ONCOGENES
genes causantes del cáncer, derivan de proto-
oncogenes, genes celulares que promueven el
crecimiento y diferenciación normales.
Son alteraciones (mutaciones) de los proto-
oncogenes, que llevan a un crecimiento y
multiplicación descontroladas.
PROTO-ONCOGENES.
Misma secuencia de bases que un
oncogen, pero permanece silente, sin
alcanzar su expresión fenotípica.
Forman parte de la carga genética de las
células normales y codifican para la síntesis
de moléculas polipeptídicas
CÓMO SE DESCUBRIERON LOS PROTO-
ONCOGENES.
Primeramente como “pasajeros” en genoma de retrovirus transformadores agudos.
Se descubrieron secuencias tranformadorasextrañas (oncogenes víricos o v-onc)
Estas secuencias v-onc eran casi idénticas a secuencias encontradas en el ADN celular normal.
Como se descubrieron primero en virus, los proto-oncogenes se desigansegún sus homólogos virales.
FORMAS DE ACTIVACIÓN DE UN PROTO-
ONCOGEN
Transcripción retroviral
Mutagénesis insercional
Transfección de ADN
PRODUCTOS PROTEÍCOS DE LOS
ONCOGENES.
Producción de oncoproteínas
Estas carecen de elementos
reguladores y su producción no
dependen de factores de crecimiento.
Hay una multiplicación no regulada de
células.
Unión de F.C. En el receptor de membrana.
Activación transitoria y limitada del receptor,
el cual activa otras proteínas en la
membrana.
Transmisión de las señales por el citosol al
núcleo.
Activación de factores que inician
transcripción del ADN.
CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES
Factores de crecimiento.
Receptores para factores de crecimiento.
Péptidos de señalización intracelular.
Proteínas nucleares.
FACTORES DE CRECIMIENTO.
Las mutaciones de genes que codifican
factores de crecimiento pueden volverlos
oncogénicos.
Es común que otros oncogenes (ras)
produzcan una excesiva expresión de los
genes de F.C.
Otros oncogenes (c-sis) en algunos
cánceres codifican homólogos de los
facores de crecimiento de fibroblastos
(FGF).
RECEPTORES DE FACTORES DE
CRECIMIENTO.
Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de F.C.
Activación persistente de la tirosina cinasa sin que se ligue el F.C.
Las mutaciones pueden ser de dos tipos:
1) que se trunque el receptor
2) mutaciones puntuales.
Los receptores más afectados son lo para EGF.
PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE SEÑALES
Reciben señal de receptor activado por
ligando, y transmiten esta al interior celular via
2ndo mensajero que va al núcleo.
Presencia de oncoproteinas que imitan la
funcion de estas. Se ubican en la lámina
interna de la membrana celular.
Dos agrupaciones típicas:
1- Proteínas Ligadoras de GTP
2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.
PROTEINAS LIGADORAS DE GTP
Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas, representadas por oncoproteinas (ras): 30% aprox de todos los tipos de tumor generadosen el hombre.
Ras: controla mitogénesis inducida porfactores de crecimiento.
Ras normales existen en dos modalidades:
1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la señal, que activa a una cinasa-c.
2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no pasa la señal.
Para que se inactive la proteina, debe actuar
una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi
ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo
tanto la inactivación de la proteína y de la
señal.
Efectivizan la función de las GTPasas las GAP:
(Prot. Activadoras de GTPasas).
Cuando existe la oncoproteína para ras, esta
liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por
lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue
activada toda la via de la señal.
PROT. CINASAS NO ASOCIADAS A
RECEPTORES
Ubicadas tambien en lámina interna.
Fosforilan objetos intracelulares como respuesta a estímulos extracelulares para crecimiento.
Cuando aumenta su función de cinasas, es porque a ocurrido una mutación y por ende se han generado oncogenes. Proteínas con potencial transformante se han ubicado como v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entre otros...
Rara vez se han activado para generar tumores humanos. Ej: c-abl.
PROTEINAS REGULADORAS NUCLEARES.
Algunos oncogenes de los cuales se hanlocalizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y fos.
C-myc es el más encontrado en tumoreshumanos. Su versión normal está a cargo de la respuesta de crecimiento temprana inmediata. Al estar como oncogen hay producciónexcesiva y persistente de su proteína lo quegenera el tumor.
Ej: linfoma de Burkitt.
ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES.
Paso de proto-oncogen a oncogen.
1- Cambio estructural del gen.
2- Alteración en la regulación de la expresión del
gen. En este caso se facilita la aparición de una
proteína normal para crecimiento celular, pero
cuando no es requerida.
1- Mutación puntual:
90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los colangiocarcinomas.
50% de los tumores de cólon, tiroides y endometrio.
2- Translocaciones cromosómicas:
Causan expresión excesiva de proto-oncogenes y podria haber mutación.
Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento 32
GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Genes que producen la síntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicación celular.
Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se inactivan sus dos copias (del gen).
Cuando están inactivados la célula genera un fenotipo tumoral.
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