Farmacocinética en paciente Obeso critico

Marcial Cariqueo A. Químico Farmacéutico

Unidad de Paciente Critico

Departamento de Farmacia

Clínica Alemana de Santiago

Objetivos

1. Describir los cambios farmacocinéticos en el paciente obeso

2. Comprender los descriptores de peso para el ajuste de fármacos.

3. Revisar evidencias y recomendaciones para el ajuste de algunos fármacos.

Paciente critico

Pea, CID 2006:42

Variables afectadas en el paciente crítico

F. Scaglione, International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294–301 Crit Care Clin 22 (2006) 255-271

Paciente Crítico

Incremento Vd

Extravasación de Fluidos

Acumulación Compartamental

Perdida de Fluidos

Variación Cl

Incremento de Clearance

Disminución de Clearance

Cp

Cp

Vd.

Clf

T1/2

pT

¿Será la dosificación en Ambos pacientes la misma?

Absorción de Fármacos

Absorción

Formulación

Propiedades FQ

Tracto GI

Oral

Martinez MN, Amidon GL. J Clin Pharmacol 2002;42(6):620-43 Blouin RA, Warren GW. J Pharm Sci 1999;88(1):1-7

Glicoproteína-P

Glicoproteina P BD

CYP 3A4

Absorción de Fármacos

Absorción

Formulación

Propiedades FQ

Vasculatura SC

SC

Martinez MN, Amidon GL.. J Clin Pharmacol 2002;42(6):620-43

Flujo Sanguineo BD Variable

Summers at Al. Subcutaneous abdominal adipose tissue blood flow: variation within and between subjects and relationship to obesity. Clin Sci london 1996

Volumen de distribución (Vd)

Distribución de Fármacos

Sangre - plasma

Órganos - tejidos

1. Solubilidad 2. Ionización 3. Tamaño 4. UPP

Aumento tejido graso

Disminución del % tejido muscular

Disminución del % de agua Riesgo de sub-dosificación

Aumenta Vd

Disminuye Cp

Clearance

Eliminación Renal

Hepática

Otras

Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, et al. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-8

VFG Eliminación Renal ¿Estimación del Clearance?

Clearance

• Tres observaciones: con respecto a Clf – obesidad: 1. Pacientes obesos muestran clearance mayores que aquellos no obesos

2. Clf no incrementa linealmente con el TBW

3. Clf y el LBW se correlacionan linealmente

• Mejor estimación del Clearance creatinina: LBW (35% ) 1. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic

studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 119-33

Han PY et al. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-8

“No existe un descriptor absoluto, pero podemos realizar estimaciones que sumado a la interpretación clínica nos pueden orientar a mejorar las

dosificaciones en este grupo de pacientes”

Descriptores de Peso

Descriptores

• Índice de Masa Corporal (IMC) es el estándar para definir obesidad.

– IMC >25 kg/m2, Sobrepeso

– IMC > 40 kg/m2, Obesidad Tipo III

• World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation [WHO

technical report no. 894

IMC ¿Tejido adiposo-musculo?

• Superficie corporal:

– Antineoplasicos.

– No validado en BSA>2 mt2.

Field KM, Kosmider S, Jefford M, et al. Chemotherapy dosing strategies in the obese, elderly, and thin patient: results of a

nationwide survey. J Oncol Pract 2008; 4: 108-13

Peso Total (TBW)

• Descriptor usado en la mayoría de los estudios clínicos

• Valido para pacientes normopeso

• Tejido adiposo – Tejido Magro no aumentan de manera proporcional al TBW.

– Tejido adiposo aumenta en forma proporcional al TBW

– Tejido magro por kg de TBW disminuye

¿Qué peso utilizar?

• Peso Ideal

– IBW (kg) = 45.4 kg (49.9 kg if male) + 0.89 · (height in cm– 152.4).

– No es una escala optima. Composición corporal

• Peso magro. (lean Body)

– No considera tejido adiposo

• Peso Ajustado

– ABW (kg) = f*(TBW – IBW) + IBW Nutrición (0,25)

Fármacos (0,3 – 0,4)

Bearden DT, Rodvold KA.. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 415-26 Devine BJ.. Drug Intell Clin Pharm 1974; 8: 650-5

Algunos datos

Sedo-analgesia

• BENZODIAZEPINAS

– Altamente lipofilicas:

– Aumento Vd (TBW) y T1/2

– Primera dosis: Proporcional al TBW

– Mantención: Ajustado al IBW

Greenblatt DJ al. Anesthesiology 1984; 61: 27–35. Abernethy DR, Journal of Clinical Pharmacology 1983; 23: 369–376.

PROPOFOL

• Liposoluble

• T ½ corta

• Dosificacion en obesos hasta 140 Kg

– Primera dosis: TBW ¡max 350 mg (2,5 mg/kg)

– ¿Sd. Infusion de propofol?

Acumulación

Ingrande J et al. Anesth Analg 2011;113:57-62

Sedo-analgesia

Betalactamicos

• Moléculas hidrofilicas

• T>CIM,

• Sin Np.

– Deberían dosificarse en el tope superior del rango de dosificación. Debido a su

perfil de seguridad.

– Infusiones prolongadas o continuas.

– Monitorización de la seguridad y eficacia

Pai MP, Bearden DT,. Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081.

Carbapenemicos:

• Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of ertapenem in

normal-weight, obese, and extremely obese adults. Antimicrob Agents Chemother. 2006

– Tres grupos: Normopeso – IMC>30 a 39,9 – IMC > 40

– Insuficiente en pacientes IMC >30 (100 kg)

– Para CIM ≤0,25 los 3 grupos con prob del 90% de estar 20% del intervalo sobre la CIM. Esto no se

logró con CIM de 0,5

• Imipenem en Dosis Maximas : ¿Convulsiones?

• Utilizar Meropenem 2g/8h

Pai MP, Bearden DT, Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081.

Taccone, et al, Antimicrob Agents Chemother 2012

Erstad BL.Intensive Care Med. 2004;30:18-32.

Aminoglicósidos Amikacina: Cmax/CIM > 8-10

• Dosis 1 g no asegura PK/PD

• Dosis calculada sobre peso ajustado: IBW + 0.3 (TBW – IBW)

– Cosiderar dosis 1.5g -2 g

– Monodosis

• Monitoreo de nivel peak - valle

Bauer LA,. Am J Hosp Pharm 37:519– 522

Fluoroquinolonas

• Mantener relación AUC:MIC

• Ciprofloxacino

– Caldwell JB, Nilsen AK. Intravenous ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient. Ann

Pharmacother 1994;28:806.

• Paciente 250 kg.

• Ciprofloxacino 800 mg/12hr (400 mg +

• Hollenstein et al. Soft tissue concentrations of ciprofloxacin in obese and lean subjects following

weight adjusted dosing. Int J Obes Relat Metab Disord 2001

– Ciprofloxacino 2,82 mg/kg según TBW

– Conc. tisular adecuada en ambos grupos

– Conc. Plasmaticas elevadas en pacientes obesos (p<0,05)

• Levofloxacino

– Pcte 179 kg (IMC 59,5), Dosis 750 mg c/12h mostró el doble de AUC.

Luque S,et al. J Antimicrob Chemother 2011

Vancomicina.

• AUC>MIC

• Aumento del Cl => ABW

• Existe correlación entre Vd y TBW:

• TBW para el inicio de terapia

– Pacientes críticos, dosis de carga de 20 – 30 mg/kg (TBW)

– 15 – 20 mg/kg/dosis

• Dosis > a 4 g al día y peso > a 101 kg ha sido asociado con mayor incidencia de falla

renal

• Monitoreo de Np

Brett Janson et al. Curr Opin Infect Dis 2012 Charles J Medico et al. Crit Care Clin 2010

Antiepilepticos

• Fenitoina:

Phenytoin Disposition in ObesityDetermination of Loading Dose, Darrell R. Abernethy, MD, PhD; David J.

Greenblatt, MD Arch Neurol. 1985;42(5):468-471.

– Vd aumentado:

– Uso de dosis de Carga con

• 125 – 150 % peso ideal: 1.5g

• > 150 % Peso ideal (2g)

– Dosis de mantención:

• Se distribuye mas en tejido adiposo (1.3)

• Peso adecuado: IBW + 1.33 (TBW-IBW)

• Np

Tromboprofilaxis

• Niveles AntiXa usados para medir efecto

• Heparina 5000 – 7500 UI c/8h(IMC>50)

• Dalteparina 5000 UI/día han demostrado eficacia hasta IMC: 40

• En cirugía bariatrica se recomienda

– Enoxaparina 40 mg /12 (IMC 40 -50 )

– Enoxaparin 60 mg SC q12 (IMC >50 )kg/m2

• Enoxaparina 0.5 mg/kg/dia SC, buena correlación con anti-Xa

Rondina et Al,. Thromb Res 2010.

Comentarios

• Necesidad de investigación en esta área

• El criterio clínico es fundamental al momento de decidir identificar pacientes

(Peso > 100 kg)

• Estar atentos a Peso > 100 kg e IMC>30

• NO solo usar TBW -> Uso de descriptores .

¡Muchas Gracias!