Coordina : Dra Mirtha Guitelman
División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
Caso Acromegalia
Encuentro Jóvenes Endocrinólogos SAEM 13/12/13
Paciente de 29 años A los 26 DX de Acromegalia AEA : a los 26 amenorrea 2daria , es estudiada por sospecha de exceso de GH : edemas de manos , aumento de peso , hipersudoración
LABORATORIO
TTOG-GH : 7,1/13/13/10,9/10,5 IGF1: 910 y 583 ( hasta 329)
Embarazo
Lactancia
Hipotalámicas
Hipofisarias
Ováricas
Uterinas
CLASIFICACION Amenorrea 2ria.
ORGANICAS infecciosos
(TBC), tumorales, traumatismos,
sarcoidosis, Histiocitosis
FUNCIONALES perdida de
peso, ejercicio intenso, psicógena,
trastornos alimenticios, stress,
PCO?
PCO
IOP( RX, QX, autoinmune, Turner, etc.)
LESIONES UTERINAS
Histerectomia, raspados, Sme de
Asherman, infecciones.
Hipofisarias
Amenorrea Hipotálamo-Hipofisaria
Adenoma hipofisario: funcionante y no funcionante
Craneofaringioma
Sme. de Sheehan
Silla turca vacía
Traumatismo
Hiperprolactinemia: fármacos, hipotiroidismo, IRC, IH idiopática
Compresión de la via H-H.
Destrucción tejido hipofisario
Hipersecrecion hormonal tumoral
Fisiopatogenia
Hipogonadismo en Acromegalia
Efecto de masa tumoral (hipopituitarismo)
HiperPRL 30-40% Tumor Mixto Desconectiva
Efecto GH perse s/GnRH
Efecto GH/IGF1 s/ovario y adrenal
JCEM 95:4518–4525
Efecto de masa: Destrucción del gonadotropo, Insuficiencia adrenal secundaria, Hipotiroidismo Secundario.
Hiperprolactinemia: Inhibición pulsatilidad GnRh.
Efecto GH: Su hipersecreción (por origen común con lactotropos) podría tener efecto símil a la PRL a nivel central
PCO like: Estado hiperandrogénico por acción de IGF 1 a nivel directo sobre ovario y adrenal.
IGF-I
Excelente herramienta para el diagnóstico.
Secrecion integrada de GH
Poca variabilidad
Valores normales para edad y sexo. Se expresa en SDS
Se recomienda utilizar siempre el mismo laboratorio.
Si IGF-I ↑ + CLINICA NO ES NECESARIO
REALIZAR TTOG
Criterios Bioquímicos diagnósticos
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
GH basal Secreción pulsátil , V ½ corta, influenciada por
ejercicio, sueño y alimentos
No existe punto de corte definido.
No se recomienda su medición rutinaria.
GH en TTOG Gold
Standard
Glucemia/GH basal, 30´,
60´, 90´, 120 (luego de 75
gr de glucosa)
Rta + (criterio dx) Incapacidad de disminuir GH <1 ng/ml
Criterios Bioquímicos diagnósticos AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
Puntos de Corte
Rta normal GH <1 ng/ml o < 0.4ng/ml (métodos ultrasensibles)
Exclusión
de dx
GH nadir
2000 < 1ng/mL
2005 < 0.4 ng/mL
2011 < 0.4 ng/mL
El valor de GH en TTOG <1 ng/mL es controvertido…
Gran % de acromegálicos
tienen TTOG normal
Desarrollo de ensayos más
sensibles
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
Normalización bioquímica
Revertir síntomas por efecto de masa
Mejorar signos, síntomas y comorbilidades asociadas
Disminuir riesgo de mortalidad
Tratamiento
Objetivos
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
Primera elección
Opción más efectiva
Objetivos
resecar el tumor y preservar la función hipofisaria.
revertir el efecto de masa
disminuir los niveles de GH/ IGF-I
enlentecer o detener la progresión de la enfermedad y sus
comorbilidades
obtener tejido suficiente para estudio inmunohistoquimico, análisis
ultraestructural y biología tumoral
Tratamiento Primario: Quirúrgico
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
Tratamiento Primario: Quirúrgico
MICROADENOMAS
INTRASELARES (normalización
IGF1 en 75-95%)
MACROADENOMAS SIN
INVASIÓN DE SENO
CAVERNOSO NI OSEA (normalización IGF1 en 40-68%)
SINTOMAS COMPRESIVOS
RECHAZO DEL PACIENTE
PATOLOGÍA
RESPIRATORIA O
CARDIOMIOPATÍA SEVERA
FALTA DE CIRUJANO
EXPERIMENTADO ( + 50 QX
hipofisarias/año)
Indicaciones contraindicaciones
Melmed et al. Guidelines for Acromegaly Management J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517
Tumor que no pueda ser resecado en forma completa
(Ausencia de síntomas compresivos)
Paciente que no puede ser operado por alto riesgo qx
Elección del paciente
El tratamiento farmacológico es en general
adyuvante a la cirugía
Indicaciones de tratamiento farmacológico de primera línea
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
AGONISTAS DOPAMINERGICOS
ANALOGOS DE SOMATOSTATINA
ANTAGONISTA DEL RECEPTOR
DE GH
Tratamiento farmacológico
En nuestra paciente….
1era opción: Cx transeptoesfenoidal por su alto
porcentaje de curación en microadenomas
• GH post TTOG (preferible a GH al azar) e IGF1: 3-6 meses después de la cirugía (eficacia quirúrgica). La IGF1 puede tardar meses en descender.2
• GH basal postquirúrgica inmediata (24hs): < 2 ng/ml: remisión bioq y clínica de enfermedad a los 5 años 3.
• A la semana: se puede solicitar GH post TTOG (marcador pronóstico). Si GH< 0.4ng/ml: enfermedad controlada 2.
• Evaluación de la función hipofisaria completa , electrolíticos , diuresis a los 3 meses después de la cirugía.
Actividad bioquímica
• La RMN se recomienda 3-6 meses después de la Cx2 (evaluación de tumor residual) Imágenes
1-Guidelines for Acromegaly Management: An Update. S. Melded et al. 2009
2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).
3- Assesment of long term remission of Acromegaly following surgery. Krieger MD.
J. Neurosurg. 2003.
Criterios de Curación
).
Tto con ASS o AD GH basal e IGF-I
TTOG post CX o post RT (No solicitarla bajo tto médico)
Pegvisomant Solamente IGF-I
IGF-I GH
basal
GH post TTOG
(luego de cx o Rx)
GH postcx
Guia 2000 Normal (s/sexo y edad) < 1 ng/ml
Guia 2009 Normal (s/sexo y edad) < 1 ng/ml o 0.4 ng/ml
Guia 2010 Normal (s/sexo y edad)
<1ug/l < 0.4 ug/l
Guia 2011 Normal (s/sexo y edad) <0.4 ng/ml < 2 ng/ml
Guia 2013 Normal (s/sexo y edad)
<0.4ng/ml
A Consensus on Criteria for Cure of Acromegaly Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(7):3141–3148
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17 Pituitary 2013 August, S. Melmed
Melmed et al. Guidelines for Acromegaly Management J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517
Tratamiento quirúrgico:
No existe evaluación formal de los resultados
bioquímicos de la recirugía en Acromegalia
persistentemente activa, mientras que estudios
recientes sugieren que RT o tratamiento médico
tendrian mejor resultado con respecto a GH/IGF1.
Surgical reintervention in acromegaly: is it still worth tryning. Endoc Pract 2009.
Tratamiento médico:
ASS: normaliza valores bioquímicos en 30% de los pacientes en quienes fracasó la cirugía. Pueden mantenerse en forma indefinida.
Recomendación 68:
Normaliza GH/IGF1 en 55% de los pacientes, con respuesta inversamente proporcional al tamaño del tumor.
Recomendación 69:
Reduce el tamaño turmoral en 70% de los pacientes, como tratamiento adyuvante.
Recomendación 71:
Ante inadecuada respuesta a ASS, CBG o Pegvisomant pueden ser efectivos.
AD: Cabergolina. Menos efectiva que AS. En pacientes resistentes a AS, o con respuesta parcial en dosis máximas.
Pegvisomant: para disminuir síntomas. Mejora calidad de vida. Pacientes parcialmente respondedores a AS. Disminuye valores de IGF1. Puede aumentar GH. No reduce tamaño, o incluso: crecimiento tumoral.
AACE Guidelines for diagnosis and treatment of acromegaly- update 2011
Radioterapia:
Tumor no controlado con cirugía
(persistencia/incremento tamaño tumoral y
persistencia bioquímica).
La RT (convencional, o radiocirugía:
Gamma knife), produce diferentes grados
de Hipopituitarismo (80-100% de pacientes)
a los 10-15 años posteriores.
RT convencional: 60% remisión a 10-15
años1; y radiocirugía: 29-60% en 5 años1.
1-Guidelines for Acromegaly Management: An Update. S. Melded et al. 2009
2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).
3-Acromegaly. Chanson et al. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology &
Metabolism 23 (2009)
1-Approach to the Patient with Persistent Acromegaly after Pituitary Surgery. L. Katznelson. JCEM,
September 2010
Evolución PostCX 3 meses : IGF1 : 199 GH : 1,5 RMI : sin signos de persistencia o recidiva
8 meses ( 8/10 ) IGF1 : 355 ( hasta 329) TTOG-GH: 3,6 /2,7/2/1/ 0,7 1 año ( 11/10) IGF1 : 345 GH: 6,4 /1,9 /2 /1,8 /2,7 RMN : normal sin cambios Oligomenorrea , edema de manos y pies
Expectante Análogos Somatostatina Cabergolina : se indico por ser una
recidiva oligosintomática y sin imagen.
Conducta Terapeútica
Bajo Cab 0,5 mg/semana
3/ 11 IGF1 311 ( hasta 329) GH: 1,9 Recupera ciclos regulares , menos edemas A 6 meses del inicio de CAB GESTA Se suspende Cabergolina
Fisiología de la embarazada Acromegálica.
En el embarazo normal: GH Placentaria actúa como un agonista de GH.
El aumento de IGF-1 debido a la secreción de GH placentaria produciría retroalimentación negativa a nivel H-H, con supresión de GH hipofisaria.
En pacientes con acromegalia, esta retroalimentación negativa es ineficaz sin disminuir la producción de GH hipofisaria.
En el primer trimestre, la GH es secretada principalmente de la pituitaria de una manera pulsátil.
Alrededor de las 15-17 semanas, se libera la GH placentaria a la circulación materna de manera continua, no pulsátil, y aumenta progresivamente durante el embarazo.
1-Pregnancy and Acromegaly: a Review. Vicky Cheng et al. Pituitary 2012 2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).
Hay una elevación fisiológica de IGF-1 durante la segunda mitad del
embarazo debido a la GH placentaria (2-3 veces el límite superior de
lo normal).
A pesar de la elevación de la GH placentaria, en pacientes
acromegálicas se ve una reducción en los niveles de IGF-1. Esto
podría ser debido al marcado aumento en los niveles de estrógenos
durante el embarazo.
Los E2 aumentan la proteína de unión de la GH (GHBP) e inhiben la
activación de GH en la vía de transducción de señales (JAK / STAT):
estado de resistencia a la hormona de crecimiento.
JCEM 1990 71: 725-731.
J Endocrinol Invest 2008 31:255- 261.
Pituitary 2012 15: 59-63
IGF1 y GH para el seguimiento de la acromegalia en el
embarazo
“Valor limitado”, ya que hay secreción de GH e IGF1 placentaria (GH placentaria no puede distinguirse de la GH hipofisariapor ensayos comerciales dado que no se cuenta con el anticuerpo monoclonal especifico.
GH placentaria e hipofisaria comparten el epitope N terminal pero no un epitope Interno solo presente en la GH hipofisaria.
Además no hay valores de corte estandarizados para el embarazo.
La GH hipofisaria no se inhibe por feedback negativo, permanece elevada por la autonomía del adenoma.
TTOG/ GH no hay supresión en acromegalicas embarazadas, aun la GH medida por ensayos específicos.
1-Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Chanson et al. 23 (2009).
2-AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17 (suppl 4).
3-Pregnancy and Acromegaly: a Review Vicky Cheng et al. Pituitary 2012.
.
Evolución durante Embarazo
Semana 16 IGF1 : 204 GH: 1,7 PRL: 1,7
Semana 25 IGF1 : 421 GH: 0,4 PRL: 45
Cursa Embarazo sin complicaciones Parto : 27 /1/ 12 Cesárea Peso RN : 3380
Evolución Postparto
6 meses parto ( 6/12) Con Lactancia
IGF: 394 GH: 1,1
Recupera ciclos en agosto 2012 espontaneamente
9/12 IGF1 : 509 (117-329) GH: 1,9 10/12 RMN : imagen poco definida , hipointensa basal derecha GH:1,5/2,2/1,7/1,5/1,4 IGF1:351
En gral no se observa empeoramiento del
cuadro resistencia a la GH (efecto E2)
> incidencia de DBT gestacional e HTA que en
la población general (Caron et al)
Las complicaciones fueron mayores cuando presentaban mal control
Bq o se le realizó diagnóstico
intraembarazo
Otros autores: No se evidenciaron > tasa de
complicaciones
GH e IGF1 no cruzan la barrera placentaria pero
podrían alterar el crecimiento fetal por
alteración del desarrollo placentario o transporte
de nutrientes
Mayoría sanos y en algunos casos macrosomía
No se observaron mayor tasa de malformaciones
Pituitary (2012) 15:59–63 AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
Riesgo de complicaciones
Pituitary (2012) 15:59–63
AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
En el embarazo normal la hipófisis crece > 45% debido a la hiperplasia de los lactotropos
En las pacientes con acromegalia existe riesgo de crecimiento tumoral por la presencia de RE especialmente en los cosecretantes y macroadenomas
En la mayoría de los pacientes no hubo crecimiento tumoral
Casos aislados donde se evidenció crecimiento tumoral en pacientes con diagnóstico en el embarazo
En los macroadenomas con masa tumoral detectable previa al embarazo CVC seriado
Tratamiento en embarazo La mayoría NO presentaron complicaciones aunque existe un subgrupo
de pacientes que requieren tratamiento qx y/o farmacológico por
agravamiento de los síntomas o crecimiento tumoral
Cirugía
• Crecimiento tumoral con alteración del CV
• Escasa evidencia
• Aumento de la tasa de prematuridad
Agonistas dopaminérgicos
• Bromocriptina: no demostró aumento del riesgo de malformaciones
• Cabergolina: escasa evidencia
• Son seguros
• Cruzan la barrera placentaria uso limitado
Análogos de la SS
• Cruzan la placenta y podría generar disminución del flujo sanguíneo de la arteria uternia
• En algunos casos PEG
• Mayoría sin alt
• Feto: Rc no fx
• Placenta: Rc baja afinidad
• Uso limitado, sólo en pacientes sintomáticos
Pegvisomant
• No cruza la placenta
• No hay evidencia para recomendar su uso
• 2 casos reportados sin alteraciones maternas ni fetales
La guía del 2009 recomienda en general la suspensión de
tto farmacológico debido a la falta de evidencia sobre su
uso en el embarazo
Pituitary (2012) 15:59–63 AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17
Embarazo en mujeres con Prolactinomas tratadas con AD
BEC
n = 6329
CAB
n = 683
Población normal
Abortos esp. 9,9 8,13 10-15%
Ectópicos 0,5 0,5-1%
Pretérmino 12,5 10,8 15%
Emb múltiples
1,7 1,3
Malforma-
ciones 1,8 4,2 3-4%
Molitch , Journal of Reprod Medi1999,44(n12): 1121-6 L Frohman , The Endocrinologist 2001; 11: 399-406
Robert E et al , Reproduct oxicology ,10 (4) ;334-37, 1996 Ricci E y col , Reproductive Toxicology 16 791–793 , 2002 Colao AM et al Clin Endocrinol Oxf Agosto 2007 Lebbe et al .Clinical Endocrinology (2010) 73, 236–242
Ono et al J Clin Endocrinol Metab 95: 2672–2679,2010
Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a reviewof the literature Graciela Stalldecker et al Pituitary 2010 , 13 (4) 345-50
Estudio retrospectivo y multicéntrico 103 embarazos en 90 mujeres con hiperPRL idiopática o tumoral Dosis de CAB con la que embarazaron: 0.125- 5 mg/semana (mediana: 0.5) Tiempo de exposición embrio-fetal a la CAB: 11 a 25 sem(X 4 sem)
Frecuencia de eventos materno-fetales
Departamento de Neuroendocrinología
% IC 95%
Abortos 7,2 2,9-14,3
Pre-términos 8.8 3.9 -16,7
Alteraciones congénitas (3/83)
3,6
0,7 – 10,2
Pituitary 2010 , 13 (4) 345-50
Analogos de SA en Acromegalia y GESTA
Pituitary (2012) 15:59–63
15 casos reportados ( 9 tratados más de 3 meses) 3 elevado Peso al nacer , 1 Bajo peso , 1 polihidramnios , 1 aumento Presion intracranial
Evaluación postparto
No está establecido controles ni plazos
La GHV indetectable en el 1° día postparto
La RNM se debería realizar a los 6 meses postparto
La lactancia materna no está contraindicada ya que no hay
evidencia que el incremento fisiológico de la PRL cause
crecimiento tumoral
Evolución II
Concurre a 1 año del parto , lactancia suspendida a los 9 meses. Ciclos regulares , no cefaleas , no hiperhidrosis , no edemas No artropatía , sin astenia , ni parestesias
De 01/13 IGF1 : 432 ( 117-329) GH/TTOG : 1,7/ 1.3 / 1,39 / 1,02 / 1,14
Se indica CAB 0,5/semana
Del 04/13 Bajo CAB IGF1 : 559 GH: 3,1
Se indica aumentar CAB a 1 mg/semana
Evolución III
En agosto 2013 concurre para control . Bajo CAB 1mg /sem Continua asintomática
Rutina normal Glucemia 81 , No dislipemia Perfil tiroideo normal IGF1 : 516 ( 117-329) GH: 3,7 Nueva RMN sin cambios. Hay que definir tto médico:
10) Elección de tratamiento ante una paciente asintomática con criterio bioquímico de actividad y RNM dudosa: Ventajas y desventajas de cada tratamiento (Farmacológico, 2ª cirugía, radioterapia)
1-Approach to the Patient with Persistent Acromegaly after Pituitary Surgery. L. Katznelson. JCEM,
September 2010
Tratamiento Farmacológico: Análogos de Somatostatina
VENTAJAS Son efectivos para controlar la
hipersecreción de GH e IGF-1 hasta 70% y para reducir el tamaño del tumor (25% en un año)
Seguridad
Útil en aquellos pacientes que no consiguieron control bioquímico luego de la cirugía.
Lanreotide y Octreotide son equivalentes en el control de los stmas y marcadores bioquímicos
DESVENTAJAS
Efectos adversos: Distensión abdominal, cólicos abdominales, litiasis vesicular, pancreatitis, hiperglucemia.
J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 (2009) AACE Acromegaly Guidelines, Endocrine Practice 2011
Agonistas Dopaminérgicos
VENTAJAS Útil en pacientes postquirúrgicos
con hiperprolactinemia y/o leve aumento de GH e IGF-1.
Administración vía oral.
Económico.
Seguridad.
Tratamiento coadyuvante a AS en pacientes con respuesta parcial a altas dosis de AS (50% logran control bioquímico).
DESVENTAJAS
Evidencia científica discreta (C/D).
La monoterapia es efectiva en sólo 10% de los pacientes.
EA: intolerancia gastrica, Hipotensión ortostática, cefalea, congestion nasal, fibrosis valvular (con altas dosis)
J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 (2009) AACE Acromegaly Guidelines, Endocrine Practice 2011
Antagonistas de receptor de GH
VENTAJAS
Mejora calidad de vida?
Su uso asociado a AS es útil en
pacientes con acromegalia resistente a otros tratamientos o aquellos que no consiguieron control bioquímico luego de la cirugía.
Combinado con AS logra control de IGF1 de hasta el 90%.
Mejora la homeostasis de la glucemia.
DESVENTAJAS
Efectos adversos: Anormalidades en función hepática, crecimiento tumoral.
Costo elevado.
No permite usar GH para seguimiento.
J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 (2009)
AACE Acromegaly Guidelines, Endocrine Practice 2011
• No sería considerado en esta paciente ya
que:
• Presenta imagen dudosa en RNM
• No presenta síntomas por efecto de masa
• Resto ejes conservados , evitar Hipopit
Radioterapia/ 2º cirugía
1-Approach to the Patient with Persistent Acromegaly after Pituitary Surgery. L. Katznelson. JCEM, September
Mortality in Acromegaly: A Metaanalysis O. M. Dekkers, N. R. Biermasz, A. M. Pereira, J. A. Romijn, and J. P. Vandenbroucke Departments of Endocrinology and Metabolic Diseases (O.M.D., N.R.B., A.M.P., J.A.R.) and Clinical Epidemiology (O.M.D., J.P.V.), Leiden University Medical Center, 2300 RC Leiden, The Netherlands
(J Clin Endocrinol Metab 93: 61–67, 2008)
Factores relacionados con mortalidad: Retraso en el Diagnóstico Duración de la enfermedad Co-morbilidades: cardiopatía acromegalica ,
enfermedad respiratoria , DM , IR , dislipemia GH
IGF1
Hipopituitarismo Radioterapia
Holdaway et al
Probability of survival in acromegaly according to serum GH concentration at last review after treatment
Holdaway et al
Probability of survival in acromegaly according to serum IGF1 ( expressed as SD score concentration) at last review after treatment
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