZ B. , 2000) la VSG aumenta como respuesta a un estímulo
inflamatorio entre 24-48 horas después de dicho estímulo y puede
persistir elevada durante semanas después del mismo, por lo cual refleja la
actividad inflamatoria de las últimas semanas, adicionalmente los valores de
la VSG pueden verse afectados por la edad, el sexo, los niveles de
inmunoglobulinas, los niveles del fibrinógeno, la presencia de síndrome
de Sjögren, el tamaño y forma de los eritrocitos, entre otras. Se considera la
prueba tamiz en diferentes entidades inflamatorias; es útil para diferenciar los
procesos inflamatorios de los no inflamatorios y, en unión de la PCR, para
evaluar la extensión y gravedad de la inflamación, hacer el seguimiento y
determinar el pronóstico en pacientes con Artritis Reumatoide,
ocasionalmente se ha reportado que un 5% de pacientes seropositivos
presentan valores normales.
(GONZALEZ & MOLINA, 2010) Proteína C reactiva (PCR), es una
proteína de fase aguda producida por el hígado, su función reside en la
modulación de la respuesta inflamatoria; experimentos in vitro e in vivo han
demostrado que la función de ésta proteína se relaciona con la habilidad de
unir patógenos microbianos y células apoptóticas del huésped, e iniciar su
eliminación por reclutamiento del sistema del complemento y células
fagocíticas. Constituye una medición más directa de la actividad
inflamatoria de cualquier tipo, es más sensible que la VSG a la actividad
inflamatoria reciente y sus valores reflejan un periodo de tiempo de
inflamación más corto que la VSG. La PCR se afecta por el sexo, la edad,
adiposidad, la segunda mitad del embarazo y los anticonceptivos orales
(ACO).
Este marcador de fase aguda ha demostrado buena correlación con la
actividad de la enfermedad (GREEN, y otros, 1999) y con daño radiológico a
5 años; al controlar los niveles de PCR del paciente se disminuye la
14
velocidad del daño articular y mejora el pronóstico funcional del paciente
(ALARCON & MOLINA, 2007), págs. 195-196.
PCR y VSG son exámenes inespecíficos que marcan actividad inflamatoria y
que son de utilidad en la evaluación y seguimiento de la AR.
2.5 MEDIDAS DE EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
(SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO,
2008): Las medidas de evaluación en Artritis Reumatoide (AR) comprenden:
la actividad de la enfermedad, la capacidad funcional, el daño estructural y la
calidad de vida. El recuento articular es la medida clínica cuantitativa más
específica para evaluar y monitorear el estado de los pacientes con AR. Esto
incluye el recuento de articulaciones dolorosas a la presión o movimiento y
articulaciones tumefactas, aquellas que presentan inflamación del tejido
celular subcutáneo y/o derrame articular. Para palpar correctamente las
articulaciones de los dedos se utiliza "la regla del pulgar" que consiste en
hacer presión entre los dedos índice y pulgar lo necesario para lograr que el
lecho ungueal del evaluador se torne pálido.
Los componentes de evaluación de la actividad de la enfermedad
comprenden:
Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas
Evaluación de la intensidad del dolor (Escala Visual Análoga EVA)
Evaluación del estado global de la enfermedad (médico y paciente)
Reactantes de Fase Aguda (VSG y PCR)
Cuestionarios de autoevaluación de actividad (RADAR, RADAI)
Índices compuestos: DAS, DAS-28, SDAI, CDAI, IAS
Criterios de Respuesta: ACR, EULAR
15
2.6 ESCALAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
Son una medida simple objetiva y validada de la actividad de la
enfermedad, requiere de personal entrenado para realizar conteo articular,
de su cálculo se obtienen medidas de respuesta al tratamiento. Su valor en el
tiempo da un subrogado de la carga de inflamación a la cual el paciente ha
estado expuesto en el tiempo. Se utilizan fórmulas matemáticas complejas,
su cálculo consume aproximadamente un minuto.
2.6.1 DAS-28
(SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO,
2008): El DAS 28 es una herramienta clásica de clinimetría derivada del
DAS (del inglés disease activity score), desarrollada para evaluar la actividad
del proceso inflamatorio de la artritis reumatoidea y que se correlaciona
fuertemente con la valoración global del estado de salud realizada por el
médico, la cual es considerada como la medición individual que mejor se
correlaciona con el estado de salud del paciente.
Se obtiene a partir del cómputo matemático de 3 o 4 variables clínicas que
al ser combinadas de forma ponderada, producen un valor dentro de una
escala de actividad, que facilita la interpretación de las mediciones
realizadas en el paciente, y la magnitud del cambio producido en el mismo
en mediciones consecutivas, de forma objetiva.
El DAS 28 es útil tanto en investigación como en la práctica clínica, en la
primera es capaz de diferenciar el grupo de tratamiento del grupo control,
sirve como medida de la actividad en estudios epidemiológicos y se ha
utilizado como objetivo en estudios terapéuticos.
Por su parte el DAS 28 puede utilizarse para evaluar de forma
objetiva la respuesta del paciente al tratamiento en la práctica clínica,
permite la identificación de reactivaciones de la enfermedad y se ha utilizado
para monitorizar tratamientos con drogas antirreumáticas sintéticas y
biológicas.
16
Existen diferentes escalas de medición, el DAS 28 es una de la más
sensibles y fáciles de usar e interpretar, tiene 4 posibles fórmulas y
los resultados de las mismas no son intercambiables.
2.6.1.1 Variables del DAS28.
Las variables con las cuales se calcula el DAS28 son:
El conteo articular formal, realizado por personal entrenado del número de
articulaciones inflamadas y del número de articulaciones dolorosas entre 28
áreas articulares seleccionadas (interfalángicas proximales,
metacarpofalángicas, muñecas, codos, hombros y rodillas). Un marcador
inflamatorio reciente (de la última semana) ya sea la velocidad de
sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR) y la valoración
global que da el paciente de su estado de salud en una escala análoga visual
(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011).
Para el cálculo del DAS28 existen diferentes fórmulas (Tabla No2), las
cuales varían en el número de variables evaluadas y en el marcador
inflamatorio seleccionado para realizar el cálculo (VSG o PCR). Las
diferentes fórmulas del DAS28 han sido validadas y han probado su
capacidad para medir la intensidad del proceso inflamatorio de la artritis
reumatoidea, más los resultados obtenidos por las diferentes fórmulas
difieren y no existe un consenso acerca de cuál de las versiones del DAS se
debe utilizar y si éstas pueden utilizarse de forma intercambiable. Lo
anteriormente expuesto, si no es tenido en cuenta por el clínico o el
investigador que utiliza el índice, puede llevar a producir confusiones;
además de un uso no estandarizado de las diferentes fórmulas y una
interpretación inadecuada de sus resultados en la práctica diaria ó en el área
de la investigación. (SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER
& MARENGO, 2008) págs. 5-17).
17
Tabla 2: Fórmulas para calcular DAS-28
Marc
ador
inflam
ato
rio
Con valoración del estado de salud por el paciente (4 variables)
Sin valoración del estado de salud por el paciente (3variables)
VSG 𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 ∗ √𝑇𝐴𝐼 + 0.28 ∗ √𝑇𝐴𝐷 + 0.014
∗ 𝑆𝐺 + 0.70 ∗ 𝑙𝑛(𝑉𝑆𝐺)
𝐷𝐴𝑆28 = [0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷)+ 0.70 ∗ 𝑙𝑛(𝑉𝑆𝐺)] ∗ 1.08+ 0.16
PCR 𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷)
+ 0.014 ∗ 𝑆𝐺 + 0.36∗ 𝑙𝑛(𝑃𝐶𝑅 + 1) + 0.96
𝐷𝐴𝑆28 = [0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷)+ 0.36 ∗ 𝑙𝑛(𝑃𝐶𝑅 + 1)]∗ 1.10 + 1.15
VSG (velocidad de sedimentación globular en mm/hora.); PCR (proteína C reactiva en m g/litro); TAI (Total de Articulaciones Inflamadas de 0 a 28); TAD (Total de Articulaciones Dolorosas de 0 a 28); El estado general de salud SG (Salud General) de 0 a 100. (Tomado de MADSEN Or, Is DAS28-CRP with three and four variables interchangeable in individual patients selected for biological treatment in daily clinical practice? 2011)
Ahora al comparar ambos marcadores inflamatorios, la PCR podría ser un
mejor marcador para el cálculo del DAS28 al ser más sensible al proceso
inflamatorio, tener menos factores que puedan modificar el resultado del
marcador. Adicionalmente se ha sugerido que el DAS 28 PCR es más preciso
que el DAS28 para evaluar la actividad inflamatoria de la enfermedad
(ANDERSON J. K., ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011).
En cuanto a los resultados del DAS 28 con o sin PCR, podemos ver que en
total existe un 82,4% de acuerdo al calificar a los pacientes según los
resultados de cada una de las formulas, dentro de los criterios de respuesta
del EULAR, y la eficacia relativa de ambas pruebas es similar. Cuando existe
desacuerdo entre el DAS28 y el DAS28 PCR este último suele dar puntajes
más bajos. Siendo usualmente la discrepancia entre los resultados de las
dos fórmulas, de magnitud moderada 0.34 (IC95% 0.30-0.38). Por lo cual el
paciente puede ser clasificado dentro de una categoría de EULAR,
equivalente ó una de mayor respuesta al tratamiento y a menor grado de
actividad, sobrestimando la respuesta al tratamiento y subestimar el grado de
actividad de la enfermedad. Esto podría deberse a que la PCR tiene una
18
menor cantidad de variables que influyen en su resultado al compararla
con la VSG.
Al evaluar el DAS28 VSG versus el DAS 28 PCR con las categorías
de respuestas del EULAR, se encontró que las diferencias entre la
clasificación de dichas pruebas del nivel de actividad de la enfermedad, se
presentaban principalmente en pacientes clasificados con actividad leve a
moderada y con respuesta de moderada a buena. Así mismo la capacidad
del DAS 28 y del DAS28 PCR para pronosticar cambios en la terapia de un
paciente por su reumatólogo es similar DAS28 (sensibilidad 87%,
especificidad 70%) y DAS28PCR (sensibilidad 86%, especificidad 78%).
Aun así dadas las diferencias en la clasificación categórica de los pacientes y
que ambas formas de calcular el DAS28 han demostrado ser válidas y ante
la ausencia de un marcador de oro en la actividad de la Artritis Reumatoidea.
Así mismo se ha propuesto ajustar los resultados de la fórmula del DAS28
PCR para obtener valores similares a los DAS28, con la siguiente fórmula:
𝑫𝑨𝑺𝟐𝟖 = (𝟏. 𝟎𝟏 ∗ 𝑫𝑨𝑺𝟐𝟖 𝑷𝑪𝑹 + 𝟎. 𝟓𝟗𝟎)
Finalmente el DAS 28 y DAS 28 PCR de 3 variables subestiman
ligeramente la actividad de la enfermedad, con respecto al DAS28 y
DAS28PCR de 4 variables, por lo cual no se debería utilizar los DAS28 de 3
y 4 variables de forma intercambiable (MADSEN, 2011).
Tabla 3: Grado de Actividad según escala DAS-28
CATEGORIA RANGO
ACTIVIDAD ALTA >5,1
ACTIVIDAD MEDIANA >3,2 y < 5,1
ACTIVIDAD BAJA <3,2 y > 2,6
REMISIÓN <2,6
(Tomado de MADSEN Or, Is DAS28-CRP with three and four variables interchangeable in
individual patients selected for biological treatment in daily clinical practice? 2011)
19
2.6.2 SDAI (SimplifiedDiseaseActivityIndex)
(SOKKA & PINKUS, 2005) Citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO,
2008): Es un índice de clinimetria simplificado que no requiere de cálculos
matemáticos complejos, surgió de la necesidad de una herramienta sencilla y
precisa, para utilizar en la consulta reumatológica. Su valor es fácil de
calcular y se obtiene a través de la suma de las siguientes variables:
1) Conteo articular formal realizado por el médico, incluyendo el número de
articulaciones inflamadas y el número de articulaciones dolorosas entre las
28áreas articulares a evaluar (interfalángicas proximales,
metacarpofalángicas, muñecas, codos, hombros y rodillas).
2) Valoración global del estado de salud evaluada por el médico de 0 a 10.
3) Valoración global del estado de salud evaluada por el paciente de 0 a 10.
4) PCR en mg/dl.
𝐒𝐃𝐀𝐈 = 𝐍𝐀𝐃𝟐𝟖 + 𝐍𝐀𝐈𝟐𝟖 + 𝐕𝐆𝐏 + 𝐕𝐌𝐀𝐄 + 𝐏𝐂𝐑
(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) De esta suma
se obtiene una escala de actividad cuyos valores oscilan entre 0,1 y 86, en la
que existen puntos de corte para las diferentes categorías de actividad de la
enfermedad, incluyendo el estado de remisión.
Tabla 4: Grado de Actividad según escala SDAI
CATEGORIA RANGO
ACTIVIDAD ALTA >26
ACTIVIDAD MEDIANA >11 y <26
ACTIVIDAD BAJA >3,3 y < 11
REMISIÓN <3,3
(Tomado de GONZALEZ B H. Instrumentos de medición en Artritis Reumatoide,2000)
20
Respecto al punto de corte de remisión del SDAI, este es considerado
como estricto en su clasificación.
El SDAI es útil tanto en la práctica clínica como en la investigación, tanto en
ensayos clínicos como en el seguimiento de los pacientes en la práctica
clínica, donde es capaz de detectar cambios en el nivel de actividad de la
enfermedad. Tienen buena correlación con el DAS28 los niveles de
respuesta del ACR y el CDAI, con la decisión del reumatólogo de hacer
modificaciones en la terapia del paciente, (sensibilidad del 90% y una
especificidad del 86%), siendo su capacidad discriminativa en este
aspecto superior a la del DAS28 y DAS28 PCR y con la progresión del daño
articular evaluado por radiología (SOKKA & PINKUS, 2005), págs. 5-7.
2.6.3 Criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR)
Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el recuento de articulaciones
dolorosas e inflamadas y en al menos 3 de los siguientes: PCR, VSG, escala
visual analógica (EVA) de la actividad por el médico, EVA de la actividad por
el paciente, EVA del dolor y test de capacidad física
ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%
Criterios ACR
Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos
Ausencia de cansancio
Ausencia de dolor articular
Ausencia de dolor articular a la exploración
Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis
VSG normal
La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad.
21
2.7 TRATAMIENTO
Alarcón, Molina. (2007) plantean de manera global, que el tratamiento incluye
aspectos farmacológicos y no farmacológicos, con la participación activa de
un grupo multidisciplinario liderado por el médico reumatólogo. Las metas
terapéuticas son la desaparición de la inflamación para evitar la destrucción
articular y preservar la función, la productividad y la independencia del
paciente.
2.7.1 Glucocorticoides
Se recomiendan los glucocorticoides como tratamiento sintomático inicial en
los pacientes con actividad leve a moderada, después de una terapia
adecuada con AINES, durante dos o tres semanas. Se utilizan también en
casos de enfermedad poliarticular severa, durante la "ventana" de inicio de
acción de los fármacos modificadores de la enfermedad, después de lo cual
se deberían retirar gradualmente.
Este último esquema es el más aceptado y se denomina "terapia puente" con
esteroides. Un enfoque para los pacientes con artritis inflamatoria muy
temprana (menos de 12 semanas de síntomas) se puede dar una sola dosis
de corticosteroides, para proporcionar una rápida mejora de los síntomas y
demostrar la reversibilidad de la enfermedad.
2.7.2 Terapia con drogas modificadoras de la Artritis Reumatoidea (FARME)
La terapia con los fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) ofrece
el mejor potencial para cumplir con las metas terapéuticas y se asocia con
reducción de la morbilidad y la mortalidad. Su uso está recomendado en el
paciente con diagnóstico establecido, lo más temprano posible, antes de la
aparición de cambios erosivos.
El inicio de los FARME no debe demorar más de tres meses en pacientes
con factores de mal pronóstico (alto riesgo), o en aquéllos con signos de
actividad persistente a pesar del tratamiento antiinflamatorio,
22
independientemente de la presencia del Factor Reumatoide.
Los pacientes con riesgo de desarrollar artritis erosiva y/o persistente se
debe iniciar el tratamiento con FARMEs lo más pronto posible, incluso si no
cumplen aún los criterios establecidos para enfermedades inflamatorias
articulares. Hay pruebas sólidas de que los pacientes con poliartritis de
reciente comienzo que reciben FARME tienen mejores resultados en cuanto
a la progresión radiográfica, la función y la capacidad de trabajo, que en
quienes el tratamiento se retrasa unos meses.
Los FARMEs tienen un efecto sobre el proceso de la enfermedad en cuestión
de semanas a meses. El metotrexato,sulfasalazina y la leflunomida son los
medicamentos ampliamente utilizados debido a que han demostrado mejorar
los resultados clínicos y demorar la progresión radiológica. Otros agentes de
uso común son azatioprina, sales de oro y la ciclosporina.
A pesar del tratamiento precoz, el daño estructural importante todavía puede
ocurrir en algunos pacientes con artritis reumatoide temprana tratados con
FARMEs. En ocasiones para optimizar el control de la enfermedad se
pueden utilizar combinaciones de dos o tres FARMEs, especialmente en
aquellos pacientes con respuesta parcial o incompleta a la monoterapia, o en
quienes la enfermedad se ha tornado previamente refractaria. Diferentes
estudios clínicos han mostrado resultados alentadores con un claro
incremento de la eficacia y un aceptable perfil de toxicidad, cuando se
utilizan combinaciones como la de hidroxicloroquina, metotrexate y
sulfasalazina.
2.7.3 Terapia Biológica
El tratamiento con biológicos, particularmente con anticuerpo monoclonal
inhibidor del receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6,
inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos
contra los linfocitos B en AR, han generado una mejoría sustancial en
pacientes que no responden óptimamente a la terapia convencional (Alarcón
y Molina, 2007, págs. 496-9).
23
Shimamoto y Tomoki (2013) concluye: Aunque los principales objetivos de
intervención terapeútica son la IL-6 y el TNF alfa, el tratamiento con
Tocilizumab (anticuerpo monoclonal humano contra los receptores de IL-6)
ha demostrado ser superior con respecto a Infliximab (anticuerpo monoclonal
quimérico humano derivado de ratón contra TNF alfa), evidenciado a través
del monitoreo de niveles de TNF alfa e IL-6 pre y post-tratamiento.
2.8 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACIÓN:
Los procedimientos a continuación descritos fueron realizados en el
Laboratorio del Hospital Carlos Andrade Marín, mismo que dispone de altos
estándares de calidad para procesamiento de muestras y generación de
resultados (ANEXO B).
2.8.1 Velocidad de sedimentación globular
Método: Procedimiento automatizado para velocidad de sedimentación
globular
Máquina: Eleclab
Tubo de Recolección: Tubo de tapa negra que incluye citrato de sodio 3,8%
Volumen a recolectar: 1,8 ml (exacto) de sangre total debido a que la dilución
ideal para el procedimiento es 1:4 anticoagulante/sangre.
Procedimiento: Posterior a la extracción de sangre total a través de
vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 1,8 ml, dejar a 90 grados en
reposo por 30 minutos; posterior a lo cual se mezcla la muestra llevando el
tubo a 90 grados, permitiendo que baje la sangre del fondo del tubo por 10
ocasiones y colocarlo en el canal de lectura previo encendido de la máquina,
esperar 30 minutos adicionales para la lectura de resultado, el mismo que se
ingresa de manera manual en el sistema DATALAB.
Temperatura de Conservación de la muestra:4 horas a temperatura 37
Centígrados, y 8 horas en refrigeración entre 2 - 8 Centígrados.
Rango de Referencia: 0 - 20 mm/hora
24
2.8.2 Proteina C reactiva ultrasensible
Método: Nefelometria
Máquina: IMMAGE (Equipo Automatizado)
Tubo de Recolección:Tubo de tapa roja sin anticoagulante
Volumen a recolectar:5 ml de sangre total ó 0,5 cc de suero.
Procedimiento:Posterior a la extracción de sangre total a través de
vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 5 ml, se procede a
centrifugar dentro de las primeras horas a 3500 rpm por 15 minutos,
posteriormente se colocará las muestras en las 9 posiciones de los racks;
colocar los racks con las muestras en el equipo IMMAGE, donde el equipo de
manera automatizada localiza la muestra y la empieza a pipetear y procesar
en un tiempo aproximado 20 minutos, resultados transmitidos de manera
automática al sistema DATALAB.
Temperatura de Conservación de la muestra: La muestra en refrigeración
entre 3 a -5 Centígrados tiene una validez de 1 semana y en congelación a -
5 Centigrados dura 1 mes.
Rango de Referencia:0,00 - 1,10 mg/dl
2.8.3 Interleucina - 6
Método: Quimioluminiscencia
Máquina: Immulite 2000 Siemens
Tubo de Recolección: Tubo de tapa roja sin anticoagulante
Volumen a recolectar: 5 ml de sangre total ó 0,5 cc de suero.
Procedimiento: Posterior a la extracción de sangre total a través de
vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 5 ml, se procede a
centrifugar dentro de las primeras horas a 3500 rpm por 15 minutos, posterior
a lo cual ocupando kit IMMULITE 2000 IL-6 (SIEMENS HEALTHCARE) se
colocará en las 15 posiciones de los 6 racks; colocar los racks con las
muestras en el equipo Immulite 2000, donde el equipo de manera
automatizada localiza la muestra y la empieza a pipetear y procesar en un
tiempo aproximado 30 minutos a 1 hora, los resultados son transmitidos de
25
manera automática al sistema DATALAB.
Temperatura de Conservación de la muestra: La muestra en refrigeración
entre 3 a -5 Centígrados tiene una validez de 1 semana y en congelación a -
5 centígrados dura 1 mes.
Rango de Referencia:
Siemens Healthcare 0-14 pg/ml
(CALAPAQUI & VILLACÍS, 2010) 6,9 pg/ml
2.8.4 Escalas clinimétricas
2.8.4.1 DAS-28
Valoración clínica que incluye el conteo de articulaciones dolorosas e
inflamadas, una valoración global del paciente, combinado con una
evaluación de laboratorio (velocidad de sedimentación globular en mm/h,
proteína C reactiva en mg/dl)
Tiempo: paciente 10 segundos, examinador 3-5 minutos para valoración de
examen físico encaminado a DAS28 y laboratorio 24 horas para VSG ó PCR
Equipo necesario
Regla para cuantificación del dolor del paciente EVA (Escala Visual Análoga)
Laboratorio para determinación de VSG ó PCR
Calculadora médica para determinar score DAS-28
Sensibilidad y Especificidad: (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, &
MICHAUD, 2011)
VSG/DAS-28: 87% / 70%
PCR/DAS-28: 86% / 78%
2.8.4.2 SDAI
Valoración clínica que incluye el conteo de articulaciones dolorosas e
inflamadas, valoración global de la actividad de la enfermedad en una regla
de 10 cm categorizando a la escala visual análoga y el valor de la proteína C
reactiva en mg/dl
26
Tiempo
Paciente 10 segundos, examinador 2 minutos, laboratorio 24 horas para
determinación PCR.
Equipo necesario
Regla para cuantificación valoración global de la actividad de la enfermedad.
Laboratorio para determinación de PCR
Calculadora médica para determinar score SDAI
Sensibilidad y Especificidad: 90% / 86%.
(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011)
27
CAPITULO III
3.1 MARCO METODOLÓGICO
3.2 DISEÑO.
El presente estudio se estructura bajo un diseño epidemiológico descriptivo
transversal correlacional.
3.3 VARIABLES:
3.3.1 MATRIZ DE VARIABLES
Correlación de IL-6 con: DAS-28 / SDAI Velocidad de Sedimentación Globular (VSG)
Proteína C Reactiva (PCR)
Evaluación Clínica Indicadores Demográficos Tratamiento
Variable Moderadora Pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoide Variable Antecedente
Variable Dependiente
Variable Independiente
Enfermedades concomitantes Hábitos
28
3.3.2 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES
VARIABLE DEFINICION DIMENSION INDICADOR ESCALA
Artritis
Reumatoide
Enfermedad inflamatoria crónica de tipo autoinmune que cumple con los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010.
Criterios de
Clasificación
ACRX/EULARXX 2010
>6 Positivo AR
<6 Negativo AR
SI
NO
Sexo
Conjunto de caracteres sexuales secundarios de pertenecientes a un mismo sexo.
Caracteres
biológicos
fenotípicos
Hombre
Mujer
%
Edad
Número de años de vida de una persona desde el nacimiento hasta la actualidad.
Edad
Número de Años
18 - 30
31 - 50
51 -65
> 66
%
Actividad de la
Enfermedad
(DAS-28)
Escala de valoración de actividad de la Artritis Reumatoidea basada en el conteo articular, valor de PCRó VSG y evaluación del dolor.
Remisión
Baja
Mediana
Alta
< 2.6 2.7a 3.2 3.3. a 5.6 > 5.6
%
Actividad de la
Enfermedad
(SDAI)
Escala de valoración de la actividad de la Artritis Reumatoidea basada en el conteo articular, valor de PCR, evaluación del dolor por parte del médico y la valoración global de la actividad de la enfermedad por el paciente.
Remisión
Baja
Mediana
Alta
<3.3
>3,3 y < 11
>11 y <26
>26
%
29
PCR xxxxx
Ultrasensible
Reactante de fase aguda inflamatoria obtenido por nefelometría
PCR Ultrasensible 0,00 - 1,10 mg/dl
>1,10 mg/dl
#
VSGxxxx
Reactante de fase aguda inflamatoria obtenido por método Westergren
VSG
0 - 12 mm/hora
>12 mm/hora
#
IL-6
Reactante de fase aguda inflamatoria obtenida porQuimioluminiscencia
IL-6 0 - 14 pg/ml
> 14 pg/ml
#
EVA
Método de evaluación de la intensidad del dolor a lo largo del tiempo en una persona
Leve Moderado Severo Muy severo Máximo
0 – 2 2 – 4 4 – 6 6 – 8 8 - 10
#
Tratamiento
Esquema terapeútico encaminado a detener la progresión de la enfermedad: FARMEsXXX / Medicación Biológica
FARMEs:
Metotrexate
Cloroquina
15-20 mg/semana
200 mg/día
SI
NO
SI
NO
BIOLOGICOS
Adalimumab
Infliximab
40 mg según
protocolo
100 mg según
protocolo
SI
NO
SI
NO
XACR: Colegio Americano de Reumatología; XXEULAR: Liga Europea Contra el Reumatismo; XXXFARME: Fármacos Modificadores de la Enfermedad; XXXXVSG: Velocidad Sedimentación Globular; XXXXX Proteína C Reactiva
3.4 POBLACIÓN Y MUESTRA
Las/os participantes fueron seleccionados de forma aleatoria a medida que
llegaron a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología con diagnóstico
de artritis reumatoidea, y previa información detallada acepten ser parte del
mismo suscribiendo el consentimiento informado. Se aplicarán los criterios de
inclusión y exclusión aprobados.
30
CRITERIOS DE INCLUSION:
Edad>18 años< 90 años
Pacientes diagnosticados de AR de acuerdo a los criterios del ACR/EULAR
2010
Pacientes que acuden a la Consulta Externa del servicio de Reumatología del
Hospital Carlos Andrade Marín (HCAM)
CRITERIOS DE EXCLUSION:
Pacientes con Artritis Seronegativas
Embarazadas
Postquirúrgico mediato
Postinfarto Agudo de Miocardio (Post IAM)
Pacientes que reciben estrógenos, Anticonceptivos orales
Pacientes con diagnóstico Oncológico concomitante
Fiebre de Origen a Determinar
Diabetes
Enfermedad Renal Crónica
Cálculo de la Muestra
El cálculo muestral se hace considerando el tipo de muestreo para universo
finito,variable cualitativa con un nivel de confianza 95% (Z 1,96), nivel
máximo de error del 5%, con una prevalencia de referencia del 0,5%.
La muestra asignada es de 196 pacientes luego de realizada la estimación a
través de la fórmula:
n =N ∗ Z2 ∗ (p ∗ q)
e2 ∗ (N − 1) + Z2
Dónde:
n= muestra
N= Universo 400 personas
Z= 1,96 que corresponde a 95% nivel de confianza
31
p= 0,5 proporción en la población de referencia que se estima tiene la
característica determinada por el estudio
q= 1-p = 0,5 diferencia de la proporción de referencia
e= 0,05 grado de precisión deseada
n= 196, 21, es decir 196 pacientes
3.5 METODOLOGÍA
El presente estudio se realizó con aquellos pacientes con diagnóstico de
Artritis Reumatoide que acudan a la Consulta Externa del Servicio de
Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín durante el año 2013-2014,
a quienes previo una explicación detallada del objetivo de estudio y su
aceptación mediante la firma del formulario de consentimiento informado
(ANEXO A), se les llenó el cuestionario de la hoja de recolección de datos
(ANEXO B), para completar los datos necesarios para el cálculo de escalas
clinimétricas (DAS-28 / SDAI) se tomó de la valoración clínica de la Consulta,
posterior a lo cual se obtuvo una muestra de sangre total para las
determinaciones séricas de Interleucina-6, proteína C reactiva y velocidad de
sedimentación globular, bajo conocimiento y autorización del Laboratorio
Clínico del Hospital Carlos Andrade Marín (ANEXO C).
Los resultados obtenidos de dichos exámenes se extrajeron del sistema de
información médica AS-400 disponible en el Hospital Carlos Andrade Marín,
completando así la hoja de recolección de datos, finalmente todos los datos
fueron recopilados en una hoja electrónica elaborada en formato excel.
El análisis se realizó mediante relaciones univariadas y bivariadas, pruebas
de estadística descriptiva para variables cualitativas y cuantitativas,
estadística inferencial, correlación y determinación. Se consolidó una base
de datos en formato Excel y el procesamiento de variables fue realizado en el
paquete informático SPSS 20, expresando los resultados en tablas, cuadros,
pasteles y diagramas.
32
3.6 CONSIDERACIONES BIOÉTICAS
El presente Protocolo de Estudio previa autorización por el Comité de
Bioética de la Institución se realizó considerando la Declaración de Helsinki
adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial de junio de 1964 y
enmendada por la 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008, y de la
guía de buenas prácticas clínicas (GCP-ICH).
Destacar que los pacientes que formaron parte del estudio iniciaron con la
firma del consentimiento informado, respetando la integridad de los mismos
se guardó absoluta confidencialidad y se veló por la seguridad y la salud de
los pacientes en todo momento.
33
CAPITULO IV
4.1 RESULTADOS
4.1.1 DATOS DEMOGRAFICOS
A continuación se describen las principales características de la población
que participa en el presente estudio de investigación.
El estudio se conformó con 196 pacientes de los cuales el 83,2% son
mujeres y el 16,8% hombres.
La edad promedio es 51,89 años (DS 12,47 años). La mayor frecuencia de
pacientes està en el rango de 50 a 65 años de edad (44,4%).
Tabla 5: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos Frecuencia Porcentaje
Entre 18 y 30 años 11 5,6
Entre 30 y 50 años 74 37,8
Entre 50 y 65 años 87 44,4
Entre 65 y 90 años 24 12,2
El tiempo promedio de diagnóstico de la artritis reumatoidea, en la población
de pacientes que participó en el presente estudio de investigación es 11,93
años (DS 9,71 años). Es importante destacar que el 34,7% recibió su
diagnóstico hace 5 años (es decir a partir del año 2009).
34
Tabla 6: Porcentaje de pacientes según Intervalo de Tiempo de Diagnóstico de Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Rangos Frecuencia Porcentaje
Menor a 5 años Entre 5 - 10 años Entre 10 - 15 años Entre 15 - 20 años Entre 20 - 25 años Mayor a 25 años
68 34,7
42 21,4
31 15,8
18 9,2
16 8,2
21 10,7
Por otra parte, es preciso señalar que la mayor parte de pacientes (40,3%) el
nivel de instrucción de los pacientes que acude a citas de control de su
enfermedad, tuvo un nivel de instrucción superior, el 36,7% fue secundario.
El 55% de las/os pacientes participantes del estudio presentó estado civil
casado, el 21% solteros, 15% divorciados.
Tabla 7: Porcentaje de pacientes según Estado Civil, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Estado Civil Frecuencia Porcentaje
Casado/a Divorciado/a Soltero/a Unión libre Viudo/a
108 55,1
31 15,8
42 21,4
7 3,6
8 4,1
Con relación a los reactantes de fase aguda:
La velocidad de sedimentación globular el punto de corte reportado por
laboratorio fue 12 mm/hora, y en el grupo que participa en el presente
estudio mostró una media de 19.9 mm/hora con una distribución
heterogénea.
35
La proteína C reactiva su punto de corte reportado por laboratorio fue de
1.1mg/dl; en la población que participó del estudio mostró una media de
1.21mg/dl, siendo su distribución heterogénea.
El 90,3% de pacientes que participaron del presente estudio de investigación,
según la escala DAS-28 PCR, la cual estima la actividad de la enfermedad a
través de componentes objetivos y subjetivos se ubicaron en la categoría de
remisión. Tabla 8: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 PCR, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Estadio Frecuencia Porcentaje
REMISION
BAJA
MEDIANA
177 90,3
7 3,6
12 6,1
Los participantes del presente estudio de acuerdo a la escala DAS-28 VSG
su mayor frecuencia se ubicaron en la categoría de remisión.
Tabla 9: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 VSG, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Estadio Frecuencia Porcentaje
REMISION
BAJA
MEDIANA
178 90,8
10 5,1
8 4,1
Entre los principales hallazgos del estudio de investigación es importante
destacar que la estimación de la actividad a través de la escala DAS 28 difirió
significativamente de la realizada por la escala SDAI, la cual reubicó
36
pacientes de la categoría remisión DAS-28 y los consideró como de actividad
baja; a su vez, rescató un 4,6% de pacientes con actividad alta categorizados
por la escala DAS-28 como de actividad moderada.
Tabla 10: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad por la escala SDAI, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Estadio Frecuencia Porcentaje
REMISION
BAJA
MEDIANA
ALTA
73 37,2
74 37,8
40 20,4
9 4,6
La media aritmética de los reactantes de fase aguda que se mostró en el
presente estudio de investigación fue para interleucina – 6 de 35,86 pg/ml
(DS 93,5 pg/ml), para proteína C reactiva de 1,21 mg/dl (DS 1,77 mg/dl) y
para velocidad de sedimentación globular de 19, 9 mm/hora (DS 16,4 mm/h),
demostrando que dichos medidores de inflamación se encontraron elevados
en Artritis reumatoide.
Tabla 11: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Reactante Media Desviación típica
IL_6 35,86 93,599 PCR 1,21 1,774 VSG 19,90 16,421
37
4.1.2 CORRELACIONES REACTANTES DE FASE AGUDA
Las correlaciones entre reactantes de fase aguda demostraron una débil
correlación entre PCR y VSG con un nivel de significancia bilateral de 0.01, y
sin correlaciones con niveles de interleucina 6.
Tabla 12: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Reactante IL_6 PCR VSG
IL_6 Correlación de Pearson 1 ,017 ,024
Sig. (bilateral) ,812 ,740
PCR Correlación de Pearson 1 ,474**
Sig. (bilateral) ,000
**. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).
4.1.3 CORRELACIONES ESCALAS CLINIMÉTRICAS VS IL - 6
Al correlacionar variables como interleucina – 6, escalas de actividad
clinimétrica DAS-28 (VSG/PCR) y SDAI, la asociación estadística a destacar
fue entre DAS -28 VSG y DAS-28 PCR, con un factor de correlación de 0,96
y de DAS-28 (PCR) frente a SDAI de 0,92, en los pacientes con Artritis
Reumatoidea del Hospital Carlos Andrade Marín, 2014.
Tabla 13: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
IL_6 DAS_PCR DAS_VSG SDAI
IL_6 Correlación de Pearson 1 -,071 -,053 -,040
Sig. (bilateral) ,324 ,461 ,579
DAS_PCR Correlación de Pearson 1 ,963** ,920** Sig. (bilateral) ,000 ,000
DAS_VSG Correlación de Pearson 1 ,894** Sig. (bilateral) ,000
**. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).
38
4.1.4 DISTRIBUCION DE FRECUENCIAS Y CORRELACIONES EN RELACION CON LOS ESTADIOS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DADOS POR LA ESCALA SDAI
Considerando el propósito del estudio, la actividad de la enfermedad se
valoró tomando como referencia la escala SDAI, puesto que mostró una
distribución más uniforme en los estadios de actividad con respecto a la
escala DAS-28; se determinó las características de las/os pacientes dentro
del estudio basados en su nivel de actividad de la enfermedad,
4.1.4.1 Estadio de actividad SDAI: Remisión
Con estadio inferior a 3.3 catalogado como remisión, según la escala SDAI
de actividad de la enfermedad, la distribución mostró a 73 pacientes, el
78,1% correspondieron al sexo femenino y el 21,9% al masculino.
La edad promedio en la categoría de remisión fue de 49,6 años (DS 13,30
años), mostrándose mayor frecuencia de presentación en aquellos pacientes
encasillados en el intervalo de edad entre 30 y 50 años con el 45,2%.
Tabla 14: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje
ENTRE_18_Y_30_AÑOS
ENTRE_30_Y_50_AÑOS
ENTRE_50_Y_65_AÑOS
ENTRE_65_Y_90_AÑOS
5 6,8
33 45,2
26 35,6
9 12,3
Con una media de tiempo de diagnóstico de 9,66 años (DS 8,45 años),
destacándose que el 37% de la población se encontró en un intervalo de
tiempo de diagnóstico de Artritis Reumatoidea menor a 5 años.
39
Tabla 15: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos Tiempo Diagnostico Frecuencia Porcentaje
MENOR A 5 AÑOS
ENTRE 5 Y 10 AÑOS
ENTRE 10 Y 15 AÑOS
ENTRE 15 Y 20 AÑOS
ENTRE 20 Y 25 AÑOS
MAYOR A 25 AÑOS
27 37,0
25 34,2
10 13,7
2 2,7
3 4,1
6 8,2
La media aritmética de los reactantes de fase aguda que se mostró en el
presente estudio de investigación fue de 24,9 pg/ml (DS49,7 pg/ml) para
interleucina – 6; 0,6 mg/dl (DS 0,4 mg/dl) para proteína C reactiva y de 14,3
mm/h (DS 8,7 mm/h) para velocidad de sedimentación globular, demostrando
que dichos medidores de inflamación se encuentran elevados en Artritis
Reumatoidea. Tabla 16: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Reactantes de fase aguda VSG PCR IL_6
Media 14,32 ,67 24,98
Desviación Estándar 8,732 ,499 49,792
Las correlaciones entre Interleucina 6 y reactantes de fase aguda
demostraron una débil correlación con un nivel de significancia bilateral de
0.185 para VSG y 0,354 para PCR, respectivamente.
40
Tabla 17: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
VSG PCR
IL_6 Correlación de Pearson ,157 ,110
Sig. (bilateral) ,185 ,354
La correlación entre interleucina 6 y la escala clinimétrica de actividad SDAI
mostró una débil asociación negativa (-0,062) con un valor p de 0,6. Tabla 18: Correlaciones de escala clinimétrica SDAI frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
SDAI
IL_6 Correlación de Pearson -,062
Sig. (bilateral) ,604
4.1.4.2 Estadio de actividad SDAI: Baja
Categorizados con actividad baja en base a la escala SDAI se mostró a 74
pacientes de los cuales el 81,1 % correspondieron al sexo femenino y 18,9%
al masculino.
Los participantes del presente estudio mostraron una edad promedio de 52,8
años (DS 12,1 años), encasillándose la mayor frecuencia de pacientes en el
rango de edad entre 50 y 65 años.
41
Tabla 19: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje
ENTRE_18_Y_30_AÑOS
ENTRE_30_Y_50_AÑOS
ENTRE_50_Y_65_AÑOS
ENTRE_65_Y_90_AÑOS
3 4,1
26 35,1
36 48,6
9 12,2
El tiempo diagnóstico hallado en el grupo de pacientes con actividad baja fue
de 13 años (DS 9,4 años) y el porcentaje de pacientes con diagnóstico de la
enfermedad menor a 5 años fue de 29,7%.
Tabla 20: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA de Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos Tiempo Diagnóstico Frecuencia Porcentaje
MENOR A 5 AÑOS
ENTRE 5 Y 10 AÑOS
ENTRE 10 Y 15 AÑOS
ENTRE 15 Y 20 AÑOS
ENTRE 20 Y 25 AÑOS
MAYOR A 25 AÑOS
22 29,7
11 14,9
18 24,3
9 12,2
7 9,5
7 9,5
La media aritmética de los reactantes de fase aguda en los pacientes con
actividad baja del presente estudio de investigación fue de 56,1 pg/ml
(DS141,7 pg/ml) para interleucina–6; 1,05 mg/dl (DS1,01 mg/dl) para
proteína C reactiva y de 20,3 mm/h (DS 14,3 mm/h) para velocidad de
sedimentación globular.
42
Tabla 21: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Reactantes fase aguda IL_6 VSG PCR
Media 56,15 20,31 1,05
Desviación stándard 141,779 14,312 1,014
La correlación entre interleucina 6 y VSG fue negativa (- 0,031) con un nivel
de significancia estadística de 0,79, en tanto que la correlación establecida
entre interleucina 6 y PCR fue negativa (-0,51) con una p de 0,66.
Tabla 22: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
VSG PCR
IL_6 Correlación de Pearson -,031 -,051
Sig. (bilateral) ,795 ,665
En el presente estudio la correlacion entre Interleucina 6 y la escala de
actividad SDAI mostró una asociación negativa con una p de 0,49.
Tabla 23: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI- BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
SDAI
IL_6 Correlación de Pearson -,080
Sig. (bilateral) ,496
43
4.1.4.3 Estadio de actividad SDAI: Moderada
El grupo de pacientes que se catalogaron dentro del estudio como actividad
moderada en base a la escala SDAI fue de 40, con una media aritmética de
edad de 55,4 (DS 9,8) de los cuales el 92,5% correspondieron al sexo
femenino y 7,5% al masculino, siendo el intervalo de edad con mayor
frecuencia entre los 50-65 años con el 50% de la población. Tabla 24: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA d, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje
ENTRE_30_Y_50_AÑOS
ENTRE_50_Y_65_AÑOS
ENTRE_65_Y_90_AÑOS
15 37,5
20 50,0
5 12,5
Con respecto a la media aritmética de tiempo diagnóstico en los pacientes
con actividad moderada fue de 14,6 años (DS 11,1 años), ubicando la mayor
frecuencia de pacientes en el rango de tiempo diagnóstico menor a 5 años
con el 32,5%.
Tabla 25: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos Tiempo Diagnóstico Frecuencia Porcentaje
MENOR A 5 AÑOS
ENTRE 5 Y 10 AÑOS
ENTRE 10 Y 15 AÑOS
ENTRE 15 Y 20 AÑOS
ENTRE 20 Y 25 AÑOS
MAYOR A 25 AÑOS
13 32,5
6 15,0
3 7,5
6 15,0
5 12,5
7 17,5
44
La media aritmética de los reactantes de fase aguda en los pacientes con
actividad moderada del presente estudio de investigación fue de 20,01
(DS14,9) para interleucina–6; para proteína C reactiva 1,99 (DS2,43) y de
26,3 (DS 22,4) para velocidad de sedimentación globular.
Tabla 26: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
IL_6 VSG PCR
Media 20,01 26,35 1,99
Desvío estándar 14,994 22,463 2,437
La correlación entre interleucina 6 y VSG mostró una asociación débil (0,515)
con una p de 0,001, mientras que la correlación realizada entre interleucina 6
y PCR de igual manera generó una asociación débil (0,507) con una p de
0,001.
Tabla 27: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
En los participantes del estudio que presentaron un nivel de actividad
moderada al realizar la correlación entre Interleucina 6 y SDAI se demostró
una asociación negativa con una p de 0,36.
VSG PCR
IL_6 Correlación de Pearson ,515** ,507**
Sig. (bilateral) ,001 ,001
**. La correlación es significativa al nivel 0,01
(bilateral).
45
Tabla 28: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
SDAI
IL_6 Correlación de Pearson -,147
Sig. (bilateral) ,364
4.1.4.4 Estadio de actividad SDAI: Alta
El grupo de pacientes con actividad alta en base al SDAI fue de 9 personas,
en su totalidad correspondieron al sexo femenino con una edad promedio de
46,5 años (DS15,5) ubicándose la mayoría de los pacientes dentro del rango
de edad 50 – 65 años con 55,6%.
Tabla 29: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje
ENTRE_18_Y_30_AÑOS
ENTRE_50_Y_65_AÑOS
ENTRE_65_Y_90_AÑOS
3 33,3
5 55,6
1 11,1
El tiempo diagnóstico de enfermedad de los pacientes sujetos del presente
estudio presentó una media aritmética de 8,6 años (DS 11) y la frecuencia
mayor fue de 66,7% en el grupo de pacientes con diagnóstico de Artritis
Reumatoidea menor a 5 años.
46
Tabla 30: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
Intervalos Tiempo Diagnóstico Frecuencia Porcentaje
MENOR A 5 AÑOS
ENTRE 15 Y 20 AÑOS
ENTRE 20 Y 25 AÑOS
MAYOR A 25 AÑOS
6 66,7
1 11,1
1 11,1
1 11,1
En los pacientes con actividad alta la media aritmética para interleucina 6 fue
de 27,8 pg/ml (DS22,5 pg/ml), para VSG fue de 33,1 mm/h (DS29,4 mm/h) y
para PCR 3,51 mg/dl (DS4,9 mg/dl).
Tabla 31: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
IL_6 VSG PCR
Media 27,84 33,11 3,51
Desvío estándar 22,258 29,443 4,924
La correlación al enfrentar Interleucina 6 con VSG en los pacientes con
actividad alta participantes del presente estudio fue débil (0,05) con una p de
0,99; mientras que la asociación realizada entre Interleucina 6 y PCR fue alta
(0,735) con un valor de p de 0,02.
47
Tabla 32: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
VSG PCR
IL_6 Correlación de Pearson ,005 ,735*
Sig. (bilateral) ,990 ,024
*. La correlación es significante al nivel 0,05
(bilateral).
Los participantes del presente estudio que tuvieron actividad alta de la
enfermedad presentaron una correlación negativa (-0,041) entre interleucina
6 y escala SDAI con un valor de p 0,91.
Tabla 33: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
SDAI
IL_6 Correlación de Pearson -,041
Sig. (bilateral) ,917
48
Tabla 34: Comparación de los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR de acuerdo a los grupos de actividad de la enfermedad en base a la escala SDAI, de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.
REACTANTES FASE AGUDA
Estadios de Actividad
TO
DO
S
RE
MIS
ION
BA
JA
MO
DE
RA
DA
ALTA
(a) (b) (c ) (d) (e )
n= 196 n= 73 n=74 n= 40 n= 9 a & b p 0,2197
INTERLEUCINA 6
a & c p 0,2562
Media 35,8 24,9 56,1 20 27,8 a & d p 0,027
Desviación Estándar
93,5 49,7 141,7 14,9 22,2 a & e p 0,4295
b & c p 0,07743
b & d p 0,4369
b & e p 0,7612
c & d p 0,03317
c & e p 0,1212
d & e p 0,3389
VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR
a & b p 0,000376
Media 19,9 14,3 20,3 26,3 33,1 a & c p 0,8443
Desviación Estándar
16,4 8,7 14,3 22,4 29,4 a & d p 0,09268
a & e p 0,2179
b & c p 0,002580
b & d p 0,002123
b & e p 0,09280
c & d p 0,1307
c & e p 0,2338
d & e p 0,5287
PROTEINA C REACTIVA
a & b p 0,0001282
Media 1,21 0,67 1,05 1,99 3,51 a & c p 0,3556
Desviación Estándar
1,77 0,49 1,014 2,43 4,92 a & d p 0,05973
a & e p 0,1996
b & c p 0,004553
b & d p 0,001522
b & e p 0,1218
c & d p 0,02374
c & e p 0,1730
d & e p 0,3904
49
4.2 DISCUSION
El estudio mostró a 196 pacientes perteneciendo su mayoría al sexo
femenino (relación 8:1) con una edad promedio de 51,89 años (DS 12,47
años), el rango de edad entra 50 a 65 años fue el que se presentó en mayor
frecuencia, confirmando el predominio de Artritis Reumatoidea en mujeres
con una relación 8:1 (CARDIEL & ROJAS-SERRANO, 2002) y con una edad
promedio de 53,6 años (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004).
El tiempo promedio de diagnóstico de la artritis reumatoidea, en la población
de pacientes del Hospital Carlos Andrade Marín es 11,93 años (DS 9,71
años), es importante destacar que el 34,7% recibió su diagnóstico hace 5
años, lo que evidencia que la población de pacientes que debutan con
poliartritis acuden para recibir ayuda profesional en estadios relativamente
tempranos de la enfermedad.
Con relación a los resultados obtenidos de los reactantes de fase aguda, la
VSG, PCR e IL-6 en los pacientes del HCAM mostró una media
comparativamente más baja que lo reportado por Madhok y cols., y Robak y
cols., pero que de todas maneras es más alto que el valor reportado para la
población normal esto puede ser porque a diferencia de Madhok los
participantes no fueron de diagnóstico reciente sino en tratamiento, la
muestra del presente estudio fue significativamente superior a la de Madhok
y cols.100% y Robak y cols.,300%, los métodos de laboratorio utilizados para
los reactantes de fase aguda en el estudio fueron Westergreen modificado
(VSG), nefelometría (PCR) y quimioluminiscencia (IL-6) de última generación
vs Westergreen, Elisa, Espectrofotometria empleada por los mencionados
autores; así como es importante precisar las probables diferencias raciales
de las poblaciones que fueron participantes de los citados estudios.
Es necesario destacar que el trabajo realizado por Robak y cols, muestra
concentraciones séricas elevadas de interleucina 6 con una relación 6:1 y
que dichos valores pueden ser correlacionados con la actividad de la
50
enfermedad y su duración. En los pacientes del HCAM se encontró que la
relación de interleucina 6 fue 2:1 tomando como referencia el rango normal,
sin que se pueda establecer relación con la severidad de la enfermedad ó la
duración de la misma. Nuestros resultados, están apoyados por el trabajo de
Madhok y cols., quienes reportan una relación 4:1 independiente de la edad,
duración de la enfermedad y género.
En cuanto a los hallazgos de escalas clinimétricas, en los pacientes del
HCAM, es importante destacar que cuando se utilizó la escala del DAS-28 el
90,8% de los pacientes fueron catalogados como en remisión, mientras que
al aplicar la escala SDAI tan solo el 37,2% correspondieron a esa categoría.
Esta discrepancia ha sido observada también en otras series como la
reportada por Balsa y cols., y refuerza la importancia de la no utilización de
una sola escala clinimétrica, particularmente en pacientes con actividad baja
de su enfermedad.
Adicionalmente, Anderson y cols., reportan que la frecuencia de clasificar a
los pacientes en remisión con DAS-28 es más alta que para el SDAI, y es
variable en comparación con criterios de la ACR modificados, la clasificación
errónea de la remisión se ha demostrado tan alta como 11,2% al comparar el
DAS 28-PCR y al DAS 28-VSG.
La escala DAS 28 se describe que podría sobrestimar la categoría remisión
debido a la actividad residual de la enfermedad, no valorada en el conteo
convencional de las 28 articulaciones descritas para la escala, se evidencia
que en aquellos pacientes categorizados en estadio remisión persisten
articulaciones inflamadas el 30 % en la escala DAS-28 y el 15% en la escala
SDAI, siendo los resultados expuestos congruentes con los estudios de
(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011).
Finalmente, Anderson y cols., resaltan que la escala SDAI demuestra una
correlación lineal con el DAS-28 y está muy relacionado con el dolor
reportado por el paciente, SDAI muestra un 90% de sensibilidad y 86% de
especificidad para la predicción de los médicos, la decisión de cambiar la
terapia modificadora de la enfermedad, y supera la capacidad predictiva del
DAS-28 debido a la ponderación de las puntuaciones de articulaciones
51
inflamadas.
El estudio de Balsa y cols., demuestra que en pacientes categorizados como
remisión por escala DAS-28 y criterios ACR había persistencia de sinovitis al
realizar ultrasonografía y resonancia magnética de las articulaciones
evaluadas previamente por las escalas clinimétricas. Este hallazgo sugiere
que aún en remisión clínica los pacientes no tienen ausencia de actividad de
la enfermedad, sino que mostraron un nivel bajo de inflamación, que no
siempre es correlacionable con el examen clínico e inclusive con los
resultados de laboratorio.
El uso de la escala DAS-28 para valorar remisión es a menudo discutido,
siendo propuesto no ser utilizado para diagnosticar la remisión. SDAI se
correlaciona bien con los resultados DAS28 entre los pacientes con la
enfermedad activa, pero sólo moderadamente bien entre los pacientes en
remisión (r=0,45, P<0,0001).
El punto de corte SDAI utilizado para definir la remisión es muy estricto, lo
que permite sólo un máximo de dos articulaciones inflamadas o dolorosas, o
una de cada una para ser considerado el paciente en remisión, en
consecuencia el SDAI no es tan propenso a falsos positivos como el DAS-28.
El análisis de los valores de interleucina 6 nos evidencia que en los pacientes
con actividad de la enfermedad moderada los valores fueron
significativamente menores que en el grupo general de los pacientes con AR,
lo que seguramente está relacionado con la gran variabilidad observada en
ese grupo, lo que no sucede en el grupo de pacientes con actividad
moderada.
Una de las limitantes del presente estudio, aparentemente fue la selección
bias de la muestra en referencia con la distribución no uniforme de pacientes
por estadio de actividad de la enfermedad. Esto seguramente responde a las
características de la Institución en la que se realizó el estudio, la totalidad de
los pacientes tienen el carácter de crónicos y se encontraban bajo
tratamiento habitual.
Dentro de las fortalezas, el conteo articular de estos pacientes fue validado
52
por personal calificado y con vasta experiencia (Médico Reumatólogo); la
medición de los reactantes de fase aguda se realizó siguiendo estándares
internacionales como cuidado de la cadena de frío y utilización de métodos
de laboratorio validados y reconocidos (quimioluminiscencia).
53
4.3 CONCLUSIONES
En pacientes con Artritis Reumatoidea los niveles séricos de
Interleucina 6, VSG y PCR se demostró en el estudio que presentan
valores altos con respecto a los rangos de referencia de laboratorio
para cada uno de ellos.
Los niveles séricos de Interleucina 6 en pacientes con Artritis
Reumatoidea se correlaciona con los parámetros de reactantes de fase
aguda PCR y VSG.
La Interleucina 6 al correlacionarse con los estadios de actividad
basados en la Escala SDAI mostró correlación estadísticamente
significativa en estadio de actividad moderada.
La escala SDAI es superior a DAS-28 para la validación del estadio de
actividad remisión en pacientes con Artritis Reumatoidea.
La distribución de la variable de sexo en este estudio se obtuvo de un
total de 196 pacientes donde el femenino representa el 83,2% de las
unidades, por lo tanto se confirma la tendencia que el sexo femenino
presenta una mayor predisposición a desarrollar la enfermedad con
una proporción 8:1 con respecto al masculino.
El presente estudio mostró una distribución poblacional con una media
de tiempo diagnóstico de la enfermedad de 11,93 años (ds 9,71),
teniendo el 40% del total de los pacientes un diagnóstico menor a 5
años; cada vez existe mayor interés y preocupación por los pacientes
acerca de este tipo de enfermedad en estadios relativamente
tempranos.
54
4.4 RECOMENDACIÓNES
El monitoreo de los niveles séricos de interleucina 6 pueden ser parte
de la batería de exámenes a realizar en los pacientes que acuden a
controles subsecuentes de la enfermedad.
Se recomienda usar la escala de actividad SDAI debido a que fue
superior al DAS-28 en valoración de remisión de la enfermedad.
Futuras investigaciones deberán enfocarse en la selección de
pacientes con categoría de actividad alta, para validar los valores de
interleucina 6 con referencia a los estadios de actividad.
Series de casos y controles de acuerdo a grupos de actividad y tipos
de tratamiento podrían fortalecer los resultados de éste estudio.
Es recomendable realizar este tipo de trabajos en Instituciones como el
HCAM ya que está considerado como un hospital de referencia
nacional.
55
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58
ANEXO A: CONSENTIMIENTO INFORMADO
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ANEXO B: HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
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ANEXO C: CERTIFICACION LABORATORIO HCAM-QUITO
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